Omjjara 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Omjjara 100 mg
Omjjara je indicirana za liječenje splenomegalije ili simptoma povezanih s bolešću u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom anemijom koji imaju primarnu mijelofibrozu, mijelofibrozu nakon policitemije vere ili mijelofibrozu nakon esencijalne trombocitemije te koji prethodno nisu primali inhibitore Janus kinaza (JAK) ili su prethodno bili liječeni ruksolitinibom.
Liječenje trebaju započeti i nadzirati liječnici koji imaju iskustva s primjenom protutumorskih lijekova.
Doziranje
Omjjara se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim JAK inhibitorima. Preporučena doza je 200 mg jedanput na dan.
Prije početka liječenja moraju se napraviti kompletna krvna slika i testovi jetrene funkcije, koji se zatim moraju ponavljati periodički tijekom liječenja i u skladu s kliničkom indikacijom (vidjeti dio 4.4).
Prilagodbe doze
U slučaju hematoloških i nehematoloških toksičnosti treba razmotriti prilagodbe doze (Tablica 1).
Tablica 1: Prilagodbe doze kod nuspojava
| Hematološke toksičnosti | ||
| Trombocitopenija | Prilagodba dozea | |
| Početni broj trombocita | Broj trombocita | |
| ≥ 100 × 109/l | 20 × 109/l do< 50 × 109/l | Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg u odnosu na posljednju primijenjenu dozu. |
| < 20 × 109/l | Privremeno prekinuti liječenje dok se broj trombocita neoporavi na 50 × 109/l.Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozeb | |
| ≥ 50 × 109/l do< 100 × 109/l | < 20 × 109/l | Privremeno prekinuti liječenje dok se broj trombocita neoporavi na 50 × 109/l.Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozeb |
| < 50 × 109/l | < 20 × 109/l | Privremeno prekinuti liječenje dok se broj trombocita neoporavi na početnu vrijednost.Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozeb |
| Neutropenija | Prilagodba dozea | |
| ABN < 0,5 × 109/l | Privremeno prekinuti liječenje dok ABN ne dosegne≥ 0,75 × 109/l.Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozeb | |
| Nehematološke toksičnosti | ||
| Hepatotoksičnost(ako nema drugih očitih uzroka) | Prilagodba dozea | |
| ALT i/ili AST > 5 × GGN(ili > 5 × iznad početne vrijednosti, ako početna vrijednost nije u granicama normale) i/ili ukupni bilirubin> 2 × GGN (ili > 2 × iznad početne vrijednosti, ako početna vrijednost nije u granicama normale) | Privremeno prekinuti liječenje dok se AST i ALT ne oporave do ≤ 2 × GGN ili do početne vrijednosti, a ukupni bilirubin do ≤ 1,5 × GGN ili do početne vrijednosti.Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozebU slučaju ponovnog porasta vrijednosti ALT-a ili AST-a> 5 × GGN, trajno obustaviti liječenje lijekom Omjjara. | |
| Druge nehematološke toksičnosti | Prilagodba dozea | |
| ≥ 3. stupnjacKrvarenje ≥ 2. stupnjac | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost ne ublaži do ≤ 1. stupnja (ili do početne vrijednosti).Nastaviti liječenje lijekom Omjjara u dnevnoj dozi 50 mg nižoj od posljednje primijenjene dozeb | |
ABN = apsolutni broj neutrofila; ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat transaminaza;
GGN = gornja granica normale.
a Ponovno uvesti liječenje ili povećati dozu do početne doze u skladu s kliničkom indikacijom.
b Liječenje se može nastaviti dozom od 100 mg ako je prethodna doza iznosila 100 mg.
c Stupnjevi prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,
NCI-CTCAE).
Liječenje lijekom Omjjara potrebno je trajno obustaviti u bolesnika koji ne podnose dozu od 100 mg jedanput na dan.
Trajanje primjene
Liječenje se može nastaviti sve dok je prema procjeni nadležnog liječnika omjer koristi i rizika pozitivan za bolesnika.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Omjjara, sljedeću predviđenu dozu treba uzeti sutradan. Ne
smije uzeti dvije doze istovremeno kako bi nadoknadio propuštenu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika koji imaju 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (> 15 ml/min). Omjjara se nije ispitivala u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti.
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4). Preporučena početna doza lijeka Omjjara za bolesnike s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) iznosi 150 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Omjjara u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Omjjara je namijenjena samo za peroralnu primjenu, a može se uzimati uz obrok ili bez njega (vidjeti
dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).
Infekcije
U bolesnika liječenih lijekom Omjjara javile su se infekcije, uključujući ozbiljne i smrtonosne bakterijske i virusne infekcije (među kojima je i COVID-19) (vidjeti dio 4.8). Omjjara se ne smije uvoditi bolesnicima s aktivnim infekcijama. Liječnici trebaju pažljivo nadzirati bolesnike liječene lijekom Omjjara zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije (uključujući, između ostaloga, vrućicu, kašalj, proljev, povraćanje, mučninu i bol pri mokrenju) te odmah uvesti odgovarajuće liječenje.
Reaktivacija hepatitisa B
U bolesnika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa B (HBV) koji se liječe JAK inhibitorima, uključujući lijek Omjjara, prijavljena su povećanja virusnog opterećenja HBV-om (titra HBV-DNA), koja mogu ali ne moraju biti praćena porastom vrijednosti alanin transaminaze (ALT) ili aspartat
transaminaze (AST). Učinak lijeka Omjjara na virusnu replikaciju u bolesnika s kroničnom HBV infekcijom nije poznat. Kroničnu HBV infekciju u bolesnika koji uzimaju lijek Omjjara treba liječiti i nadzirati u skladu s kliničkim smjernicama za HBV.
Trombocitopenija i neutropenija
U bolesnika liječenih lijekom Omjjara opažene su novonastala teška trombocitopenija i neutropenija (≥ 3. stupnja) (vidjeti dio 4.8). Potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, prije početka liječenja lijekom Omjjara, periodički tijekom liječenja te u skladu s kliničkom indikacijom. Možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu ili smanjiti dozu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Praćenje jetrene funkcije
Testove jetrene funkcije potrebno je provesti prije početka liječenja lijekom Omjjara, periodički tijekom liječenja i u skladu s kliničkom indikacijom. Posumnja li se na porast vrijednosti AST-a, ALT-a ili bilirubina povezan s liječenjem, možda će biti potrebno privremeno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu lijeka (vidjeti dio 4.2).
Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)
U velikom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog
JAK inhibitora), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 ili više godina koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, uz tofacitinib je u odnosu na inhibitore faktora tumorske nekroze (engl. tumour necrosis factor, TNF) opažena viša stopa velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), koji su se definirali kao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda.
Iako su u bolesnika liječenih lijekom Omjjara prijavljeni MACE događaji, uzročna povezanost nije ustanovljena. Prije uvođenja ili nastavka liječenja lijekom Omjjara potrebno je razmotriti koristi i rizike za pojedinog bolesnika, osobito u bolesnika u dobi od 65 ili više godina, onih koji su trenutni ili bivši dugogodišnji pušači te onih koji u anamnezi imaju aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest ili druge kardiovaskularne faktore rizika.
Tromboza
U velikom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog
JAK inhibitora), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 ili više godina koji su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, uz tofacitinib je u odnosu na inhibitore TNF-a opažena o dozi ovisna viša stopa događaja venske tromboembolije (VTE), uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE).
U bolesnika liječenih lijekom Omjjara prijavljeni su slučajevi DVT-a i PE-a. Međutim, uzročna povezanost nije ustanovljena. Među bolesnicima s mijelofibrozom liječenima u kliničkim ispitivanjima lijeka Omjjara, stopa tromboembolijskih događaja bila je slična u bolesnika liječenih lijekom Omjjara i onih koji su primali kontrolne lijekove. Prije uvođenja ili nastavka liječenja lijekom Omjjara potrebno je razmotriti koristi i rizike za pojedinog bolesnika, osobito u bolesnika s kardiovaskularnim faktorima rizika (vidjeti i odlomak „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)” u dijelu 4.4).
Bolesnike sa simptomima tromboze potrebno je odmah ocijeniti i odgovarajuće liječiti. Druge primarne zloćudne bolesti
U velikom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (drugog
JAK inhibitora), provedenom u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 ili više godina koji
su imali najmanje jedan dodatni kardiovaskularni faktor rizika, uz tofacitinib je u odnosu na inhibitore TNF-a opažena viša stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože.
U bolesnika liječenih JAK inhibitorima, uključujući lijek Omjjara, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti. Međutim, uzročna povezanost nije ustanovljena.
Interakcije
Budući da Omjjara može povisiti plazmatske koncentracije nekih lijekova (npr. osjetljivih supstrata proteina rezistencije raka dojke [engl. breast cancer resistance protein, BCRP] poput rosuvastatina ili sulfasalazina), kod njihove je istodobne primjene bolesnike potrebno pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena snažnih induktora izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) može smanjiti izloženost lijeku Omjjara, što za posljedicu ima rizik od smanjene djelotvornosti. Stoga se preporučuje dodatno praćenje mogućih kliničkih znakova i simptoma mijelofibroze kod istodobne primjene lijeka Omjjara i snažnih induktora CYP3A4 (uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i gospinu travu [Hypericum perforatum]) (vidjeti dio 4.5).
Žene reproduktivne dobi
S obzirom na to da nije sigurno može li Omjjara smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva, žene koje uzimaju hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem moraju primjenjivati dodatnu mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze lijeka Omjjara (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Omjjara sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Učinak drugih lijekova na momelotinib
Momelotinib se metabolizira putem više CYP enzima (uključujući CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP1A2) te aldehid oksidaze, pri čemu najveći doprinos daje CYP3A4.
Snažni induktori CYP3A4
Višestruke doze rifampicina (600 mg na dan tijekom 7 dana) snizile su Cmax momelotiniba za 29,4%, a njegov AUCinf za 46,1% u odnosu na vrijednosti zabilježene kad je uz momelotinib (jedna doza od 200 mg) primijenjena samo jedna doza rifampicina (600 mg), kako bi se utvrdio indukcijski učinak rifampicina. Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 može smanjiti izloženost momelotinibu, što za posljedicu ima rizik od smanjene djelotvornosti. Stoga se preporučuje dodatno praćenje mogućih kliničkih znakova i simptoma mijelofibroze kod istodobne primjene momelotiniba i snažnih induktora CYP3A4 (uključujući, između ostaloga, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i gospinu travu [Hypericum perforatum]).
Višestruke doze rifampicina (600 mg na dan tijekom 7 dana) nisu promijenile Cmax momelotiniba, ali su snizile njegov AUCinf za 15,3% u odnosu na vrijednosti kod primjene samo momelotiniba (jedna doza od 200 mg) kako bi se utvrdio kombinirani učinak indukcije enzima CYP3A4 i inhibicije peptidnih prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporting peptide, OATP) 1B1 i 1B3. Momelotinib se može primjenjivati istodobno s rifampicinom bez prilagođavanja doze.
Prijenosnici
Momelotinib je supstrat prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena s jednom dozom rifampicina, kako bi se utvrdio inhibicijski učinak OATP1B1/1B3, umjereno je povećala izloženost momelotinibu (Cmax za 40,4%, a AUCinf za 57,1%). Stoga se u slučaju istodobne primjene s inhibitorima OATP1B1/1B3, uključujući ciklosporin, preporučuju oprez i praćenje zbog mogućih nuspojava.
Učinak momelotiniba na druge lijekove
Prijenosnici
Momelotinib je inhibitor BCRP-a. Istodobna primjena jedne doze rosuvastatina (supstrata BCRP-a) od 10 mg s višestrukim dozama momelotiniba (200 mg jedanput na dan) povisila je Cmax rosuvastatina 3,2 puta, a AUC 2,7 puta, što može povećati rizik od nuspojava rosuvastatina. Tmax i t1/2 rosuvastatina ostali su nepromijenjeni. Momelotinib može povećati izloženost drugim osjetljivim supstratima
BCRP-a, uključujući sulfasalazin.
Momelotinib može inhibirati P-gp u crijevima i povećati izloženost supstratima P-gp-a. Stoga se savjetuje oprez kad se momelotinib primjenjuje zajedno sa supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa.
Momelotinib može inhibirati prijenosnik organskih kationa 1 (engl. organic cation transporter 1, OCT1). M21, aktivni metabolit momelotiniba, može inhibirati prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina 1 (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). Nije se ocjenjivao potencijal momelotiniba i metabolita M21 za inhibiciju MATE2-K. Stoga se preporučuje oprez kad se momelotinib primjenjuje zajedno s osjetljivim supstratima prijenosnika OCT1, MATE1 i MATE2-K (npr. metforminom).
Supstrati CYP450
Momelotinib može inducirati CYP1A2 i CYP2B6 te inhibirati CYP2B6. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni momelotiniba i supstrata CYP1A2 (npr. teofilina, tizanidina) ili CYP2B6 (npr. ciklofosfamida) koji su osjetljivi ili imaju uzak terapijski indeks.
Hormonski kontraceptivi
Višestruke doze momelotiniba nisu utjecale na izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu enzima CYP3A. Međutim, rizik od indukcije drugih enzima koje regulira receptor pregnana X (engl. pregnane X receptor, PXR), osim CYP3A4, ne može se potpuno isključiti pa učinkovitost istodobne primjene hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem može biti smanjena (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija
Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lijek Omjjara. Trenutno nije poznato može li Omjjara smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem. Stoga žene koje koriste hormonske kontraceptive sa sistemskim djelovanjem trebaju primjenjivati dodatnu mehaničku metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje tjedan dana nakon posljednje doze lijeka Omjjara (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni momelotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksične učinke na zametak i plod pri razinama izloženosti nižima od one koja se postiže primjenom preporučene doze u ljudi (vidjeti dio 5.3). S obzirom na mehanizam djelovanja, Omjjara
može naškoditi plodu. Omjjara je JAK inhibitor te se u ispitivanjima na gravidnim ženkama štakora i kunića pokazalo da pri klinički relevantnim razinama izloženosti može imati teratogene učinke te uzrokovati smrt zametka ili ploda. Omjjara je kontraindicirana u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnica uzima lijek Omjjara u trudnoći ili zatrudni tijekom liječenja, potrebno je odmah prekinuti primjenu lijeka i upozoriti je na moguću opasnost za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se momelotinib/njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Momelotinib je pronađen u organizmu sisajuće mladunčadi ženki štakora koje su primile lijek te je kod te mladunčadi uzrokovao štetne događaje (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Omjjara je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nema podataka o učincima momelotiniba na plodnost muškaraca ili žena. U ispitivanjima na životinjama momelotinib je smanjio plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).
Omjjara može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može uzrokovati omaglicu ili zamagljen vid. Bolesnici koji nakon uzimanja lijeka Omjjara osjećaju omaglicu ili imaju zamagljen vid moraju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
U nastavku se navode podaci o sigurnosti lijeka Omjjara ocijenjeni u trima randomiziranim, aktivnim lijekom kontroliranim, multicentričnim ispitivanjima provedenima u odraslih osoba s mijelofibrozom (MOMENTUM, SIMPLIFY-1 i SIMPLIFY-2) (Tablica 2). Među bolesnicima koji su tijekom randomiziranog razdoblja liječenja u kliničkim ispitivanjima primali lijek Omjjara u dozi od 200 mg na dan (n = 448) najčešće nuspojave bile su proljev (23%), trombocitopenija (21%), mučnina (17%), glavobolja (13%), omaglica (13%), umor (12%), astenija (11%), bol u abdomenu (11%) i
kašalj (10%).
Najčešća teška nuspojava (≥ 3. stupnja) bila je trombocitopenija (12%). Najčešća nuspojava koja je dovela do trajne obustave liječenja lijekom Omjjara bila je trombocitopenija (2,5%). Najčešća nuspojava koja je zahtijevala smanjenje doze i/ili privremeni prekid liječenja bila je trombocitopenija (7%).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave navedene u nastavku utvrđene su u 448 bolesnika izloženih lijeku Omjjara tijekom medijana od 24 tjedna u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1). Nuspojave su navedene u prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kako slijedi:
Vrlo često: ≥ 1/10
Često: ≥ 1/100 i < 1/10
Manje često: ≥ 1/1000 i < 1/100
Rijetko: ≥ 1/10 000 i < 1/1000
Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka
Tablica 2: Sažeti pregled nuspojava prijavljenih u ispitivanjima faze 3 u odraslih bolesnika s mijelofibrozom
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnih putova, infekcija gornjih dišnih putova, pneumonija, nazofaringitis, COVID-19, cistitis, bronhitis, oralni herpes, sinusitis, herpes zoster, celulitis, infekcija dišnih putova, sepsa, infekcija donjih dišnih putova,oralna kandidijaza, kožna infekcija, gastroenteritis | često |
| COVID-19 pneumonija | manje često | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitopenijaa | vrlo često |
| neutropenijab | često | |
| Poremećaji imunosnog sustava | preosjetljivostc | nepoznato |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | nedostatak vitamina B1 | često |
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica, glavobolja | vrlo često |
| sinkopa, periferna neuropatijad, parestezija | često | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid | često |
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica | često |
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija, hematom, navale crvenila | često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj | vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, bol u abdomenu, mučnina | vrlo često |
| povraćanje, konstipacija | često | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osipe | često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija, bol u ekstremitetu | često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | astenija, umor | vrlo često |
| pireksija | često | |
| Pretrage | povišene vrijednosti alanintransaminaze (ALT), povišene vrijednosti aspartat transaminaze (AST) | često |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | kontuzija | često |
a Trombocitopenija uključuje smanjen broj trombocita.
b Neutropenija uključuje smanjen broj neutrofila.
c Nuspojava prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.
d Periferna neuropatija uključuje perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motoričku neuropatiju, perifernu neuropatiju, perifernu senzomotoričku neuropatiju, neuralgiju i polineuropatiju.
e Osip uključuje makulopapularni osip, eritemski osip, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom,
folikularni osip, makularni osip i pustularni osip. Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U trima randomiziranim kliničkim ispitivanjima najčešće infekcije bile su infekcija mokraćnih putova (6%), infekcija gornjih dišnih putova (4,9%), pneumonija (3,6%), nazofaringitis (2,9%),
COVID-19 (2,7%), cistitis (2,7%), bronhitis (2,5%) i oralni herpes (2,5%). Većina infekcija bila je blage ili umjerene težine. Najčešće prijavljene teške infekcije (≥ 3. stupnja) bile su pneumonija, sepsa, infekcija mokraćnih putova, celulitis, COVID-19 pneumonija, COVID-19, herpes zoster, cistitis i kožna infekcija. Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog infekcije iznosio je 2% (9/448).
Infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su u 2,2% (10/448) bolesnika (najčešće COVID-19 i
COVID-19 pneumonija).
Trombocitopenija
U trima randomiziranim kliničkim ispitivanjima 21% (94/448) bolesnika liječenih lijekom Omjjara imalo je trombocitopeniju, a njih 12% (54/448) tešku trombocitopeniju (≥ 3. stupnja). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog trombocitopenije iznosio je 2,5% (11/448).
Periferna neuropatija
U trima randomiziranim kliničkim ispitivanjima 8,7% (39/448) bolesnika liječenih lijekom Omjjara imalo je perifernu neuropatiju. Većina slučajeva bila je blage ili umjerene težine, dok je 1 od
39 slučajeva bio težak (≥ 3. stupnja). Udio bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog periferne neuropatije iznosio je 0,7% (3/448).
Povišene vrijednosti ALT-a/AST-a
U trima randomiziranim kliničkim ispitivanjima nastup ili pogoršanje povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a (bilo kojeg stupnja) zabilježeno je u 20% (88/448) odnosno 20% (90/448) bolesnika liječenih lijekom Omjjara. Povišenje vrijednosti transaminaza 3. i 4. stupnja zabilježeno je u 1,1% (5/448) odnosno 0,2% (1/448) bolesnika. U bolesnika s mijelofibrozom liječenih lijekom Omjjara u kliničkim ispitivanjima prijavljeno je reverzibilno oštećenje jetre uzrokovano lijekom.
Osip
Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi osipa (uključujući multiformni eritem i slučaj toksične epidermalne nekrolize [TEN]) koji je zahtijevao hospitalizaciju.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju sumnje na predoziranje bolesnika treba nadzirati zbog mogućih znakova ili simptoma nuspojava ili štetnih učinaka te odmah treba uvesti odgovarajuće mjere standardne skrbi. Daljnje zbrinjavanje treba biti u skladu s kliničkom indikacijom. Ne očekuje se da će hemodijaliza pospješiti eliminaciju momelotiniba.
Farmakološka svojstva - Omjjara 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze. ATK oznaka: L01EJ04 Mehanizam djelovanja
Momelotinib i njegov glavni cirkulirajući metabolit u ljudi (M21) inhibitori su Janus kinaza 1 i 2 (JAK1/JAK2) divljeg tipa i mutirane kinaze JAK2V617F, koje sudjeluju u signalizaciji brojnih citokina i faktora rasta važnih za hematopoezu i funkciju imunosnog sustava. JAK1 i JAK2 privlače i aktiviraju proteine za prijenos signala i aktivaciju transkripcije (engl. signal transducer and activator of transcription, STAT), koji kontroliraju gensku transkripciju te tako utječu na upalu, hematopoezu i regulaciju imunosnog sustava. Mijelofibroza je mijeloproliferativna novotvorina povezana sa
sustavnom aktivacijom i poremećenom regulacijom signalizacije putem JAK kinaza, koja pridonosi jačanju upale i hiperaktivaciji receptora aktivina A tipa 1 (engl. activin A receptor type 1, ACVR1), koji je poznat i kao aktivinskom receptoru slična kinaza 2 (engl. activin receptor-like kinase 2, ALK2). Nadalje, momelotinib i M21 izravno inhibiraju ACVR1, dovodeći do smanjenja ekspresije hepcidina u jetri te posljedičnog povećanja raspoloživosti željeza i proizvodnje eritrocita. Moguće je da momelotinib i M21 inhibiraju još neke kinaze, primjerice druge članove obitelji JAK kinaza, inhibitor κB kinaze (IKK), kinazu 1 povezanu s receptorom interleukina-1 (engl. interleukin-1 receptor-associated kinase 1, IRAK1) i druge.
Farmakodinamički učinci
Momelotinib inhibira citokinima induciranu fosforilaciju STAT3 u punoj krvi bolesnika s mijelofibrozom te inhibira hepcidin. Inhibicija fosforilacije STAT3 maksimalnu je razinu dosegnula 2 sata nakon primjene momelotiniba, a trajala je najmanje 6 sati. Nakon primjene momelotiniba bolesnicima s mijelofibrozom opaženo je akutno smanjenje razine cirkulirajućeg hepcidina koje se održalo za cijelog trajanja 24-tjednog ispitivanja, a bilo je povezano s povećanim razinama željeza i hemoglobina.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost momelotiniba u liječenju bolesnika s mijelofibrozom ocjenjivala se u dvama
randomiziranim ispitivanjima faze 3: MOMENTUM i SIMPLIFY-1.
Bolesnici s mijelofibrozom prethodno liječeni ruksolitinibom
MOMENTUM je bilo dvostruko slijepo, randomizirano (2:1), aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje faze 3 provedeno u 195 simptomatskih i anemičnih bolesnika s mijelofibrozom prethodno liječenih JAK inhibitorom. Svi su bolesnici primali ruksolitinib, a 4,6% bolesnika primalo je i fedratinib. Prethodno liječenje JAK inhibitorom trajalo je ≥ 90 dana ili ≥ 28 dana ako je terapija prekinuta zbog potrebe za transfuzijom eritrocita ili zbog trombocitopenije, anemije ili hematoma
3. ili 4. stupnja. Bolesnici su primali lijek Omjjara u dozi od 200 mg jedanput na dan ili danazol u dozi od 300 mg dvaput na dan tijekom 24 tjedna, a zatim su prešli na otvoreno liječenje lijekom Omjjara. Dvije primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su postotak bolesnika kojima se ukupan rezultat za simptome (engl. total symptom score, TSS) smanjio za 50% ili više od početka ispitivanja do 24. tjedna (prema verziji 4.0 upitnika za ocjenu simptoma mijelofibroze (engl. Myelofibrosis Symptom Assessment Form, MFSAF) te postotak bolesnika koji su u 24. tjednu bili neovisni o transfuzijama (što se definiralo kao izostanak primjene transfuzija i sve izmjerene vrijednosti hemoglobina ≥ 8 g/dl tijekom 12 tjedana prije 24. tjedna). Ključna sekundarna mjera ishoda bio je postotak ispitanika koji su postigli smanjenje volumena slezene za ≥ 35% od početka ispitivanja do
24. tjedna.
Prema kriterijima za sudjelovanje, bolesnici su morali imati simptomatsku bolest i TSS ≥ 10 bodova prema upitniku MFSAF pri probiru (srednja vrijednost početnog TSS rezultata prema upitniku MFSAF iznosila je 27) te su morali biti anemični i imati vrijednost hemoglobina (Hb) < 10 g/dl. Za utvrđivanje MFSAF rezultata koristio se dnevnik u kojem su se svakodnevno ocjenjivali osnovni simptomi mijelofibroze: noćno znojenje, nelagoda u abdomenu, bol ispod lijevog rebrenog luka, umor, brz osjećaj sitosti, pruritus i bol u kostima. Komponenta neaktivnosti izostavljena je iz izračuna TSS rezultata. Svaki od simptoma obuhvaćenih verzijom 4.0 upitnika MFSAF ocjenjivao se na ljestvici od 0 (odsutan) do 10 (najgori zamisliv). Pogodni bolesnici također su morali imati povećanu slezenu na početku ispitivanja i početni broj trombocita od najmanje 25 × 109/l.
Bolesnici su prethodno primali JAK inhibitor tijekom medijana od 99 tjedana. Medijan dobi iznosio je 71 godinu (raspon: 38 ‒ 86 godina), 79% bolesnika imalo je ≥ 65 godina, a njih 31% ≥ 75 godina; 63% bolesnika bili su muškarci. Šezdeset i četiri posto (64%) bolesnika imalo je primarnu mijelofibrozu, 19% mijelofibrozu nakon policitemije vere (PV), a 17% mijelofibrozu nakon esencijalne trombocitemije (ET). Stupanj rizika bio je intermedijarni-1 u 5% bolesnika, intermedijarni-2 u 57% bolesnika te visok u 35% bolesnika, a utvrđen je na temelju Dinamičkog međunarodnog prognostičkog sustava bodovanja (engl. Dynamic International Prognostic Scoring
System, DIPSS). Šesnaest posto (16%) bolesnika imalo je tešku trombocitopeniju (koja se definirala kao broj trombocita < 50 × 109/l). Četrdeset i osam posto (48%) bolesnika imalo je tešku anemiju (koja se definirala kao početna vrijednost hemoglobina < 8 g/dl). Unutar 8 tjedana prije uključivanja u ispitivanje 79% ispitanika primilo je transfuziju eritrocita. Na početku ispitivanja 13% bolesnika liječenih lijekom Omjjara i 15% onih koji su primali danazol bilo je neovisno o transfuzijama (unutar 12 tjedana prije primjene lijeka nisu primili nijednu transfuziju i sve su im izmjerene vrijednosti hemoglobina iznosile ≥ 8 g/dl). Početni medijan vrijednosti hemoglobina iznosio je
8,0 g/dl (raspon: 3,8 ‒ 10,7 g/dl), a medijan broja trombocita 96 × 109/l (raspon:
24 × 109/l ‒ 733 × 109/l). Početni medijan duljine opipljive slezene iznosio je 11,0 cm ispod lijevog rebrenog luka, dok je medijan volumena slezene (mjeren magnetskom rezonancijom [MR] ili računalnom tomografijom [engl. computed tomography, CT]) iznosio 2105 cm3 (raspon:
609 ‒ 9717 cm3).
U 24. tjednu značajno je veći postotak bolesnika liječenih lijekom Omjjara postigao smanjenje TSS rezultata za ≥ 50% od početne vrijednosti (superiornost, jedna od primarnih mjera ishoda) i smanjenje volumena slezene za ≥ 35% od početne vrijednosti (superiornost, jedna od sekundarnih mjera ishoda) (Tablica 3).
Tablica 3: Postotak bolesnika koji su postigli smanjenje simptoma i smanjenje volumena slezene u 24. tjednu (MOMENTUM)
| Omjjara n = 130 | Danazol n = 65 | |
| Bolesnici kojima se TSS rezultat smanjio za ≥ 50%, n (%) | 32(25%) | 6(9%) |
| Razlika između liječenjaa (95% CI) | 16% (6; 26) | |
| p-vrijednost (superiornost) | 0,0095 | |
| Bolesnici kojima se volumen slezene smanjio za ≥ 35%, n (%) | 29(22%) | 2(3%) |
| Razlika između liječenjaa (95% CI) | 18% (10; 27) | |
| p-vrijednost (superiornost) | 0,0011 | |
TSS = ukupan rezultat za simptome; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti.
a Superiornost na temelju stratificiranog Cochran-Mantel-Haenszelovog testa
Neovisnost o transfuzijama u 24. tjednu (definiranu kao izostanak primjene transfuzija i sve izmjerene vrijednosti hemoglobina ≥ 8 g/dl tijekom 12 tjedana prije 24. tjedna) postigao je brojčano veći postotak bolesnika liječenih lijekom Omjjara (30%; 39/130) nego onih koji su primali danazol (20%; 13/65).
Bolesnici s mijelofibrozom prethodno neliječeni JAK inhibitorom
SIMPLIFY-1 bilo je dvostruko slijepo, randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano ispitivanje provedeno u 432 bolesnika s mijelofibrozom koja prethodno nisu primala JAK inhibitor. Post-hoc analize provedene su u podskupini od 181 bolesnika s umjerenom do teškom anemijom
(Hb < 10 g/dl). Prikazane početne značajke i rezultati za djelotvornost odnose se na tu podskupinu bolesnika.
U cjelokupnoj populaciji, primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je postotak bolesnika koji su ostvarili odgovor s obzirom na volumen slezene (smanjenje za ≥ 35%) u 24. tjednu. Sekundarne mjere ishoda uključivale su stopu odgovora s obzirom na TSS rezultat prema modificiranom Upitniku za ocjenu simptoma mijeloproliferativnih novotvorina (engl. Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form, MPN-SAF) u 24. tjednu (koja se definirala kao postotak bolesnika kojima se TSS rezultat smanjio za ≥ 50% od početka ispitivanja do 24. tjedna) i stopu neovisnosti o transfuzijama u
24. tjednu (koja se definirala kao izostanak primjene transfuzija i sve izmjerene vrijednosti hemoglobina ≥ 8 g/dl tijekom 12 tjedana prije 24. tjedna).
Prema kriterijima za sudjelovanje, odgovor bolesnika u vidu promjene TSS rezultata mjerio se verzijom 2.0 modificiranog upitnika MPN-SAF (srednja vrijednost početnog TSS rezultata prema upitniku MPN-SAF iznosila je 19). Komponenta neaktivnosti izostavljena je iz izračuna TSS rezultata. Da bi bili pogodni za sudjelovanje u ispitivanju, bolesnici su također morali imati povećanu slezenu na početku ispitivanja i početni broj trombocita od najmanje 50 × 109/l.
U podskupini anemičnih bolesnika medijan dobi iznosio je 68 godina (raspon: 25 ‒ 86 godina),
67% bolesnika bilo je starije od 65 godina, dok je njih 19% imalo ≥ 75 godina; 59% bolesnika bili su muškarci. Šezdeset i tri posto (63%) bolesnika imalo je primarnu mijelofibrozu, 13% mijelofibrozu nakon policitemije vere (PV), a 24% mijelofibrozu nakon esencijalne trombocitemije (ET). Stupanj rizika bio je intermedijarni-1 u 4% bolesnika, intermedijarni-2 u 25% bolesnika te visok u
71% bolesnika, a utvrđen je na temelju Međunarodnog prognostičkog sustava bodovanja (engl. International Prognostic Scoring System, IPSS). U ovom je ispitivanju 42% bolesnika imalo umjerenu do tešku anemiju (koja se definirala kao početna vrijednost hemoglobina < 10 g/dl). Unutar 8 tjedana prije uključivanja u ispitivanje 55% bolesnika primilo je transfuziju eritrocita. Na početku ispitivanja 29% bolesnika liječenih lijekom Omjjara i 44% onih koji su primali ruksolitinib bilo je neovisno o transfuzijama (unutar 12 tjedana prije primjene lijeka nisu primili nijednu transfuziju i sve su im izmjerene vrijednosti hemoglobina iznosile ≥ 8 g/dl). Početni medijan vrijednosti hemoglobina iznosio je 8,8 g/dl (raspon: 6 – 10 g/dl), a početni medijan broja trombocita 193 × 109/l (raspon: 54 × 109/l
‒ 2865 × 109/l). Početni medijan duljine opipljive slezene iznosio je 12,0 cm ispod lijevog rebrenog luka, dok je medijan volumena slezene (mjeren MR ili CT snimanjem) iznosio 1843 cm3 (raspon: 352 ‒ 9022 cm3). Početne značajke u cjelokupnoj populaciji bile su slične onima u podskupini anemičnih bolesnika, uz izuzetak težine anemije i potreba za transfuzijom.
Bolesnici su primali lijek Omjjara u dozi od 200 mg na dan ili prilagođenu dozu ruksolitiniba dvaput na dan tijekom 24 tjedna, a zatim su prešli na otvoreno liječenje lijekom Omjjara bez postupnog ukidanja primjene ruksolitiniba. Djelotvornost lijeka Omjjara u ispitivanju SIMPLIFY-1 temeljila se na post-hoc analizi odgovora s obzirom na volumen slezene (smanjenje za ≥ 35%) u podskupini bolesnika s anemijom (vrijednosti hemoglobina < 10 g/dl) (Tablica 4). U toj je podskupini smanjenje TSS rezultata za ≥ 50% u 24. tjednu postigao brojčano manji postotak bolesnika liječenih lijekom Omjjara (25%) nego onih koji su primali ruksolitinib (36%).
Tablica 4: Postotak bolesnika koji su postigli smanjenje volumena slezene u 24. tjednu u podskupini anemičnih bolesnika (SIMPLIFY-1)
| Omjjaran = 86 | Ruksolitinibn = 95 | |
| Bolesnici kojima se volumen slezene smanjio za ≥ 35%, n (%)(95% CI) | 27 (31%)(22; 42) | 31 (33%)(23; 43) |
U cjelokupnoj je populaciji postotak bolesnika koji su postigli smanjenje volumena slezene za
≥ 35% od početne vrijednosti (neinferiornost, primarna mjera ishoda) u 24. tjednu iznosio 27% uz lijek Omjjara te 29% uz ruksolitinib (razlika između liječenja: 9% (95% CI: 2; 16;
p-vrijednost: 0,014). Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Omjjara u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju mijelofibroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Momelotinib se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, pri čemu se maksimalna plazmatska koncentracija (Cmax) postiže unutar 3 sata nakon primjene. Porast plazmatskih koncentracija lijeka manji je od proporcionalnoga dozi, osobito pri dozama većima od 300 mg. U kliničkom je ispitivanju u bolesnika s mijelofibrozom srednja vrijednost Cmax momelotiniba (% CV) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene doze od 200 mg jedanput na dan iznosila 479 ng/ml (61%), a AUCtau 3288 ng•h/ml (60%).
Nakon obroka s niskim i visokim udjelom masti u zdravih dobrovoljaca Cmax momelotiniba bio je 38% odnosno 28% viši, a AUC 16% odnosno 28% viši nego nakon primjene natašte. Te promjene u izloženosti nisu bile klinički važne.
Distribucija
Približno 91% momelotiniba vezuje se za proteine u plazmi ljudi. Na temelju populacijske farmakokinetike, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije momelotiniba u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s mijelofibrozom liječenih momelotinibom u dozi od 200 mg na dan iznosila je 984 l, što ukazuje na opsežnu tkivnu distribuciju.
Biotransformacija
Na temelju ocjene in vitro, momelotinib se pretežno metabolizira posredstvom više CYP enzima, čiji su doprinosi redom: CYP3A4 (36%), CYP2C8 (19%), CYP2C19 (19%), CYP2C9 (17%) i CYP1A2
(9%). M21 je aktivni metabolit u ljudi, koji ima približno 40% farmakološke aktivnosti ishodišnog spoja, a nastaje biotransformacijom posredovanom CYP enzimima te nakon toga metabolizmom posredovanim aldehid oksidazom. Srednja vrijednost omjera AUC-a za M21 i momelotinib kretala se u rasponu od 1,4 do 2,1.
Eliminacija
Nakon peroralne doze momelotiniba od 200 mg srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (t½) momelotiniba iznosila je približno 4 - 8 sati; poluvijek metabolita M21 bio je sličan. Na temelju kliničkog ispitivanja, prividan ukupni klirens (CL/F) momelotiniba u bolesnika s mijelofibrozom iznosio je 103 l/h.
Momelotinib se pretežno eliminira metabolizmom i izlučuje u feces. Nakon jedne peroralne doze [14C]-označenog momelotiniba u zdravih muškaraca 69% radioaktivnosti pronađeno je u fecesu (13% doze u obliku nepromijenjenog momelotiniba), a 28% u mokraći (< 1% doze u obliku nepromijenjenog momelotiniba).
Ocjena potencijala za interakcije s drugim lijekovima in vitro (vidjeti i dio 4.5)
Učinak momelotiniba na druge lijekove
Učinak momelotiniba na UDP-glukuronoziltransferazu (UGT)
Pri klinički relevantnim koncentracijama momelotinib inhibira UGT1A1 i UGT1A9, ali klinički značaj tog učinka nije poznat. Momelotinib i njegov glavni cirkulirajući metabolit ne inhibiraju druge izooblike tih enzima (UGT1A3/4/6 i 2B7) pri klinički relevantnim koncentracijama.
Učinak momelotiniba na enzime CYP450
Ni momelotinib ni njegov glavni cirkulirajući metabolit M21 neće inhibirati CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP2D6 pri klinički relevantnim koncentracijama.
Učinak momelotiniba na prijenosnike lijekova
Podaci prikupljeni in vitro pokazuju da pri klinički relevantnim koncentracijama momelotinib inhibira OCT1, dok njegov aktivni metabolit M21 inhibira prijenosnik MATE1. Nije se ocjenjivalo inhibiraju li momelotinib ili M21 prijenosnik MATE2-K.
Podaci prikupljeni in vitro pokazuju da pri klinički relevantnim koncentracijama ni momelotinib ni njegov glavni metabolit M21 ne inhibiraju prijenosnike organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT) 1 i 3, kao ni prijenosnik OCT2.
Učinak momelotiniba na hormonske kontraceptive
Višestruke doze momelotiniba nisu utjecale na izloženost midazolamu, osjetljivom supstratu enzima CYP3A. Međutim, rizik od indukcije drugih enzima koje regulira receptor pregnana X (PXR), osim CYP3A4, ne može se potpuno isključiti pa učinkovitost istodobne primjene hormonskih kontraceptiva sa sistemskim djelovanjem može biti smanjena (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Posebne populacije
Dob, tjelesna težina, spol i rasa
Na temelju podataka o izloženosti (AUC) u zdravih ispitanika, spol i rasa (bijelci naspram Azijaca) nemaju klinički značajnog učinka na farmakokinetiku momelotiniba. Eksploracijski rezultati populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika nisu pokazali nikakve učinke dobi, tjelesne težine ni spola na farmakokinetiku momelotiniba.
Oštećenje jetrene funkcije
AUC momelotiniba bio je 8% i 97% viši u ispitanika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) odnosno teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije nego u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Omjjara 100 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat
natrijev škroboglikolat, vrsta A magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni propilgalat
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) makrogoli
titanijev dioksid (E171)
talk
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)
Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage. Ne uklanjati sredstvo za sušenje. Ne gutati sredstvo za sušenje. Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Jedna kutija sadrži jednu bijelu bočicu načinjenu od polietilena visoke gustoće (engl. high-density polyethylene, HDPE) zatvorenu polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i toplinski zavarenim zaštitnim slojem obloženim aluminijskom folijom. Jedna bočica sadrži 30 filmom obloženih tableta, silika-gel kao sredstvo za sušenje i poliesterski umetak.