Gazyvaro 1000 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Kronična limfocitna leukemija (KLL)

Gazyvaro je u kombinaciji s klorambucilom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om i komorbiditetima, zbog kojih u njih nije prikladna terapija temeljena na punoj dozi fludarabina (vidjeti dio 5.1).

Folikularni limfom (FL)

Gazyvaro je u kombinaciji s kemoterapijom, nakon čega u bolesnika koji ostvare odgovor slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro, indiciran za liječenje bolesnika s prethodno neliječenim uznapredovalim FL-om (vidjeti dio 5.1).

Gazyvaro je u kombinaciji s bendamustinom, nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro, indiciran za liječenje bolesnika s FL-om koji nisu odgovorili na liječenje rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

Lupusni nefritis (LN)

Gazyvaro je u kombinaciji s mofetilmikofenolatom (MMF) indiciran za liječenje odraslih bolesnika s

aktivnim lupusnim nefritisom (LN) razreda III ili IV, s istodobno prisutnim razredom V ili bez njega.

Gazyvaro se mora primjenjivati pod strogim nadzorom iskusnog liječnika i to u okruženju u kojem je odmah dostupna potpuna oprema za oživljavanje.

Doziranje

Profilaksa i premedikacija za sindrom lize tumora

Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem cirkulirajućih limfocita (> 25 x 10⁹/l) i/ili oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CrCl] < 70 ml/min) smatraju se rizičnima za razvoj sindroma lize tumora i stoga bi trebali primiti profilaksu. Profilaksa bi se trebala sastojati od odgovarajuće hidracije i primjene urikostatika (npr. alopurinola) ili neke druge prikladne terapije, poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata prije početka infuzije lijeka Gazyvaro u skladu s uobičajenom praksom (vidjeti dio 4.4). Bolesnici bi trebali nastaviti primati profilaksu i prije svake sljedeće infuzije, ako se to smatra prikladnim.

Profilaksa i premedikacija za reakcije na infuziju

Premedikacija radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju opisana je u Tablici 1 (vidjeti i dio 4.4). Premedikacija kortikosteroidima preporučuje se za bolesnike s FL-om, a obavezna je za bolesnike s KLL-om u prvom ciklusu liječenja te za bolesnike s LN-om (vidjeti Tablicu 1). Premedikaciju prije sljedećih infuzija i ostalu premedikaciju treba primjenjivati na način opisan u nastavku.

Tijekom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija kao simptom reakcija na infuziju. Stoga, potrebno je razmotriti suzdržavanje od antihipertenzivnog liječenja 12 sati prije i tijekom svake infuzije lijeka Gazyvaro te još sat vremena nakon primjene lijeka (vidjeti dio 4.4).

Tablica 1 Premedikacija koju je potrebno primijeniti prije infuzije lijeka Gazyvaro radi smanjenja rizika od reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.4)

¹100 mg prednizona/prednizolona ili 20 mg deksametazona ili 80 mg metilprednizolona.

Ne smije se koristiti hidrokortizon jer se nije pokazao djelotvornim u smanjivanju stopa reakcija na infuziju.

² npr. 1000 mg acetaminofena/paracetamola

³npr. 50 mg difenhidramina

⁴Ako se kemoterapijski protokol koji sadrži kortikosteroid primjenjuje istog dana kad i Gazyvaro, kortikosteroid se može primijeniti kao oralni lijek ako se daje najmanje 60 minuta prije lijeka Gazyvaro i u tom slučaju nije potrebno primijeniti dodatni intravenski kortikosteroid kao premedikaciju.

⁵80 mg i.v. metilprednizolona

⁶Od 650 do 1000 mg acetaminofena/paracetamola.

Doza

Kronična limfocitna leukemija (KLL, u kombinaciji s klorambucilom¹)

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom za bolesnike s KLL-om prikazana je u Tablici 2.

1. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom je 1000 mg, a primjenjuje se tijekom 1. i 2. dana (ili u nastavku 1. dana) te 8. dan i 15. dan prvog ciklusa liječenja u trajanju od 28 dana.

Za infuziju koja se primjenjuje 1. i 2. dan potrebno je pripremiti dvije infuzijske vrećice (100 mg za 1. dan i 900 mg za 2. dan). Ako primjena prve vrećice završi bez prilagodbe brzine infuzije ili prekida primjene, drugu je vrećicu moguće primijeniti istoga dana (nije potrebno odgađati primjenu lijeka niti ponovno primijeniti premedikaciju), pod uvjetom da za to ima dovoljno vremena te da postoje odgovarajući uvjeti i da se tijekom cijele infuzije može provoditi liječnički nadzor. Ako je tijekom primjene prvih 100 mg lijeka potrebno prilagođavati brzinu infuzije ili prekinuti primjenu, druga vrećica mora se primijeniti sljedećeg dana.

2. – 6. ciklus

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom iznosi 1000 mg, a primjenjuje se 1. dan svakog ciklusa.

Tablica 2 Doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno primijeniti u bolesnika s KLL-om tijekom 6 ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana

¹Vidjeti dio 5.1 za informacije o dozi klorambucila

Trajanje liječenja

Šest ciklusa liječenja, od kojih svaki traje 28 dana.

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće; ne treba čekati do sljedeće planirane doze. Potrebno je održavati planirani interval liječenja između pojedinih doza lijeka Gazyvaro.

Folikularni limfom

Preporučena doza lijeka Gazyvaro u kombinaciji s kemoterapijom za bolesnike s FL-om prikazana je u Tablici 3.

Bolesnici s prethodno neliječenim folikularnim limfomom

Uvodno liječenje (u kombinaciji s kemoterapijom²)

Gazyvaro treba primjenjivati s kemoterapijom na sljedeći način:

• šest 28-dnevnih ciklusa u kombinaciji s bendamustinom² ili
• šest 21-dnevnih ciklusa u kombinaciji s ciklofosfamidom, doksorubicinom, vinkristinom i prednizolonom (protokol CHOP), nakon čega slijede 2 dodatna ciklusa monoterapije lijekom Gazyvaro ili
• osam 21-dnevnih ciklusa u kombinaciji s ciklofosfamidom, vinkristinom i prednizonom/prednizolonom/metilprednizolonom (protokol CVP).

Terapija održavanja

Bolesnici koji ostvare potpun ili djelomičan odgovor na uvodno liječenje lijekom Gazyvaro u kombinaciji s kemoterapijom (protokolom CHOP ili CVP ili bendamustinom) trebaju nastaviti primati terapiju održavanja samo lijekom Gazyvaro u dozi od 1000 mg jedanput svaka 2 mjeseca tijekom

2 godine ili do progresije bolesti (što god nastupi ranije).

Bolesnici s folikularnim limfomom koji nisu odgovorili na liječenje rituksimabom ili protokolom koji sadrži rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja

Uvodno liječenje (u kombinaciji s bendamustinom²)

Gazyvaro treba primjenjivati tijekom šest 28-dnevnih ciklusa u kombinaciji s bendamustinom².

Terapija održavanja

Bolesnici koji ostvare potpun ili djelomičan odgovor na uvodno liječenje (tj. na prvih 6 ciklusa liječenja) lijekom Gazyvaro u kombinaciji s bendamustinom ili koji imaju stabilnu bolest, trebaju nastaviti primati monoterapiju lijekom Gazyvaro u dozi od 1000 mg kao terapiju održavanja jedanput svaka 2 mjeseca tijekom 2 godine ili do progresije bolesti (što god nastupi ranije).

Tablica 3 Folikularni limfom: doza lijeka Gazyvaro koju je potrebno primijeniti tijekom uvodnog liječenja, nakon kojeg slijedi terapija održavanja

²Vidjeti dio 5.1 za informacije o dozi bendamustina

Trajanje liječenja

Uvodno liječenje u trajanju od približno šest mjeseci (šest ciklusa liječenja lijekom Gazyvaro, od kojih svaki traje 28 dana, kada se primjenjuje u kombinaciji s bendamustinom, ili osam ciklusa liječenja lijekom Gazyvaro, od kojih svaki traje 21 dan, kada se primjenjuje u kombinaciji s protokolom CHOP ili CVP), nakon čega slijedi terapija održavanja jedanput svaka 2 mjeseca tijekom 2 godine ili do progresije bolesti (što god nastupi ranije).

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće; ne smije se preskočiti dozu ili čekati do sljedeće planirane doze.

Ako prije 8. dana 1. ciklusa ili 15. dana 1. ciklusa nastupi toksičnost koja zahtijeva odgodu liječenja, odgođene doze treba primijeniti nakon što se toksičnost povuče. U takvim će se slučajevima svi sljedeći posjeti i početak 2. ciklusa pomaknuti kako bi se uračunala odgoda u 1. ciklusu.

Tijekom terapije održavanja treba se pridržavati prvobitnog rasporeda doziranja za sljedeće doze.

Lupusni nefritis

Preporučena doza lijeka Gazyvaro iznosi 1000 mg, a primjenjuje se intravenskim putem (vidjeti Tablicu 4).

Gazyvaro je potrebno primjenjivati u kombinaciji s mikofenolatmofetilom.

Tablica 4 Doza lijeka Gazyvaro za bolesnike s lupusnim nefritisom

*5. dozu treba primijeniti šest mjeseci nakon 4. doze

Stanje i odgovor bolesnika potrebno je procijeniti u 76. tjednu i nakon toga te napraviti odgovarajuću analizu koristi i rizika za nastavak terapije.

Odgođene ili propuštene doze

Ako bolesnik propusti primiti planiranu dozu lijeka Gazyvaro, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće i ne čekati do sljedeće planirane doze. Raspored primjene mora se prilagoditi tako da se održi odgovarajući interval između doza.

Prilagodbe doze tijekom liječenja (sve indikacije)

Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka Gazyvaro.

Za zbrinjavanje simptomatskih nuspojava (uključujući reakcije na infuziju), vidjeti odlomak u nastavku („Zbrinjavanje reakcija na infuziju” ili dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s LN-om starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina [CrCl] 30 – 89 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 30 ml/min) nisu ustanovljene (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nisu ustanovljene. Nije moguće dati posebne preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu

ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Gazyvaro je namijenjen za intravensku primjenu. Nakon razrjeđivanja primjenjuje se intravenskom infuzijom kroz poseban venski put (vidjeti dio 6.6). Gazyvaro se ne smije primijeniti brzom niti bolusnom intravenskom injekcijom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka Gazyvaro prije primjene vidjeti dio 6.6. Smjernice za brzinu infuzije prikazane su u Tablicama 5 – 8.

Kronična limfocitna leukemija (KLL)

Tablica 5 Kronična limfocitna leukemija: standardna brzina infuzije u odsustvu reakcija na infuziju/preosjetljivosti i preporuke u slučaju da je tijekom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

Folikularni limfom (FL)

U 1. ciklusu Gazyvaro treba primjenjivati standardnom brzinom infuzije (vidjeti Tablicu 6). U bolesnika u kojih se tijekom 1. ciklusa ne razvije reakcija na infuziju ≥ 3. stupnja Gazyvaro se od ciklusa nadalje može primjenjivati u obliku kratkotrajne infuzije (u trajanju od približno 90 minuta) (vidjeti Tablicu 7).

Tablica 6 Folikularni limfom: standardna brzina infuzije i preporuke u slučaju da je tijekom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

Tablica 7 Folikularni limfom: brzina kratkotrajne infuzije i preporuke u slučaju da je tijekom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

Lupusni nefritis

Početnu infuziju lijeka Gazyvaro potrebno je primijeniti standardnom brzinom (vidjeti Tablicu 8).

U bolesnika u kojih se tijekom prethodne infuzije ne razvije reakcija na infuziju ≥ 3. stupnja Gazyvaro se od 2. doze nadalje može primjenjivati u obliku kratkotrajne infuzije (u trajanju od približno 90 minuta) (vidjeti Tablicu 9), uz kontinuiranu premedikaciju.

Tablica 8 Lupusni nefritis: standardna brzina infuzije

*5. dozu treba primijeniti šest mjeseci nakon 4. doze

Tablica 9 Lupusni nefritis: brzina kratkotrajne infuzije i preporuke u slučaju da je tijekom prethodne infuzije nastupila reakcija na infuziju

Zbrinjavanje reakcija na infuziju

Zbrinjavanje reakcija na infuziju može zahtijevati privremeni prekid primjene, smanjenje brzine infuzije ili obustavu liječenja lijekom Gazyvaro kako je navedeno u nastavku (vidjeti i dio 4.4).

Kronična limfocitna leukemija (KLL) i folikularni limfom (FL)

• Reakcija 4. stupnja (opasna za život): infuzija se mora prekinuti, a terapija trajno obustaviti.
• Reakcija 3. stupnja (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovice prethodne brzine (brzine primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju), a ako se u bolesnika ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njezinu brzinu je moguće nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 5 – 7). U bolesnika s KLL-om koji prvu dozu (1. dan 1. ciklusa) primaju podijeljenu tijekom dva dana, brzinu infuzije primijenjene 1. dan moguće je nakon 1 sata ponovno povećati do 25 mg/h, ali ne više od toga. Infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti ako u bolesnika ponovno nastupi reakcija na infuziju 3. stupnja.
• Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): brzina infuzije mora se smanjiti, a simptomi zbrinuti. Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma. Ako se ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njezinu brzinu je moguće nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 5 – 7). U bolesnika s KLL-om koji prvu dozu (1. dan ciklusa) primaju podijeljenu tijekom dva dana, brzinu infuzije primijenjene 1. dan moguće je nakon 1 sata ponovno povećati do 25 mg/h, ali ne više od toga.

Reakcije na infuziju koje se razviju tijekom kratkotrajne infuzije:

• Reakcija 4. stupnja (opasna za život): infuzija se mora prekinuti, a terapija trajno obustaviti.
• Reakcija 3. stupnja (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovice prethodne brzine (brzine primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju) i ne smije premašiti 400 mg/h. Ako u bolesnika nakon nastavka infuzije ponovno nastupi reakcija na infuziju 3. stupnja, infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti. Ako bolesnik može dovršiti infuziju bez daljnjih reakcija na infuziju 3. stupnja, sljedeća se infuzija treba primijeniti brzinom koja ne smije biti veća od standardne brzine.
• Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): brzina infuzije mora se smanjiti, a simptomi zbrinuti. Infuziju je moguće nastaviti nakon povlačenja simptoma. Ako se ne pojave simptomi reakcije na infuziju, njezina se brzina može nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 6 – 7).

Lupusni nefritis (LN)

• Reakcija 4. stupnja (opasna za život): infuzija se mora prekinuti, a terapija trajno obustaviti.
• Reakcija 3. stupnja (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovice prethodne brzine (brzina primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju), a ako se u bolesnika više ne pojave simptomi reakcije na infuziju, brzinu se može nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablicu 8).
  Infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti ako u bolesnika ponovno nastupi reakcija na infuziju 3. stupnja.
• Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): brzina infuzije mora se smanjiti na polovicu brzine infuzije primijenjene u trenutku pojave reakcije, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma infuzija se može nastaviti smanjenom brzinom tijekom dodatnih 30 minuta. Ako se više ne pojave nikakvi simptomi reakcije na infuziju, brzinu infuzije može se nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 8 i 9).

Reakcije na infuziju koje se razviju tijekom kratkotrajne infuzije:

• Reakcija 4. stupnja (opasna za život): infuzija se mora prekinuti, a terapija trajno obustaviti.

• Reakcija 3. stupnja (teška): infuzija se mora privremeno prekinuti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma, infuziju je moguće ponovno započeti brzinom koja ne smije biti veća od polovice prethodne brzine (brzina primjene u trenutku razvoja reakcije na infuziju) i ne smije premašiti 400 mg/h. 

  Ako u bolesnika nakon nastavka infuzije ponovno nastupi reakcija na infuziju 3. stupnja, infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti. Ako bolesnik može dovršiti infuziju bez daljnjih reakcija na infuziju 3. stupnja, sljedeća se infuzija treba primijeniti brzinom koja ne smije biti veća od standardne brzine (vidjeti Tablicu 8).

• Reakcija 1. ili 2. stupnja (blaga do umjerena): brzina infuzije mora se smanjiti, a simptomi zbrinuti. Nakon povlačenja simptoma infuzija se može nastaviti, a ako se više ne pojave nikakvi simptomi reakcije na infuziju, brzinu infuzije može se nastaviti postupno povećavati u intervalima koji odgovaraju dozi (vidjeti Tablice 8 i 9). Ako su u bolesnika prisutni kontinuirani simptomi ili se tijekom prethodne 90-minutne infuzije razvila reakcija na infuziju 3. ili višeg stupnja, sve sljedeće infuzije lijeka Gazyvaro treba primijeniti standardnom brzinom (vidjeti Tablicu 8).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Posebna upozorenja i mjere opreza navedeni su odvojeno za onkološke indikacije (kronična limfocitna

leukemija i folikularni limfom) te za indikaciju lupusnog nefritisa.

Kronična limfocitna leukemija (KLL) i folikularni limfom (FL)

Na temelju analize podskupina kod bolesnika s prethodno neliječenim FL-om, trenutno se ne može zaključiti o djelotvornosti kod bolesnika kod kojih je FLIPI indeks 0 – 1 (nizak rizik). Kod izbora terapije za ove bolesnike treba pažljivo razmotriti ukupni sigurnosni profil lijeka Gazyvaro plus kemoterapija i bolesnikovu specifičnu situaciju.

Reakcije na infuziju

Najčešće primijećene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro bile su reakcije na infuziju, a javljale su se prvenstveno tijekom infuzije prvih 1000 mg. Reakcije na infuziju mogu biti povezane sa sindromom otpuštanja citokina, koji je također prijavljen u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro. U bolesnika s KLL-om u kojih je na način opisan u dijelu 4.2. primijenjena kombinacija mjera za sprječavanje reakcija na infuziju (odgovarajući kortikosteroid, oralni analgetik/antihistaminik, izostavljanje antihipertenziva ujutro na dan prve infuzije i primjena 1. doze 1. ciklusa tijekom 2 dana) primijećena je smanjena incidencija reakcija na infuziju svih stupnjeva. Stope reakcija na infuziju 3. i

4. stupnja (procijenjene na relativno malom broju bolesnika) bile su slične prije i nakon uvođenja mjera za njihovo ublažavanje. Potrebno je primjenjivati navedene mjere kako bi se smanjio broj reakcija na infuziju (vidjeti dio 4.2). Incidencija i težina simptoma reakcija na infuziju bile su značajno manje nakon infuzije prvih 1000 mg, pa većina bolesnika nije imala reakcije na infuziju tijekom sljedećih primjena lijeka Gazyvaro (vidjeti dio 4.8).

U većine su bolesnika, neovisno o indikaciji, reakcije na infuziju bile blage do umjerene te ih je bilo moguće zbrinuti usporavanjem ili privremenim prekidom prve infuzije, no prijavljene su i teške te za život opasne reakcije na infuziju koje su zahtijevale simptomatsko liječenje. Reakcije na infuziju klinički mogu biti istovjetne alergijskim reakcijama posredovanim imunoglobulinom E (IgE) (npr. anafilaksiji). Bolesnici s KLL-om koji imaju veliko tumorsko opterećenje i/ili velik broj limfocita u cirkulaciji (> 25 x 10⁹/l) mogu imati povećan rizik od teških reakcija na infuziju. Rizik od reakcija na infuziju, uključujući teške reakcije na infuziju, veći je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min) te u bolesnika u kojih je rezultat na ljestvici za procjenu kumulativne bolesti (engl. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS) iznosio > 6, a CrCl bio < 70 ml/min (vidjeti dio 4.8). Za zbrinjavanje reakcija na infuziju vidjeti dio 4.2 „Doziranje i način primjene”.

Bolesnici ne smiju nastaviti primati infuzije lijeka Gazyvaro:

• ako se pojave akutni respiratorni simptomi opasni za život,

• ako nastupi reakcija na infuziju 4. stupnja (tj. opasna za život) ili

• ako ponovno nastupi (dugotrajna/rekurentna) reakcija na infuziju 3. stupnja (nakon nastavka

prve infuzije ili tijekom neke sljedeće infuzije).

Bolesnike s postojećim srčanim ili plućnim bolestima potrebno je pažljivo nadzirati tijekom cijele infuzije i u razdoblju nakon njezina završetka. Tijekom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija. Stoga, potrebno je razmotriti suzdržavanje od antihipertenziva 12 sati prije i tijekom svake infuzije lijeka Gazyvaro te još sat vremena nakon primjene lijeka. U bolesnika u kojih postoji akutni rizik od hipertenzivne krize potrebno je procijeniti koristi i rizike suzdržavanja od antihipertenziva.

Reakcije preosjetljivosti

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljene su reakcije preosjetljivosti s trenutačnim nastupom (npr. anafilaksija) i one s odgođenim nastupom (npr. serumska bolest). Preosjetljivost može biti teško klinički razlikovati od reakcija na infuziju. Simptomi preosjetljivosti mogu nastupiti nakon prethodnog izlaganja, a vrlo se rijetko javljaju kod prve infuzije. Ako se tijekom ili nakon infuzije posumnja na reakciju preosjetljivosti, infuzija se mora prekinuti, a liječenje trajno obustaviti. Bolesnici s poznatom preosjetljivošću na obinutuzumab ne smiju primiti ovaj lijek (vidjeti dio 4.3).

Sindrom lize tumora

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljen je sindrom lize tumora. U bolesnika koji se smatraju rizičnima za razvoj sindroma lize tumora (npr. bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem i/ili velikim brojem cirkulirajućih limfocita [> 25 x 10⁹/l] i/ili oštećenjem bubrežne funkcije

[CrCl <70 ml/min]) potrebno je primijeniti profilaksu. Profilaksa bi se trebala sastojati od odgovarajuće hidracije i primjene urikostatika (npr. alopurinola) ili neke druge prikladne terapije, poput urat oksidaze (npr. razburikaze), započevši 12 – 24 sata prije infuzije lijeka Gazyvaro u skladu s uobičajenom praksom (vidjeti dio 4.2). Sve bolesnike koje se smatra rizičnima potrebno je pažljivo nadzirati tijekom prvih nekoliko dana liječenja, obraćajući posebnu pozornost na bubrežnu funkciju te vrijednosti kalija i mokraćne kiseline. Potrebno je pridržavati se svih dodatnih smjernica u skladu s uobičajenom praksom. Za liječenje sindroma lize tumora potrebno je, sukladno kliničkoj indikaciji, korigirati poremećene vrijednosti elektrolita, nadzirati bubrežnu funkciju i ravnotežu tekućina te uvesti potporno liječenje, uključujući dijalizu.

Neutropenija

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljena je teška i za život opasna neutropenija, uključujući febrilnu neutropeniju. Bolesnike u kojih se pojavi neutropenija potrebno je pažljivo pratiti redovitim laboratorijskim pretragama sve do normalizacije krvne slike. Ako je potrebno liječenje, ono mora biti provedeno sukladno lokalnim smjernicama, a potrebno je razmotriti i primjenu čimbenika stimulacije rasta kolonija granulocita (engl. granulocyte-colony stimulating factors, G-CSF). Bilo koje simptome prateće infekcije potrebno je adekvatno liječiti. U slučaju teške i za život opasne neutropenije dolazi u obzir odgoda primjene doze. U bolesnika s teškom neutropenijom koja traje dulje od tjedan dana preporučuje se antimikrobna profilaksa tijekom čitavog razdoblja liječenja, sve dok se neutropenija ne ublaži do 1. ili 2. stupnja. Također se trebaju razmotriti antivirusna i antifungalna profilaksa (vidjeti dio 4.2). Mogu se javiti odgođena neutropenija (koja se javlja > 28 dana nakon završetka liječenja) ili dugotrajna neutropenija (koja traje dulje od 28 dana nakon završetka/prekida liječenja). Rizik od neutropenije veći je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro primijećena je teška i za život opasna trombocitopenija, uključujući akutnu trombocitopeniju (koja se javlja unutar 24 sata nakon infuzije). Rizik od trombocitopenije veći je u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min) (vidjeti

dio 4.8). U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro su u 1. ciklusu prijavljeni i događaji smrtonosnih krvarenja. Nije ustanovljena jasna veza između trombocitopenije i događaja krvarenja.

Bolesnike je potrebno strogo nadzirati zbog moguće pojave trombocitopenije, osobito tijekom prvog ciklusa; potrebno je redovito provoditi laboratorijske pretrage do normalizacije broja trombocita, a u slučajevima teške ili za život opasne trombocitopenije dolazi u obzir odgoda primjene doze.

Transfuzija krvnih preparata (tj. transfuzija trombocita) sukladno praksi ustanove odluka je nadležnog liječnika. Potrebno je voditi računa o istodobnoj primjeni bilo koje terapije koja bi mogla pogoršati događaje povezane s trombocitopenijom, poput inhibitora trombocita i antikoagulansa, osobito tijekom prvog ciklusa.

Poremećaji koagulacije, uključujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK)

U kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljena je diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući događaje sa smrtnim ishodom. Većina slučajeva uključivala je DIK u ranoj fazi (engl. non-overt), uz supkliničke (asimptomatske) promjene vrijednosti trombocita i laboratorijskih parametara koagulacije koje su se javile unutar 1 – 2 dana nakon prve infuzije te bi se obično spontano povukle unutar 1 – 2 tjedna bez potrebe za prekidom primjene lijeka ili posebnom intervencijom. U nekim su slučajevima događaji bili povezani s reakcijama na infuziju i/ili sindromom lize tumora. Nisu utvrđeni specifični početni faktori rizika za DIK. U bolesnika kod kojih se sumnja na DIK u ranoj fazi potrebno je provoditi pomno praćenje parametara koagulacije, uključujući vrijednosti trombocita, te kliničko praćenje kako bi se uočili znakovi ili simptomi uznapredovalog (engl. overt) DIK-a. Primjenu lijeka Gazyvaro treba prekinuti čim se posumnja na uznapredovali DIK te uvesti odgovarajuće liječenje.

Pogoršanje postojećih srčanih bolesti

U bolesnika s podležećom srčanom bolešću koji su liječeni lijekom Gazyvaro zabilježene su aritmije (poput fibrilacije atrija i tahiaritmije), angina pektoris, akutni koronarni sindrom, infarkt miokarda te zatajenje srca (vidjeti dio 4.8). Ti se događaji mogu pojaviti kao dio reakcije na infuziju i mogu biti smrtonosni. Stoga je bolesnike sa srčanim bolestima u anamnezi potrebno pomno nadzirati. Osim toga, u tih je bolesnika potrebno hidraciju provoditi uz oprez kako bi se spriječilo moguće preopterećenje tekućinom.

Infekcije

Gazyvaro se ne smije primjenjivati ako bolesnik ima aktivnu infekciju i potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Gazyvaro u bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi. Tijekom terapije lijekom Gazyvaro i po njezinu završetku mogu se razviti ozbiljne bakterijske i gljivične infekcije, a mogu se pojaviti i nove ili reaktivirati postojeće virusne infekcije. Prijavljene su infekcije sa smrtnim ishodom.

Rizik od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, veći je u bolesnika (KLL) koji imaju CIRS rezultat > 6 i CrCl < 70 ml/min (vidjeti dio 4.8). U ispitivanjima primjene kod folikularnog limfoma

primijećena je visoka incidencija infekcija u svim fazama ispitivanja, uključujući praćenje, s najvišom incidencijom zabilježenom tijekom faze održavanja. Tijekom faze praćenja, infekcije 3. – 5. stupnja češće su primijećene u bolesnika koji su tijekom faze uvodnog liječenja primali Gazyvaro plus bendamustin.

Reaktivacija hepatitisa B

U bolesnika liječenih anti-CD20 protutijelima, uključujući lijek Gazyvaro, može doći do reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), što u nekim slučajevima može rezultirati fulminantnim hepatitisom, zatajenjem jetre i smrću (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lijekom Gazyvaro u svih bolesnika je potrebno napraviti probir na HBV. Probir bi morao najmanje uključivati određivanje statusa površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) i statusa protutijela na sržni antigen hepatitisa B (HBcAb). Testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim

smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom Gazyvaro. Bolesnici s pozitivnim serološkim testovima na hepatitis B moraju se prije početka liječenja konzultirati sa stručnjacima za jetrene bolesti te ih je potrebno nadzirati i liječiti sukladno lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

U bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) (vidjeti dio 4.8). Na PML je potrebno posumnjati u svih bolesnika u kojih se pojave novi ili promijene već postojeći neurološki simptomi. Simptomi PML-a nisu specifični i razlikuju se ovisno o tome koji je dio mozga zahvaćen. Česti su motorički simptomi koji se odnose na kortikospinalni put (npr. mišićna slabost, paraliza i osjetilne smetnje), osjetilni poremećaji, cerebelarni simptomi i ispadi vidnog polja. Mogu se javiti neki znakovi/simptomi koji se smatraju „kortikalnima” (npr. afazija ili vidno-prostorna dezorijentacija). Procjena PML-a uključuje, između ostaloga, konzultaciju s neurologom, oslikavanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) i lumbalnu punkciju (testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNA John Cunningham virusa). Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Gazyvaro dok se ne utvrdi boluje li bolesnik od PML-a, a ako se PML potvrdi, liječenje je potrebno trajno obustaviti. Također je potrebno razmotriti prekid primjene ili smanjenje doze svih kemoterapijskih ili imunosupresivnih lijekova koji se istodobno primjenjuju. Bolesnika je potrebno uputiti neurologu radi procjene i liječenja PML-a.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim ili atenuiranim virusnim cjepivima nakon terapije lijekom Gazyvaro nije ispitivana. Ne preporučuje se cijepljenje živim virusnim cjepivima tijekom liječenja niti prije normalizacije broja B stanica.

Izloženost obinutuzumabu u maternici i cijepljenje dojenčadi živim virusnim cjepivima

Zbog moguće deplecije B stanica u dojenčadi čije su majke bile izložene lijeku Gazyvaro tijekom trudnoće, dojenčad je potrebno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi deplecije B stanica, a cijepljenje živim virusnim cjepivima potrebno je odgoditi do oporavka broja B stanica u dojenčadi. O sigurnosti i vremenu cijepljenja treba razgovarati s djetetovim liječnikom (vidjeti dio 4.6).

Lupusni nefritis (LN)

Infekcije

Gazyvaro se ne smije primjenjivati ako bolesnik ima aktivnu infekciju i potreban je oprez kad se razmatra primjena lijeka Gazyvaro u bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi. Tijekom terapije lijekom Gazyvaro i po njezinu završetku mogu se razviti ozbiljne bakterijske i gljivične infekcije, a mogu se pojaviti i nove ili reaktivirati postojeće virusne infekcije. Prijavljene su infekcije sa smrtnim ishodom.

Prije početka liječenja lijekom Gazyvaro u svih bolesnika je potrebno napraviti probir na HBV. Probir bi morao najmanje uključivati određivanje statusa površinskog antigena hepatitisa B (HBsAg) i statusa protutijela na sržni antigen hepatitisa B (HBcAb). Testiranje se može dopuniti i određivanjem drugih odgovarajućih biljega, sukladno lokalnim smjernicama. Bolesnici s aktivnim hepatitisom B ne smiju se liječiti lijekom Gazyvaro. Bolesnike s pozitivnom serološkim testovima na hepatitis B potrebno je nadzirati i liječiti sukladno lokalnim medicinskim standardima kako bi se spriječila reaktivacija hepatitisa.

Neutropenija

Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro prijavljena je teška i za život opasna neutropenija, uključujući febrilnu neutropeniju. Bolesnike u kojih se pojavi neutropenija potrebno je pažljivo pratiti redovitim laboratorijskim pretragama sve do normalizacije krvne slike. Ako je potrebno liječenje, ono mora biti

provedeno sukladno lokalnim smjernicama, a potrebno je razmotriti i primjenu čimbenika stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF). Bilo koje simptome prateće infekcije potrebno je adekvatno liječiti.

Reakcije na infuziju

U bolesnika s LN-om reakcije na infuziju javljale su se prvenstveno tijekom infuzije prvih 1000 mg. Reakcije na infuziju bile su uglavnom blage (1. stupnja) do umjerene (2. stupnja) i bilo ih je moguće zbrinuti usporavanjem ili privremenim prekidom infuzije (vidjeti „Zbrinjavanje reakcija na infuziju” ). Međutim, prijavljene su i teške (3. stupnja) te za život opasne (4. stupnja) reakcije na infuziju koje su zahtijevale simptomatsko liječenje. Vidjeti dio 4.2 za informacije o profilaksi.

Bolesnici ne smiju nastaviti primati infuzije lijeka Gazyvaro:

• ako se pojave akutni respiratorni simptomi opasni za život

• ako nastupi reakcija na infuziju 4. stupnja (tj. opasna za život) ili

• ako ponovno nastupi (dugotrajna/rekurentna) reakcija na infuziju 3. stupnja (nakon nastavka

prve infuzije ili tijekom neke sljedeće infuzije).

Bolesnike s postojećim srčanim ili plućnim bolestima potrebno je pažljivo nadzirati tijekom cijele infuzije i u razdoblju nakon njezina završetka. Tijekom intravenskih infuzija lijeka Gazyvaro može se pojaviti hipotenzija. Stoga, potrebno je razmotriti suzdržavanje od antihipertenziva 12 sati prije i tijekom svake infuzije lijeka Gazyvaro te još jedan sat nakon primjene lijeka. U bolesnika u kojih postoji akutni rizik od hipertenzivne krize potrebno je procijeniti koristi i rizike suzdržavanja od antihipertenziva.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je prijavljen u bolesnika s KLL-om i/ili FL-om koji su primali lijek Gazyvaro (vidjeti dio 4.8), a nije prijavljen u bolesnika koji su primali lijek Gazyvaro u placebom kontroliranim ispitivanjima

LN-a. Na PML je potrebno posumnjati u svih bolesnika u kojih se pojave novi ili promijene već postojeći neurološki simptomi. Simptomi PML-a nisu specifični i razlikuju se ovisno o tome koji je dio mozga zahvaćen. Česti su motorički simptomi koji se odnose na kortikospinalni put (npr. mišićna slabost, paraliza i osjetilne smetnje), osjetilni poremećaji, cerebelarni simptomi i ispadi vidnog polja. Mogu se javiti neki znakovi/simptomi koji se smatraju „kortikalnima” (npr. afazija ili vidno-prostorna dezorijentacija). Procjena PML-a uključuje, između ostaloga, konzultaciju s neurologom, oslikavanje mozga magnetskom rezonancijom (MR) i lumbalnu punkciju (testiranje cerebrospinalnog likvora na prisutnost DNA John Cunningham virusa). Potrebno je prekinuti liječenje lijekom Gazyvaro dok se ne utvrdi boluje li bolesnik od PML-a, a ako se PML potvrdi, liječenje je potrebno trajno obustaviti.

Također je potrebno razmotriti prekid primjene ili smanjenje doze svih kemoterapijskih ili imunosupresivnih lijekova koji se istodobno primjenjuju. Bolesnika je potrebno uputiti neurologu radi procjene i liječenja PML-a.

Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim ili atenuiranim virusnim cjepivima nakon terapije lijekom Gazyvaro nije ispitivana. Ne preporučuje se cijepljenje živim virusnim cjepivima tijekom liječenja niti prije normalizacije broja B stanica.

Izloženost obinutuzumabu u maternici i cijepljenje dojenčadi živim virusnim cjepivima

Zbog moguće deplecije B stanica u dojenčadi čije su majke bile izložene lijeku Gazyvaro tijekom trudnoće, dojenčad je potrebno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi deplecije B stanica, a cijepljenje živim virusnim cjepivima potrebno je odgoditi do oporavka broja B stanica u dojenčadi. O sigurnosti i vremenu cijepljenja treba razgovarati s djetetovim liječnikom (vidjeti dio 4.6).

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s LN-om starijih od 65 godina nisu ustanovljene.

Oštećenje bubrežne funkcije

Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu

ustanovljene (CrCl < 30 ml/min).

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s drugim lijekovima, ali su provedena ograničena podispitivanja interakcija lijeka Gazyvaro s bendamustinom, protokolom CHOP, fludarabinom i ciklofosfamidom (protokol FC) te klorambucilom.

Ne može se isključiti rizik od interakcija s drugim lijekovima u istodobnoj primjeni.

Farmakokinetičke interakcije

Obinutuzumab nije supstrat, inhibitor niti induktor citokroma P450 (CYP450), enzima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) niti prijenosnika poput P-glikoproteina. Stoga se ne očekuje farmakokinetička interakcija s lijekovima za koje se zna da ih metaboliziraju spomenuti enzimski sustavi.

Istodobna primjena s lijekom Gazyvaro nije utjecala na farmakokinetiku bendamustina, protokola FC, klorambucila ni pojedinačnih sastavnica protokola CHOP. Osim toga, nije bilo primjetnih učinaka bendamustina, klorambucila ni protokola FC i CHOP na farmakokinetiku lijeka Gazyvaro.

Farmakodinamičke interakcije

Zbog imunosupresivnog učinka obinutuzumaba, cijepljenje živim virusnim cjepivima se ne preporučuje tijekom trudnoće niti prije normalizacije broja B stanica (vidjeti dio 4.4).

Kombinacija obinutuzumaba i klorambucila, bendamustina, protokola CHOP ili protokola CVP može

povećati rizik od neutropenije (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i 18 mjeseci nakon

liječenja lijekom Gazyvaro. Trudnoća

Istraživanje učinka lijeka na reprodukciju makaki majmuna nije ukazalo na embriofetalnu toksičnost niti teratogene učinke, ali je dovelo do potpune deplecije B limfocita u mladunčadi. U mladunčadi se broj B stanica normalizirao, a imunosna funkcija ponovno je uspostavljena unutar 6 mjeseci nakon okota. Koncentracije obinutuzumaba u serumu mladunčadi bile su slične onima primijećenima u majki 28 dana nakon okota, dok su koncentracije u mlijeku istoga dana bile vrlo niske, što pokazuje da obinutuzumab prolazi kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni obinutuzumaba u trudnica. Gazyvaro se ne smije primjenjivati u trudnica, osim ako moguća korist ne nadmašuje mogući rizik.

U slučaju izloženosti tijekom trudnoće, u dojenčadi se zbog farmakoloških značajki lijeka može očekivati deplecija B stanica. Potrebno je razmotriti odgodu cijepljenja u dojenčadi čije su majke bile

izložene lijeku Gazyvaro tijekom trudnoće dok se broj B stanica u dojenčeta ne vrati unutar raspona

normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se obinutuzumab izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti

dio 5.3).

Budući da se ljudski imunoglobulin G (IgG) izlučuje u majčino mlijeko, a vjerojatnost apsorpcije i štetnih učinaka za dojenče nije poznata, ženama je potrebno savjetovati da prekinu dojenje tijekom terapije lijekom Gazyvaro i 18 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Gazyvaro.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se ocijenio učinak obinutuzumaba na plodnost. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na makaki majmunima nisu primijećeni štetni učinci na reproduktivne organe mužjaka ni ženki (vidjeti dio 5.3).

Gazyvaro ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom prve infuzije lijeka Gazyvaro vrlo često se javljaju reakcije na infuziju, pa je bolesnicima koji imaju simptome povezane s primjenom infuzije potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.

Nuspojave su navedene odvojeno za onkološke indikacije (kronična limfocitna leukemija i folikularni

limfom) te za indikaciju lupusnog nefritisa.

Kronična limfocitna leukemija (KLL) i folikularni limfom (FL)

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja zabilježene su tijekom uvodnog liječenja, terapije održavanja i praćenja kod indolentnog ne-Hodgkinova limfoma (iNHL), uključujući FL, te tijekom liječenja i praćenja kod KLL-a u sklopu triju ključnih kliničkih ispitivanja:

• BO21004/CLL11 (N = 781): bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om

• BO21223/GALLIUM (N = 1390): bolesnici s prethodno neliječenim iNHL-om (86% bolesnika imalo je FL)

• GAO4753g/GADOLIN (N = 409): bolesnici s iNHL-om (81% bolesnika imalo je FL) koji nisu odgovorili na prethodno liječenje rituksimabom ili protokolom koji je sadržavao rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja.

  Ta su ispitivanja ocjenjivala Gazyvaro u kombinaciji s klorambucilom za KLL te u kombinaciji s bendamustinom, protokolom CHOP ili protokolom CVP, nakon čega je slijedila terapija održavanja lijekom Gazyvaro, za iNHL. U ispitivanja BO21223/GALLIUM i GAO4753g/GADOLIN uključeni su bolesnici s iNHL-om, uključujući FL. Stoga je, kako bi se dobile najobuhvatnije informacije o sigurnosti, analiza nuspojava na lijek navedenih u nastavku provedena u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji (tj. u bolesnika s iNHL-om).

  U Tablici 10 sažeto su prikazane sve nuspojave uključujući one iz ključnih ispitivanja (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) koje su se u usporedbi s relevantnom usporednom skupinom u barem jednom ključnom ispitivanju javljale s većom incidencijom (razlika od ≥ 2%) u:

• bolesnika s KLL-om koji su primali Gazyvaro plus klorambucil nego u onih koji su primali samo klorambucil ili rituksimab plus klorambucil (ispitivanje BO21004/CLL11)

• bolesnika s prethodno neliječenim iNHL-om koji su primali Gazyvaro plus kemoterapiju (bendamustin, CHOP, CVP), nakon čega je u bolesnika koji su ostvarili odgovor uslijedila terapija održavanja lijekom Gazyvaro, nego u bolesnika liječenih rituksimabom plus kemoterapijom, nakon čega je u bolesnika koji su ostvarili odgovor uslijedila terapija održavanja rituksimabom (ispitivanje BO21223/GALLIUM)

• bolesnika s iNHL-om koji nisu odgovorili na prethodno liječenje rituksimabom ili protokolom koji je sadržavao rituksimab, ili su doživjeli progresiju tijekom ili do 6 mjeseci nakon takvog liječenja, a koji su primali Gazyvaro plus bendamustin, nakon čega su neki bolesnici primali terapiju održavanja lijekom Gazyvaro, nego u onih koji su primali samo bendamustin (ispitivanje GAO4753g/GADOLIN).

  Incidencije prikazane u Tablici 10 (svi stupnjevi i 3. – 5. stupanj) predstavljaju najviše incidencije svake pojedine nuspojave zabilježene u bilo kojem od navedena tri ispitivanja.

  Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000

  i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

  Tablični prikaz nuspojava

  Tablica 10 Sažetak nuspojava prijavljenih u bolesnika^# koji su primali Gazyvaro + kemoterapiju*

  Klasifikacija organskih sustavaUčestalost	Svi stupnjevi Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijediterapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)	3. – 5. stupanj† Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijediterapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)
  Infekcije i infestacije
  vrlo često	infekcija gornjih dišnih putova, sinusitis§, infekcija mokraćnih putova, pneumonija§, herpes zoster§, nazofaringitis
  često	oralni herpes, rinitis, faringitis,plućna infekcija, gripa	infekcija mokraćnih putova, pneumonija, plućna infekcija,infekcija gornjih dišnih putova, sinusitis, herpes zoster
  manje često	reaktivacija hepatitisa B	nazofaringitis, rinitis, gripa, oralni herpes
  Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)
  često	planocelularni karcinom kože, karcinom bazalnih stanica	planocelularni karcinom kože, karcinom bazalnih stanica
  Poremećaji krvi i limfnog sustava
  vrlo često	neutropenija§, trombocitopenija, anemija, leukopenija	neutropenija, trombocitopenija
  često	febrilna neutropenija	anemija, leukopenija, febrilna neutropenija
  manje često	diseminirana intravaskularna koagulacija##
  Poremećaji metabolizma i prehrane
  često	sindrom lize tumora, hiperuricemija, hipokalijemija	sindrom lize tumora, hipokalijemija
  manje često		hiperuricemija
  Psihijatrijski poremećaji
  vrlo često	nesanica
  često	depresija, anksioznost
  manje često		nesanica, depresija, anksioznost

  Klasifikacija organskih sustavaUčestalost	Svi stupnjevi Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)	3. – 5. stupanj† Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)
  Poremećaji živčanog sustava
  vrlo često	glavobolja
  manje često		glavobolja
  nepoznato	progresivna multifokalna leukoencefalopatija
  Srčani poremećaji
  često	fibrilacija atrija	fibrilacija atrija
  Krvožilni poremećaji
  često	hipertenzija	hipertenzija
  Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
  vrlo često	kašalj§
  često	kongestija nosa, rinoreja, bol u usnoj šupljini i ždrijelu
  manje često		kašalj, bol u usnoj šupljini i ždrijelu
  Poremećaji probavnog sustava
  vrlo često	proljev, konstipacija§
  često	dispepsija, hemoroidi, gastrointestinalna perforacija	proljev
  manje često		konstipacija, hemoroidi
  Poremećaji kože i potkožnog tkiva
  vrlo često	alopecija, pruritus
  često	ekcem
  manje često		pruritus
  Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
  vrlo često	artralgija§, bol u leđima, bol u ekstremitetu
  često	mišićno-koštana bol u prsištu, bol u kostima	bol u ekstremitetu
  manje često		artralgija, bol u leđima,mišićno-koštana bol u prsištu, bol u kostima
  Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
  često	dizurija, inkontinencija mokraće
  manje često		dizurija, inkontinencija mokraće
  Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
  vrlo često	pireksija, astenija, umor
  često	bol u prsištu	pireksija, astenija, umor
  manje često		bol u prsištu
  Poremećaji imunološkog sustava
  rijetko	sindrom otpuštanja citokina**
  Pretrage
  često	smanjen broj bijelih krvnih stanica, smanjen broj neutrofila, povećanje tjelesne težine	smanjen broj bijelih krvnih stanica, smanjen broj neutrofila
  manje često	hipogamaglobulinemija
  Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
  vrlo često	reakcije na infuziju	reakcije na infuziju

  Klasifikacija organskih sustavaUčestalost

  Svi stupnjevi Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)

  3. – 5. stupanj† Gazyvaro + kemoterapija*(KLL, iNHL) nakon čega slijedi terapija održavanja lijekom Gazyvaro (iNHL)

  #Prijavljena je samo najveća učestalost primijećena u ispitivanjima (na temelju ispitivanja BO21004/prethodno neliječen KLL, BO21223/prethodno neliječen uznapredovao iNHL i GAO4753g/iNHL refraktoran na liječenje rituksimabom)

  ## Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), uključujući događaje sa smrtnim ishodom, prijavljena je u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4)

  † nije primijećena niti jedna nuspojava 5. stupnja kod koje bi razlika između liječenih skupina bila ≥ 2%

  *Kemoterapija: klorambucil kod KLL-a; bendamustin, CHOP, CVP kod iNHL-a, uključujući FL

  §Primijećeno i tijekom terapije održavanja uz najmanje 2% višu incidenciju u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro (BO21223)

  ** Na temelju izloženosti u kliničkim ispitivanjima kod FL-a i KLL-a

  Profil nuspojava u bolesnika s FL-om bio je u skladu s profilom u cjelokupnoj populaciji bolesnika s iNHL-om u oba ispitivanja.

  Opis odabranih nuspojava

  Incidencije navedene u sljedećim odlomcima, ako se odnose na iNHL, predstavljaju najviše incidencije tih nuspojava prijavljene u bilo kojem od dvaju ključnih ispitivanja (BO21223/GALLIUM; GAO4753g/GADOLIN).

  Ispitivanje MO40597 dizajnirano je da bi se utvrdio sigurnosni profil kratkotrajnih infuzija (u trajanju od približno 90 minuta) od 2. ciklusa nadalje u bolesnika s prethodno neliječenim FL-om (vidjeti

  dio 5.1 Farmakodinamička svojstva).

  Reakcije na infuziju

  Najčešće prijavljeni simptomi (≥ 5%) povezani s reakcijom na infuziju bili su mučnina, povraćanje, proljev, glavobolja, omaglica, umor, zimica, pireksija, hipotenzija, navale crvenila, hipertenzija, tahikardija, dispneja i nelagoda u prsištu. Također su prijavljeni respiratorni simptomi, poput bronhospazma, nadraženosti grkljana i grla, piskanja pri disanju, edema grkljana, te srčani simptomi, poput fibrilacije atrija (vidjeti dio 4.4).

  Kronična limfocitna leukemija

  Incidencija reakcija na infuziju bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom nego u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom. Incidencija reakcija na infuziju iznosila je 66% tijekom infuzije prvih 1000 mg lijeka Gazyvaro (20% bolesnika imalo je reakciju na infuziju

  1. – 4. stupnja). Ukupno je 7% bolesnika imalo reakciju na infuziju koja je dovela do trajnog prekida liječenja lijekom Gazyvaro. Incidencija reakcija na infuziju pri sljedećim infuzijama iznosila je 3% tijekom druge doze od 1000 mg te 1% nakon toga. Nakon infuzije prvih 1000 mg u 1. ciklusu nije prijavljena više niti jedna reakcija na infuziju 3. – 5. stupnja.

  U bolesnika u kojih su provedene preporučene mjere za sprječavanje reakcija na infuziju na način opisan u dijelu 4.2, primijećena je smanjena incidencija reakcija na infuziju svih stupnjeva. Stope reakcija na infuziju 3. – 4. stupnja (koje su nastupile u razmjerno malog broja bolesnika) bile su slične i prije i nakon provedbe profilaktičkih mjera.

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

  Reakcije na infuziju 3. – 4. stupnja nastupile su u 12% bolesnika. U 1. ciklusu je ukupna incidencija reakcija na infuziju bila veća u bolesnika koji su primali Gazyvaro plus kemoterapiju nego u bolesnika u usporednoj skupini. Incidencija reakcija na infuziju u bolesnika koji su primali Gazyvaro plus kemoterapiju bila je najveća 1. dan te se postupno smanjivala sa sljedećim infuzijama. Taj trend smanjenja nastavio se i tijekom terapije održavanja samo lijekom Gazyvaro. Nakon 1. ciklusa, incidencija reakcija na infuziju kod sljedećih infuzija bila je usporediva između skupine koja je

  primala Gazyvaro i relevantne usporedne skupine. Sveukupno je 4% bolesnika imalo reakciju povezanu s infuzijom koja je dovela do prekida liječenja lijekom Gazyvaro.

  Kratkotrajna infuzija u bolesnika s folikularnim limfomom

  U ispitivanju MO40597, u kojem se ocjenjivala sigurnost primjene kratkotrajnih infuzija, reakcije na infuziju bilo kojeg stupnja u 2. ciklusu imao je veći udio bolesnika u odnosu na udio bolesnika s reakcijom na infuziju nakon primjene standardne infuzije u 2. ciklusu u ispitivanju BO21223 (10/99 [10,1%] naspram 23/529 [4,3%]; reakcije na infuziju za koje je ispitivač smatrao da su povezane s bilo kojom sastavnicom ispitivane terapije). U ispitivanju MO40597 ni u jednog bolesnika nije došlo do reakcije na infuziju ≥ 3. stupnja nakon primjene kratkotrajne infuzije u 2. ciklusu; u ispitivanju BO21223 reakcija na infuziju ≥ 3. stupnja u 2. ciklusu razvila se u 3/529 (0,6%) bolesnika. Simptomi i znakovi reakcija na infuziju bili su slični u oba ispitivanja.

  Reakcije na infuziju opažene u ispitivanju MO40597/GAZELLE sažeto su prikazane u Tablici 11.

  Tablica 11 Ispitivanje primjene kratkotrajne infuzije MO40597/GAZELLE: Reakcije na infuziju^a prema ciklusu (populacija dostupna za ocjenu sigurnosti)

  CTCAEstupanj	1. ciklus Ukupno(standardna infuzija)	1. ciklusb po danima				2.ciklusC	3.ciklus	4.ciklus	5.ciklus	6.ciklus	7.ciklus	U svim ciklusima uvodnog liječenja
  		1. dan	2. dand	8. dan	15. dan
  Svi	65/113	57/113	4/51	6/112	5/111	13/110	9/108	7/108	6/107	5/105	2/55	71/113
  stupnjevi	(57,5%)	(50,4%)	(7,8%)	(5,4%)	(4,5%)	(11,8%)	(8,3%)	(6,5%)	(5,6%)	(4,8%)	(3,6%)	(62,8%)
  ≥ 3.	6/113	5/113	1/51	0	0	0	0	0	1/107	0	0	7/113
  stupanj	(5,3%)	(4,4%)	(2,0%)						(0,9%)			(6,2%)

  CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events): Zajednički terminološki kriteriji za štetne događaje. ^a Reakcija na infuziju definira se kao bilo koji događaj koji je nastupio tijekom ili unutar 24 sata od završetka primjene infuzije ispitivanog lijeka za koji je ispitivač ocijenio da je povezan s bilo kojom sastavnicom terapije.

  b 1. ciklus sastojao se od tri infuzije primijenjene standardnom brzinom u tjednim intervalima.

  c Bolesnici su primali kratkotrajne infuzije od 2. ciklusa nadalje. Nazivnik u 2. i daljnjim ciklusima predstavlja broj bolesnika koji su primili kratkotrajnu infuziju u tom ciklusu.

  d Bolesnici liječeni bendamustinom 2. dana 1. ciklusa.

  Neutropenija i infekcije

  Kronična limfocitna leukemija

  Incidencija neutropenije bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom (41%) nego u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom, a povukla se spontano ili uz primjenu čimbenika stimulacije rasta kolonija granulocita. Incidencija infekcije iznosila je 38% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 37% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom (događaji 3. – 5. stupnja prijavljeni su u 12% bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom i u 14% bolesnika koji su primali rituksimab i klorambucil, a incidencija smrtnih slučajeva u obje je liječene skupine bila manja od 1%). Prijavljeni su i slučajevi dugotrajne neutropenije (2% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 4% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom) te odgođene neutropenije (16% u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom te 12% u skupini liječenoj rituksimabom i klorambucilom) (vidjeti dio 4.4).

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

  Incidencija neutropenije 1. – 4. stupnja bila je veća u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro plus kemoterapijom (50%) nego u usporednoj skupini, uz povećan rizik tijekom razdoblja uvodnog liječenja. Incidencija dugotrajne neutropenije iznosila je 3%, a incidencija odgođene neutropenije 8%. Incidencija infekcije iznosila je 81% u skupini koja je primala Gazyvaro plus kemoterapiju (događaji 3. – 5. stupnja prijavljeni su u 22% bolesnika, a smrtni slučajevi u 3% bolesnika). Bolesnici koji su primili G-CSF za profilaksu imali su nižu stopu infekcija 3. – 5. stupnja (vidjeti dio 4.4).

  Kratkotrajna infuzija u bolesnika s folikularnim limfomom

  U ispitivanju MO40597, u kojem se ocjenjivala sigurnost primjene kratkotrajnih infuzija, neutropenija je prijavljena kao štetan događaj kod većeg udjela bolesnika nego u ispitivanju BO21223, u kojem su bolesnici primali standardnu infuziju (69/113 [61,1%] naspram 247/595 [41,5%] tijekom cijelog uvodnog liječenja). Medijan i raspon vrijednosti broja neutrofila bili su slični u oba ispitivanja u svakoj vremenskoj točki. Febrilna neutropenija prijavljena je kod sličnog udjela bolesnika u ispitivanju MO40597 i ispitivanju BO21223 (6/113 [5,3%] naspram 31/595 [5,2%]). Učestalost prijavljenih infekcija bila je manja u ispitivanju MO40597 nego u ispitivanju BO21223 (45/113 [39,8%] naspram 284/595 [47,7%]).

  Trombocitopenija i događaji krvarenja

  Kronična limfocitna leukemija

  Incidencija trombocitopenije bila je viša u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i klorambucilom (16%) nego u onoj liječenoj rituksimabom i klorambucilom (7%), osobito tijekom prvog ciklusa. Akutna trombocitopenija (koja se razvila unutar 24 sata nakon infuzije lijeka Gazyvaro) javila se u četiri posto bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom (vidjeti dio 4.4). Ukupna incidencija događaja krvarenja bila je slična u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro i u skupini liječenoj rituksimabom. Broj događaja smrtonosnih krvarenja bio je podjednak u obje liječene skupine; međutim, svi događaji zabilježeni u bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro prijavljeni su u 1. ciklusu. Nisu zabilježeni slučajevi trombocitopenije 5. stupnja. Nije utvrđena jasna povezanost trombocitopenije i događaja krvarenja.

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

  Incidencija trombocitopenije iznosila je 15%. Trombocitopenija se češće javljala u 1. ciklusu u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro plus kemoterapijom. Trombocitopenija koja je nastupila tijekom infuzije ili unutar 24 sata od njezina završetka (akutna trombocitopenija) češće je primijećena u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro plus kemoterapijom nego u usporednoj skupini. Incidencija događaja krvarenja bila je slična u svim liječenim skupinama. Događaji krvarenja javili su se u

  12% bolesnika, a događaji krvarenja 3. – 5. stupnja u 4% bolesnika. Događaji krvarenja sa smrtnim ishodom nastupili su u manje od 1% bolesnika, a niti jedan od štetnih događaja sa smrtnim ishodom nije zabilježen u 1. ciklusu.

  Kratkotrajna infuzija u bolesnika s folikularnim limfomom

  U ispitivanju MO40597, u kojem se ocjenjivala sigurnost primjene kratkotrajnih infuzija, trombocitopenija je prijavljena kao štetan događaj kod većeg udjela bolesnika nego u ispitivanju BO21223, u kojem su bolesnici primali standardnu infuziju (21/113 [28,6%] naspram 63/595 [10,6%] tijekom cijelog uvodnog liječenja). Medijan i raspon vrijednosti broja trombocita bili su slični u oba ispitivanja u svakoj vremenskoj točki. Nijedan događaj trombocitopenije prijavljen u ispitivanju MO40597 nije bio povezan s krvarenjem.

  Lupusni nefritis

  Sažetak sigurnosnog profila

  U objedinjenim podacima iz placebom kontroliranih ispitivanja u 200 bolesnika s lupusnim nefritisom liječenih lijekom Gazyvaro, najčešće opažene nuspojave bile su infekcija gornjih dišnih putova (29%), bolest COVID-19 (22,5%) i infekcija mokraćnog sustava (21%).

  Tablični prikaz nuspojava

  Nuspojave navedene u tablici 12 temelje se na objedinjenim sigurnosnim podacima iz dvaju kliničkih

  ispitivanja u bolesnika s lupusnim nefritisom koji je prema klasifikaciji ISN/RPS iz 2003. bio razreda III ili IV s istodobno prisutnim razredom V ili bez njega, u trajanju od 76 tjedana:

  • REGENCY (CA41705): ispitivanje faze III koje je uključivalo 136 bolesnika koji su primali lijek Gazyvaro zajedno sa standardnom terapijom koja se sastojala od mofetilmikofenolata (MMF) i kortikosteroida.

  • NOBILITY (WA29748): ispitivanje faze II koje je uključivalo 64 bolesnika koja su primala lijek Gazyvaro zajedno sa standardnom terapijom koja se sastojala od MMF-a/mikofenolatne kiseline i kortikosteroida.

  Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

  < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

  Tablica 12 Nuspojave prijavljene u bolesnika koji su primali Gazyvaro + standardnu terapiju* za LN

  Klasifikacija organskih sustavaUčestalost	Svi stupnjevi	3. – 5. stupanj
  Infekcije i infestacije
  vrlo često	infekcija gornjih dišnih putova, bolest COVID‑19, infekcija mokraćnih putova, bronhitis
  često	upala pluća, herpes simplex	bolest COVID‑19, infekcijamokraćnih putova, upala pluća
  Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
  vrlo često	reakcija na infuziju
  često		reakcija na infuziju
  Poremećaji krvi i limfnog sustava
  vrlo često	neutropenija
  često		neutropenija
  Pretrage
  vrlo često	smanjena razina imunoglobulina M u krvi**

  * mofetilmikofenolat (MMF) i kortikosteroidi

  ** Kategorija učestalosti određena je na temelju laboratorijskih vrijednosti prikupljenih u okviru rutinskog laboratorijskog

  praćenja u kliničkim ispitivanjima.

  Opis odabranih nuspojava

  Infekcije

  Infekcije su prijavljene u 72,0% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 61,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjih i

  donjih dišnih putova. Događaji infekcija 3. – 5. stupnja prijavljeni su u 11,5% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 9,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Događaji infekcije sa smrtnim ishodom prijavljeni su u 1% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 0,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo (vidjeti dio 4.4).

  Neutropenija

  Neutropenija i povezani događaji prijavljeni su u 14,0% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 6,2% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Neutropenija 3. – 4. stupnja prijavljena je u 7% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 0,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Većina slučajeva neutropenije i s njom povezanih događaja povukla se ili poboljšala spontano ili uz primjenu čimbenika stimulacije rasta kolonija granulocita (vidjeti dio 4.4).

  Reakcije na infuziju

  Reakcije na infuziju prijavljene su u 13,5% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 10,4% bolesnika u skupini koja je primala placebo. U obje skupine reakcije na infuziju bile su pretežno 1. ‒ 2. stupnja, a javile su se tijekom/nakon prve infuzije. Reakcije na infuziju 3. ‒ 4. stupnja prijavljene su u 1,5% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Gazyvaro naspram 0,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Svi događaji 3. ‒ 4. stupnja javili su se tijekom/nakon prve ili druge infuzije. Incidencija i težina reakcija na infuziju smanjivale su se sa sljedećim infuzijama (vidjeti

  dio 4.4).

  U ispitivanju REGENCY najčešći znakovi/simptomi reakcija na infuziju bili su glavobolja, mučnina i povraćanje. U ispitivanju NOBILITY najčešći simptomi reakcija na infuziju bili su pireksija i tahikardija.

  Posebne populacije

  Starije osobe

  Kronična limfocitna leukemija

  U ključnom ispitivanju BO21004/CLL11, 46% (156 od 336) bolesnika s KLL-om liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom bilo je u dobi od 75 ili više godina (medijan dobi iznosio je 74 godine). U tih su se bolesnika ozbiljniji štetni događaji i štetni događaji sa smrtnim ishodom javljali češće nego u bolesnika mlađih od 75 godina.

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

  U ključnim ispitivanjima kod iNHL-a (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), ozbiljni štetni događaji i štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja ili smrti češće su se javljali u bolesnika u dobi od 65 ili više godina nego u onih mlađih od 65 godina.

  Oštećenje bubrežne funkcije

  Kronična limfocitna leukemija

  U ključnom ispitivanju BO21004/CLL11, 27% (90 od 336) bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro i klorambucilom imalo je umjereno oštećenje bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min). U tih su se bolesnika ozbiljni štetni događaji i štetni događaji sa smrtnim ishodom javljali češće nego u bolesnika koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Bolesnici koji su imali

  CrCl < 30 ml/min nisu bili uključeni u ispitivanje (vidjeti dio 5.1).

  Indolentni ne-Hodgkinov limfom, uključujući folikularni limfom

  U ključnim ispitivanjima kod iNHL-a (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN), 5% (35/698) odnosno 7% (14/204) bolesnika liječenih lijekom Gazyvaro imalo je umjereno oštećenje bubrežne funkcije (CrCl < 50 ml/min). U tih su se bolesnika ozbiljni štetni događaji, štetni događaji

  3. – 5. stupnja i štetni događaji koji su doveli do prekida liječenja (samo bolesnici u ispitivanju BO21223) javljali češće nego u bolesnika koji su imali CrCl ≥ 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Bolesnici koji su imali CrCl < 40 ml/min nisu bili uključeni u ispitivanja (vidjeti dio 5.1).

  Lupusni nefritis

  Populacijska farmakokinetička analiza (n = 196) lijeka Gazyvaro pokazala je da klirens kreatinina ne utječe na farmakokinetiku obinutuzumaba u bolesnika s LN-om. Farmakokinetika obinutuzumaba u bolesnika s blagim (CrCl 60 – < 90 ml/min, n = 45) ili umjerenim (CrCl 30 – < 60 ml/min, n = 17) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

  Sigurnost i djelotvornost lijeka Gazyvaro u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega nisu

  službeno ispitivane.

  Dodatne informacije o sigurnosti iz kliničkih ispitivanja

  Pogoršanje postojećih srčanih bolesti

  Tijekom liječenja lijekom Gazyvaro zabilježeni su slučajevi aritmija (poput fibrilacije atrija i tahiaritmije), angine pektoris, akutnog koronarnog sindroma, infarkta miokarda te zatajenja srca u bolesnika s KLL-om i NHL-om (vidjeti dio 4.4). Ti se događaji mogu pojaviti kao dio reakcije na infuziju i mogu biti smrtonosni.

  Odstupanja u laboratorijskim nalazima

  Ubrzo nakon prve infuzije lijeka Gazyvaro u bolesnika s KLL-om primijećeno je prolazno povišenje vrijednosti jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze [AST], alanin aminotransferaze [ALT] i alkalne fosfataze).

  Objedinjeni podaci za LN iz placebom kontroliranih ispitivanja pokazali su da je liječenje obinutuzumabom dovelo do smanjenja vrijednosti ukupnih imunoglobulina, uglavnom zbog smanjenja razine IgM‑a.

  Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

  Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema iskustva s predoziranjem iz kliničkih ispitivanja s ljudima. U kliničkim ispitivanjima lijeka

Gazyvaro primjenjivane su doze u rasponu od 50 mg do, i uključujući, 2000 mg po infuziji. Incidencija i intenzitet nuspojava prijavljenih u tim ispitivanjima nisu bili ovisni o dozi.

U bolesnika u kojih dođe do predoziranja potrebno je odmah prekinuti infuziju ili smanjiti njezinu brzinu te ih je potrebno pomno nadzirati. Treba razmotriti potrebu za redovitom kontrolom krvne slike i nadzorom zbog povećanog rizika od infekcije tijekom razdoblja u kojem bolesnici imaju depleciju

B stanica.