Farmakoterapijska skupina: Psihoanaleptici: Ostali antidepresivi, ATK oznaka: N06AX21 Mehanizam djelovanja

Duloksetin je kombinirani inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-HT) i noradrenalina (NA). Slabo

inhibira ponovnu pohranu dopamina i ne iskazuje značajan afinitet za histaminske, dopaminske, kolinergičke ni adrenergičke receptore. Duloksetin, ovisno o dozi, povisuje izvanstaničnu razinu serotonina i noradrenalina u različitim područjima mozga u životinja.

Farmakodinamički učinci

Duloksetin je normalizirao prag boli u nekoliko pretkliničkih modela neuropatske i upalne boli te je smanjio bolno ponašanje u modelu perzistentne boli. Smatra se da je inhibitorno djelovanje duloksetina na bol rezultat potenciranja descendentnih putova koji inhibiraju bol u središnjem živčanom sustavu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Veliki depresivni poremećaj: duloksetin je ispitivan u kliničkom programu koji je obuhvatio 3158 bolesnika (1285 bolesnik-godina izloženosti) koji su zadovoljavali kriterije DSM-IV za veliki depresivni poremećaj. Djelotvornost duloksetina pri preporučenoj dozi od 60 mg jednom na dan pokazana je u tri od tri randomizirana, dvostruko-slijepa, placebom kontrolirana kratkoročna ispitivanja fiksnih doza u odraslih ambulantno liječenih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem. Sveukupno je djelotvornost duloksetina pri dnevnim dozama između 60 i 120 mg pokazana u ukupno pet od sedam randomiziranih, dvostruko-slijepih, placebom kontroliranih, kratkoročnih ispitivanja fiksnih doza u odraslih ambulantno liječenih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem.

Duloksetin se pokazao statistički superiornim u usporedbi s placebom, na temelju ukupnog broja bodova prikupljenih Hamiltonovom ljestvicom za ocjenu depresije (engl. Hamilton Depression Rating Scale, HAM-D) zasnovanoj na 17 pokazatelja (uključujući i emocionalne i somatske simptome depresije). Stopa odgovora na liječenje i remisije bila je također statistički značajno veća pri uzimanju duloksetina negoli pri uzimanju placeba. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima, samo je malen udio uključenih bolesnika imao tešku depresiju (HAM-D na početku liječenja > 25).

U ispitivanju prevencije relapsa, bolesnici koji su reagirali na akutno liječenje duloksetinom u dozi od 60 mg jednom na dan u trajanju od 12 tjedana, randomizirani su u skupinu koja je uzimala duloksetin 60 mg jednom na dan ili u skupinu koja je uzimala placebo još tijekom sljedećih šest mjeseci.

Duloksetin u dozi od 60 mg na dan pokazao je statistički značajnu superiornost u usporedbi s placebom (p=0,004) s obzirom na mjeru primarnog ishoda, prevenciju relapsa depresije, mjereno vremenom do pojave relapsa. Incidencija relapsa tijekom razdoblja dvostruko-slijepog praćenja od 6 mjeseci iznosila je 17% u bolesnika koji su uzimali duloksetin, a 29% u onih koji su uzimali placebo.

Tijekom 52 tjedna placebom kontroliranog dvostruko slijepog ispitivanja, bolesnici s recidivom velikog depresivnog poremećaja koji su primali duloksetin imali su značajno dulji period bez simptoma (p<0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo. Svi bolesnici su ranije pokazali odgovor na duloksetin tijekom otvorenog liječenja duloksetinom (28 do 34 tjedna) i to pri dnevnim dozama od 60 do 120 mg. U razdoblju od 52 tjedna placebom kontrolirane dvostruko slijepe faze liječenja, kod 14,4% bolesnika iz skupine liječenih duloksetinom te kod 33,1% bolesnika iz skupine koja je uzimala placebo došlo je do povratka simptoma depresije (p<0,001).

Učinak duloksetina u dozi od 60 mg jednom na dan kod starijih depresivnih bolesnika (≥65 godina) posebno je ispitivan u ispitivanju koje je pokazalo statistički značajnu razliku u smanjenju broja bodova na HAMD17 ljestvici u bolesnika koji su uzimali duloksetin, u usporedbi s onima koji su uzimali placebo. Podnošljivost duloksetina u dozi od 60 mg jednom na dan u starijih bolesnika bila je usporediva s onom koja je uočena kod mlađih odraslih osoba. Međutim, podaci o starijim bolesnicima izloženima maksimalnoj dozi (120 mg na dan) su ograničeni i stoga se preporučuje oprez kod liječenja ove populacije.

Generalizirani anksiozni poremećaj: Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo u 5 od 5 provedenih ispitivanja, od kojih su 4 bila randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana kratkoročna ispitivanja i u ispitivanju prevencije relapsa u odraslih bolesnika s generaliziranim anksioznim poremećajem.

Duloksetin se pokazao statistički značajno superiornijim u odnosu na placebo, mjereno poboljšanjem rezultata na Hamiltonovoj ljestvici anksioznosti (engl. Hamilton Anxiety Scale, HAM-A) i ukupnim funkcijskim oštećenjem prema rezultatu na Sheehanovoj ljestvici onesposobljenosti (engl. Sheehan Disability Scale, SDS). Stopa odgovora na liječenje i stopa remisije bile su također više kod primjene duloksetina u usporedbi s placebom. Rezultati mjerenja djelotvornosti duloksetina bili su usporedivi s onima venlafaksina u smislu poboljšanja rezultata na Hamiltonovoj ljestvici anksioznosti.

U ispitivanjima prevencije relapsa bolesnici koji su dobro reagirali na akutno liječenje u otvorenom ispitivanju duloksetina kroz 6 mjeseci, bili su randomizirani u skupinu koja će primati duloksetin ili placebo kroz sljedećih 6 mjeseci. Duloksetin je u dozi između 60 i 120 mg jednom na dan pokazao statistički značajnu superiornost u usporedbi s placebom (p<0,001) na prevenciju relapsa, ako se mjeri vrijeme do pojave relapsa. Incidencija relapsa tijekom šestomjesečnog praćenja u dvostruko slijepim uvjetima bila je 14% u skupini ispitanika koji su primali duloksetin i 42% u skupini ispitanika koji su primali placebo.

Djelotvornost duloksetina u dozi od 30 do 120 mg (fleksibilno doziranje) jednom na dan u starijih bolesnika (>65 godina) s generaliziranim anksioznim poremećajem procijenjena je u ispitivanju koje je pokazalo statistički značajno poboljšanja u rezultatu na HAM-A ljestvici u bolesnika liječenih duloksetinom u odnosu na one koji su primali placebo. Djelotvornost i sigurnost duloksetina u dozi od 30 do 120 mg jednom na dan u starijih bolesnika s generaliziranim anksioznim poremećajem bile su slične onima uočenima u mlađih odraslih bolesnika. Međutim, podaci o starijim bolesnicima izloženima maksimalnoj dozi (120 mg na dan) ograničeni su te se stoga preporučuje oprez pri korištenju te doze u starijoj populaciji.

Bol kod dijabetičke periferne neuropatije: Djelotvornost duloksetina u liječenju boli kod dijabetičke neuropatije utvrđena je u dva randomizirana, dvostruko-slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja fiksnih doza, u trajanju od 12 tjedana, u odraslih (od 22 do 88 godina) koji su imali bolnu dijabetičku neuropatiju najmanje 6 mjeseci. Bolesnici koji su zadovoljavali dijagnostičke kriterije za veliki depresivni poremećaj bili su isključeni iz ovih ispitivanja. Mjera primarnog ishoda bila je tjedna srednja vrijednost 24-satne prosječne boli, koju su bolesnici svakodnevno bilježili u dnevnik prema Likertovoj ljestvici s 11 bodova.

U oba ispitivanja, duloksetin u dozi od 60 mg jednom na dan i 60 mg dva puta na dan značajno je smanjio bol u usporedbi s placebom. Učinak je bio vidljiv kod nekih bolesnika u prvom tjednu liječenja. Razlika u srednjoj vrijednosti poboljšanja između dva aktivna načina liječenja nije bila značajna. Smanjenje prijavljene boli za najmanje 30% zabilježeno je u otprilike 65% bolesnika liječenih duloksetinom u odnosu na 40% bolesnika koji su uzimali placebo. Odgovarajuće vrijednosti za najmanje 50%-tno smanjenje boli bile su 50%, odnosno 26%. Stope kliničkog odgovora (50%-tno ili veće poboljšanje u liječenju boli) analizirane su ovisno o tome da li se pojavila somnolencija u bolesnika tijekom liječenja. U bolesnika koji nisu osjetili somnolenciju, klinički odgovor je uočen u 47% bolesnika koji su primali duloksetin i 27% bolesnika koji su primali placebo. Stope kliničkog odgovora među bolesnicima u kojih se javila somnolencija bile su 60% za one koji su uzimali duloksetin i 30% za one koji su uzimali placebo. Za bolesnike koji nisu pokazali smanjenje boli za 30% unutar 60 dana liječenja, nije vjerojatno da će se to ostvariti tijekom daljnjeg liječenja.

U otvorenom dugotrajnom nekontroliranom ispitivanju, smanjenje boli u bolesnika koje se očitovalo nakon 8-tjednog akutnog liječenja duloksetinom u dozi od 60mg jednom na dan održalo se sljedećih 6 mjeseci, mjereno promjenom 24-satnih podataka o prosječnoj boli u BPI-u.

Pedijatrijska populacija

Duloksetin nije ispitivan u bolesnika u dobi ispod 7 godina.

Provedena su dva randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja s paralelnim skupinama, u kojima je sudjelovalo 800 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s velikim depresivnim poremećajem (vidjeti dio 4.2). Ta su dva ispitivanja obuhvaćala 10-tjednu akutnu fazu kontroliranu placebom i aktivnim lijekom (fluoksetinom), nakon koje je uslijedio 6-mjesečni, aktivnim lijekom kontrolirani, produžetak ispitivanja. Ni skupina koja je primala duloksetin (30-120 mg) ni kontrolna skupina koja je primala aktivni lijek (fluoksetin 20-40 mg) nisu se statistički razlikovale od skupine koja je primala placebo u smislu promjene ukupnoga broja bodova na ljestvici depresije u djece (engl. Children´s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) od početka do završetka ispitivanja. Prekid liječenja zbog štetnih događaja bio je češći u bolesnika koji su uzimali duloksetin u usporedbi s bolesnicima liječenima fluoksetinom, a najčešći je uzrok bila mučnina. Tijekom 10-tjednog razdoblja akutnog liječenja prijavljena su suicidalna ponašanja (duloksetin 0/333 [0%], fluoksetin 2/225 [0,9%],

placebo 1/220 [0,5%]). Tijekom cjelokupnog trajanja ispitivanja od 36 tjedana, suicidalno ponašanje pojavilo se u 6 od 333 bolesnika prvotno randomizirana za primanje duloksetina te u 3 od 225 bolesnika prvotno randomizirana za liječenje fluoksetinom (incidencija prilagođena za izloženost iznosila je 0,039 događaja po bolesnik-godini za duloksetin te 0,026 za fluoksetin). Osim toga, u jednog bolesnika koji je prešao s placeba na duloksetin se suicidalno ponašanje pojavilo tijekom liječenja duloksetinom.

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u 272 bolesnika u dobi od 7 do 17 godina s generaliziranim anksioznim poremećajem. Ispitivanje se sastojalo od 10- tjedne akutne faze kontrolirane placebom, iza koje je slijedilo 18-tjedno razdoblje produžetka liječenja. U ovom se ispitivanju koristio fleksibilan režim doziranja kako bi se omogućilo polagano povećavanje doze s 30 mg jednom dnevno do viših doza (najviše 120 mg jednom dnevno). Liječenje duloksetinom pokazalo je statistički značajno veće poboljšanje simptoma generaliziranog anksioznog poremećaja, mjereno rezultatom težine generaliziranog anksioznog poremećaja na ljestvici za ocjenu anksioznosti u djece (engl. Pediatric Anxiety Rating Scale, PARS) (srednja vrijednost razlike između duloksetina i placeba iznosila je 2,7 bodova [95% CI 1,3-4,0]) nakon 10 tjedana liječenja. Održanje učinka nije ocijenjeno. Tijekom 10-tjedne akutne faze liječenja nije bilo statistički značajne razlike između skupina koje su primale duloksetin odnosno placebo s obzirom na prekid liječenja zbog štetnih događaja. U dva bolesnika koja su nakon akutne faze prešla s placeba na duloksetin zabilježeno je suicidalno ponašanje tijekom liječenja duloksetinom u produžetku ispitivanja. Nije donesen zaključak o ukupnom omjeru koristi i rizika u ovoj dobnoj skupini (vidjeti i dijelove 4.2 i 4.8).

Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim sindromom primarne fibromialgije (engl. juvenile primary fibromyalgia syndrome, JPFS), u kojem se rezultati primarne mjere ishoda za djelotvornost u skupini liječenoj duloksetinom nisu razlikovali od onih u skupini koja je primala placebo. Dakle, nema dokaza za djelotvornost u toj populaciji pedijatrijskih bolesnika. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje duloksetina s paralelnim skupinama provedeno je u 184 adolescenta s JPFS-om u dobi od 13 do 18 godina (srednja vrijednost dobi: 15,53 godine). Ispitivanje je uključivalo 13-tjedno dvostruko slijepo razdoblje u kojem su bolesnici bili randomizirani na dnevno primanje ili duloksetina u dozi od 30 mg/60 mg ili placeba.

Duloksetin nije pokazao djelotvornost u ublažavanju boli, što se mjerilo prosječnim rezultatom za bol u kratkom upitniku o boli (engl. brief pain inventory, BPI), koji je bio primarna mjera ishoda: srednja vrijednost promjene prosječnog BPI rezultata za bol od početka ispitivanja do 13. tjedna, izračunata metodom najmanjih kvadrata, iznosila je -0,97 u skupini koja je primala placebo u odnosu na -1,62 u skupini liječenoj duloksetinom u dozi od 30/60 mg (p = 0,052). Rezultati ovog ispitivanja vezani uz sigurnost lijeka bili su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom duloksetina.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži duloksetin u svim podskupina pedijatrijske populacije u liječenju velikog depresivnog poremećaja, boli kod dijabetičke neuropatije i generaliziranog anksioznog poremećaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).