Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Degarelix 120 mg
Degarelix Accord je antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) indiciran:
-
za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.
-
za liječenje visokorizičnog lokaliziranog i lokalno uznapredovalog hormonski ovisnog karcinoma prostate u kombinaciji s radioterapijom.
-
kao neo-adjuvantna terapija prije radioterapije u bolesnika s visokorizičnim lokaliziranim ili lokalno uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.
Doziranje
Tablica 1. Početna doza i doza održavanja lijeka Degarelix Accord
| Početna doza | Doza održavanja – mjesečna primjena |
| 240 mg primijenjeno kao dvije uzastopne supkutane injekcije svaka od 120 mg | 80 mg primijenjeno kao jedna supkutana injekcija |
Prvu dozu održavanja potrebno je dati mjesec dana nakon početne doze.
Degarelix Accord se može primijeniti kao neo-adjuvantna ili adjuvantna terapija u kombinaciji s
radioterapijom kod visokorizičnog lokaliziranog i lokalno uznapredovalog karcinoma prostate.
Terapijski učinak degareliksa potrebno je procjenjivati na temelju kliničkih parametara i serumskih razina prostata specifičnog antigena (PSA). Klinička ispitivanja pokazala su da supresija testosterona (T) nastupa odmah po primjeni početne doze, tako da u 96% bolesnika razine testosterona u serumu odgovaraju onima pri medikamentnoj kastraciji (T ≤ 0,5 ng/ml) nakon tri dana, a u 100% bolesnika nakon mjesec dana. Dugotrajno liječenje dozom održavanja do 1 godine pokazuje neprekinutu supresiju razina testosterona (T ≤ 0,5 ng/ml) u 97% bolesnika.
U slučaju da se bolesnikov klinički odgovor čini suboptimalan potrebno je potvrditi da su razine testosterona u serumu ostale dovoljno niske.
Budući da degareliks ne uzrokuje nagli porast testosterona, prilikom započinjanja terapije nije potrebno dodati antiandrogen kao zaštitu od takvog porasta.
Posebne populacije
Bolesnici starije dobi, bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega:
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika starije dobi ili onih s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega ispitivanja nisu provedena, pa je stoga potreban oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Degarelix Accord u djece i adolescenata, namijenjenog za liječenje odraslih muških bolesnika s uznapredovalim hormonski ovisnim karcinomom prostate.
Način primjene
Prije primjene Degarelix Accord se mora rekonstituirati. Za upute o rekonstituciji i primjeni molimo vidjeti dio 6.6.
Degarelix Accord se primjenjuje SAMO supkutano; ovaj lijek nije namijenjen za intravensku primjenu. Intramuskularna primjena se ne preporučuje jer nije ispitana.Degarelix Accord se primjenjuje kao supkutana injekcija u predjelu trbuha. Mjesto primjene potrebno je periodički mijenjati. Injekcije je potrebno primijeniti u dijelove tijela koji neće biti izloženi pritisku, npr. ne blizu rubova nošenja odjeće oko struka ili mjesta vezanja pojasa i ne blizu rebara.
Utjecaj na QT/QTc interval
Dugotrajno liječenje deprivacijom androgena može produljiti QT interval. U potvrdnom ispitivanju u kojemu je degareliks uspoređivan s leuprorelinom, periodički (jednom mjesečno) je sniman elektrokardiogram (EKG); uz obje su terapije QT/QTc intervali bili dulji od 450 ms u približno 20% bolesnika te dulji od 500 ms u 1% bolesnika koji su primali degareliks i 2% bolesnika koji su primali leuprorelin (vidjeti dio 5.1).
Degareliks nije ispitan u bolesnika s korigiranim QT intervalom iznad 450 ms u anamnezi, u bolesnika s anamnezom ili čimbenicima rizika za torsades de pointes te u bolesnika koji su istovremeno primali lijekove koji bi mogli produljiti QT interval. Stoga se u takvih bolesnika mora
temeljito procijeniti omjer koristi i rizika pri primjeni degareliksa (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Iscrpna ispitivanja QT intervala pokazala su da nema intrinzičnog učinka degareliksa na QT/QTc interval (vidjeti dio 4.8).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s postojećim ili sumnjom na poremećaj funkcije jetre nisu bili uključeni u dugotrajna klinička ispitivanja s degareliksom. Opažena su blaga, prolazna povišenja vrijednosti ALT i AST koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima. U bolesnika s poznatim ili potencijalnim poremećajem funkcije jetre, preporučuje se tijekom liječenja pratiti funkciju jetre. Farmakokinetika degareliksa ispitivana je nakon jednokratne intravenske primjene u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Degareliks nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega pa je stoga potreban oprez. Preosjetljivost
Degareliks nije ispitivan u bolesnika s anamnezom teške neliječene astme, anafilaktičkih reakcija ili teške urtikarije ili angioedema.
Promjene gustoće kostiju
U medicinskoj literaturi smanjena gustoća kostiju zabilježena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistom GnRH-a. Može se pretpostaviti da će duga razdoblja supresije testosterona u muškaraca utjecati na gustoću kostiju. Gustoća kostiju nije bila mjerena za vrijeme liječenja degareliksom.
Podnošljivost glukoze
Smanjena podnošljivost glukoze opažena je u muškaraca koji su orhidektomirani ili su bili liječeni agonistima GnRH-a. Može doći do novonastalog dijabetesa ili pogoršanja postojećeg; stoga će u bolesnika s dijabetesom koji se liječe deprivacijom androgena možda biti potrebno učestalije mjerenje razine glukoze u krvi. Nije ispitan učinak degareliksa na razine inzulina i glukoze.
Kardiovaskularna bolest
Kardiovaskularna bolest, kao što je moždani udar i infarkt miokarda, zabilježena je u medicinskoj literaturi u bolesnika s terapijom deprivacije androgena. Stoga treba uzeti u obzir sve čimbenike rizika za kardiovaskularnu bolest.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Budući da liječenje deprivacijom androgena može produljiti QTc interval, potrebno je pažljivo procijeniti učinak istovremene primjene degareliksa i lijekova za koje se zna da produljuju QTc interval ili onih koji mogu prouzročiti torsades de pointes, kao što su antiaritmici skupine IA (npr. kinidin, dizopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi (vidjeti dio 4.4).
Degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi i nije se pokazalo da in vitro u većoj mjeri inducira ili inhibira CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5. Stoga
klinički značajne farmakokinetičke interakcije lijekova koji se metaboliziraju putem tih izoenzima nisu vjerojatne.
Trudnoća i dojenje
Nema odgovarajuće indikacije za primjenu degareliksa u žena. Plodnost
Degareliks može inhibirati plodnost u muškaraca sve dok traje supresija testosterona.
Degarelix Accord ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Česte nuspojave koje bi mogle utjecati na sposobnost vožnje i upravljanja strojevima su umor i omaglica.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave tijekom terapije degareliksom u potvrdnom ispitivanju faze III (N=409) bile su posljedica očekivanih fizioloških učinaka supresije testosterona, uključujući navale vrućine i povećanje težine (zabilježeno u 25% odnosno 7% bolesnika liječenih godinu dana) ili nuspojave na mjestu primjene injekcije. Zabilježena je pojava prolazne zimice (u 3% bolesnika), vrućice (u 2%) ili bolesti nalik gripi (u 1% bolesnika) nekoliko sati nakon primjene doze.
Prijavljene nuspojave na mjestu primjene bile su uglavnom bol (u 28% bolesnika) i eritem (17% bolesnika), a manje često su prijavljeni oticanje (6%), otvrdnuće (4%) i noduli (3%). Ove nuspojave javljale su se uglavnom pri primjeni početne doze, dok je tijekom terapije održavanja uz dozu od 80 mg incidencija tih događaja na 100 injekcija iznosila: 3 za bol a <1 za eritem, oticanje, nodule i otvrdnuće. Prijavljeni događaji bili su uglavnom prolazni, blagog do umjerenog intenziteta, i zbog njih je liječenje prekinulo svega nekoliko bolesnika (<1%). Vrlo su rijetko prijavljene ozbiljne reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su infekcija na mjestu injiciranja, apsces na mjestu injiciranja ili nekroza na mjestu iniciranja koje bi mogle zahtijevati kirurško liječenje/drenažu.
Tablični prikaz nuspojava
Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:
vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000) te vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 2: Učestalost nuspojava na lijek zabilježenih u 1259 bolesnika liječenih ukupno 1781 bolesnik godina (ispitivanja faze II i III) te nakon stavljanja lijeka u promet| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava (SOC) | Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemija* | neutropenijska vrućica | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | anafilaktičke reakcije |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | povećanje težine* | hiperglikemija/dijabetes melitus, povišen kolesterol, smanjena težina, oslabljen apetit,promjene razine kalcija u krvi | ||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | depresija, smanjeni libido* | ||
| Poremećaji živčanog sustava | omaglica, glavobolja | mentalno oštećenje, hipoestezija | ||
| Poremećaji oka | zamagljen vid | |||
| Srčani poremećaji | srčana aritmija (uklj. fibrilaciju atrija), palpitacije,produljenje QT intervala* (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) | infarkt miokarda, zatajenje srca | ||
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine* | hipertenzija, vazovagalnareakcija (uklj. hipotenziju) | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev, mučnina | konstipacija, povraćanje, bol u trbuhu, nelagoda u trbuhu, suha usta | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene jetrene transaminaze | povišen bilirubin, povišena alkalna fosfataza | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | hiperhidroza (uključujući noćnaznojenja)*, osip | urtikarija, nodul na koži, alopecija, pruritus, eritem | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | mišićno-koštana bol i nelagoda | osteoporoza/osteopenija, artralgija, mišićna slabost, grčevi mišića, oticanje/ukočenostzglobova | rabdomioliza | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | polakizurija, neodgodiva potreba za mokrenjem, dizurija, nokturija, oštećenje bubrega,inkontinencija | |||
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | ginekomastija*, testikularna atrofija, erektilnadisfunkcija* | bol u testisima, bol u dojkama, bol u zdjelici, genitalna iritacija,nemogućnost ejakulacije | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | nuspojave na mjestu primjene injekcije | zimica, pireksija, umor*, bolest nalik gripi | malaksalost, periferni edem |
* Poznata fiziološka posljedica supresije testosterona Opis odabranih nuspojava
Promjene laboratorijskih parametara
U potvrdnom ispitivanju faze III (N=409), promjene laboratorijskih vrijednosti ustanovljene
tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) upotrijebljen kao usporedni lijek. Nakon liječenja s oba lijeka, u 2-6% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene (> 3 puta iznad gornje granice normale) vrijednosti jetrenih transaminaza (ALT, AST i GGT). Nakon liječenja s oba lijeka primijećeno je izrazito smanjenje hematoloških parametara; hematokrita
(≤ 0,37) u 40% i hemoglobina (≤ 115 g/l) u 13-15% bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti. Nije poznato u kojoj je mjeri to smanjenje hematoloških parametara bilo prouzročeno osnovnom bolešću, tj. karcinomom prostate, a u kojoj je mjeri bilo posljedica liječenja deprivacijom androgena. U bolesnika koji su prije liječenja imali normalne vrijednosti, primijećene su izrazito poremećene vrijednosti kalija (≥ 5,8 mmol/l) i to u 6% bolesnika liječenih degareliksom i 3% liječenih leuprorelinom, kreatinina (≥ 177 μmol/l) u 2% bolesnika liječenih degareliksom i 2% bolesnika liječenih leuprorelinom i dušika iz ureje u krvi (BUN) (≥ 10,7 mmol/l) u 15% bolesnika liječenih degareliksom i 14% bolesnika liječenih leuprorelinom.
Promjene nalaza EKG-a
U potvrdnom ispitivanju faze III (N=409), promjene u EKG-u utvrđene tijekom liječenja u trajanju od jedne godine kretale su se u istom rasponu i za degareliks i za agonist GnRH-a (leuprorelin) kao usporedni lijek. Tri (< 1%) bolesnika od ukupno 409 u skupini koja je primala degareliks i četiri bolesnika (2%) od ukupno 201 u skupini koja je primala leuprorelin 7,5 mg, imali su QTcF ≥ 500 ms. Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene u QTcF za degareliks iznosio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.
Odsutnost intrinzičnog učinka degareliksa na srčanu repolarizaciju (QTcF), srčanu frekvenciju, AV provodljivost, srčanu depolarizaciju ili morfologiju T ili U vala potvrđeno je u temeljitom ispitivanju QT intervala na zdravim ispitanicima (N=80) koji su primili i.v. infuziju degareliksa tijekom 60 minuta i dosegli srednju vrijednost Cmax od 222 ng/ml, što je približno 3 do 4 puta više od vrijednosti Cmax postignute tijekom liječenja karcinoma prostate.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Degarelix 120 mg
Farmakoterapijska skupina: lijekovi s djelovanjem na endokrini sustav, drugi antagonisti hormona i srodni lijekovi, ATK oznaka: L02BX02
Mehanizam djelovanja
Degareliks je selektivni antagonist gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) koji kompetitivnim i reverzibilnim vezanjem na hipofizne receptore za GnRH brzo smanjuje oslobađanje gonadotropina, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikul stimulirajućeg hormona (FSH) te na taj način smanjuje lučenje testosterona (T) iz testisa. Poznato je da je karcinom prostate hormonski ovisan i da odgovara na liječenje pri kojem se uklanja izvor androgena. Za razliku od agonista GnRH-a, antagonisti GnRH-a ne uzrokuju nagli porast LH s posljedičnim porastom testosterona/stimulacijom tumora i potencijalnim razbuktavanjem simptoma nakon početka liječenja.
Početna doza od 240 mg degareliksa nakon koje slijedi mjesečna doza održavanja od 80 mg, brzo dovodi do smanjenja koncentracija LH, FSH te posljedično testosterona. Koncentracija dihidrotestosterona (DHT) u serumu smanjuje se na sličan način kao i koncentracija testosterona.
Degareliks je učinkovit u postizanju i održavanju supresije testosterona znatno ispod razine medikamentne kastracije od 0,5 ng/ml. U 97% bolesnika mjesečne doze održavanja od 80 mg rezultirale su neprekinutom supresijom testosterona u trajanju od najmanje godinu dana. Nisu uočeni nagli manji porasti razine testosterona nakon ponovne injekcije tijekom liječenja degareliksom. Medijan razina testosterona nakon jedne godine liječenja iznosio je 0,087 ng/ml (interkvartilni raspon 0,06-0,15) N=167.
Rezultati potvrdnog ispitivanja faze III
Djelotvornost i sigurnost degareliksa procijenjene su u otvorenom, multicentričnom, randomiziranom ispitivanju na usporednim skupinama, kontroliranom aktivnim usporednim lijekom. U ispitivanju su ispitivane djelotvornost i sigurnost dvaju različitih mjesečnih doznih režima degareliksa s početnom dozom od 240 mg (40 mg/ml) nakon koje su slijedile supkutano primjenjivane mjesečne doze od 160 mg (40 mg/ml) ili 80 mg (20 mg/ml), u usporedbi s mjesečno primjenjivanom intramuskularnom dozom
leuprorelina od 7,5 mg u bolesnika s karcinomom prostate kojima je bilo potrebno liječenje deprivacijom androgena. Od ukupno 620 bolesnika randomiziranih u jednu od tri skupine liječenja, ispitivanje je završilo njih 504 (81%). U skupini koja je liječena degareliksom 240/80 mg, 41 bolesnik (20%) prekinuo je ispitivanje u usporedbi s 32 bolesnika (16%) iz skupine koja je primala leuprorelin.
Od 610 liječenih bolesnika bilo ih je
-
31% s lokaliziranim karcinomom prostate
-
29% s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate
-
20% s metastatskim karcinomom prostate
-
7% s nepoznatim metastatskim statusom
-
13% prethodno podvrgnutih kirurškom zahvatu s namjerom izlječenja ili zračenju i s porastom PSA.
Početni demografski podaci bili su slični u sve tri skupine. Medijan dobi bio je 74 godine (raspon od 47 do 98 godina). Primarni cilj bio je dokazati da je tijekom liječenja od 12 mjeseci degareliks učinkovit s obzirom na postizanje supresije testosterona i održavanje njegove razine ispod 0,5 ng/ml.
Kao najniža učinkovita doza održavanja izabrana je doza od 80 mg degareliksa. Postizanje testosterona u serumu (T) ≤ 0,5 ng/ml
Degareliks je učinkovit u postizanju brze supresije testosterona, vidjeti tablicu 3.
Tablica 3: Postotak bolesnika koji su postigli T ≤ 0,5 ng/ml nakon početka liječenjaVrijeme Degareliks 240/80 mg Leuprorelin 7,5 mg 1. dan 52% 0% 3. dan 96% 0% 7. dan 99% 1% 14. dan 100% 18% 28. dan 100% 100% Izbjegavanje naglog porasta testosterona
Nagli porast bio je definiran kao razina testosterona koja je u prva 2 tjedna premašila početnu vrijednost za ≥ 15%.
Niti u jednog bolesnika liječenog degareliksom nije nastupio nagli porast testosterona; 3. dana razina testosterona u prosjeku se smanjila za 94%. Nagli porast testosterona zabilježen je u većine bolesnika liječenih leuprorelinom; 3. dana razina testosterona u prosjeku se povećala za 65%. Ta je razlika bila statistički značajna (p < 0,001).
Slika 1: Postotak promjene koncentracije testosterona od početne koncentracije do 28. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja
Primarni ishod ispitivanja bile su stope supresije testosterona nakon liječenja degareliksom ili leuprorelinom u trajanju od jedne godine. U inicijalnoj fazi liječenja klinička dobrobit degareliksa u usporedbi s leuprorelinom plus antiandrogen nije dokazana.
Reverzibilnost testosterona
U ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s rastućim PSA nakon lokalizirane terapije (uglavnom radikalna prostatektomija i zračenje), degareliks je primjenjivan tijekom sedam mjeseci nakon čega je slijedilo sedmomjesečno razdoblje praćenja. Medijan vremena za oporavak testosterona (> 0,5 ng/ml, iznad razine kastrata) nakon prekida liječenja iznosio je 112 dana (računajući od početka razdoblja praćenja, tj. 28 dana nakon posljednje injekcije). Medijan vremena do razine testosterona > 1,5 ng/ml (iznad donje granice normalnog raspona) iznosio je 168 dana.
Dugotrajni učinak
Uspješan odgovor definiran je u ispitivanju kao medikamentna kastracija koja je postignuta 28. dan i održala se do 364. dana, pri čemu nijedna koncentracija testosterona nije bila veća od 0,5 ng/ml.
Tablica 4: Kumulativna vjerojatnost testosterona ≤0,5 ng/ml od 28. do 364. danaDegareliks 240/80 mg N=207 Leuprorelin 7,5 mg N=201 Broj bolesnika s odgovorom 202 194 Stopa odgovora (intervali pouzdanosti)* 97,2%(93,5; 98,8%) 96,4%(92,5; 98,2%) * Procjene unutar skupine prema Kaplan Meieru
Ostvareno smanjenje prostata specifičnog antigena (PSA)
Veličina tumora nije bila izravno mjerena u okviru programa kliničkog ispitivanja, ali se povoljan odgovor tumora na liječenja degareliksom pokazao neizravno kao 95%-tno smanjenje medijana PSA nakon
12 mjeseci.
Na početku ispitivanja medijan PSA bio je:
-
19,8 ng/ml za skupinu liječenu degareliksom 240/80 mg (interkvartilni raspon: P25 9,4 ng/ml, P75 46,4 ng/ml)
-
17,4 ng/ml za skupinu liječenu leuprorelinom 7,5 mg (interkvartilni raspon: P25 8,4 ng/ml, P75 56,5 ng/ml).
Slika 2: Postotak promjene vrijednosti PSA od početne vrijednosti do 56. dana (medijan s interkvartilnim rasponima) po skupini liječenja
Za unaprijed određenu analizu 14. i 28. dana, ta je razlika bila statistički značajna (p < 0,001).
Razine prostata specifičnog antigena (PSA) smanjile su se nakon dva tjedna primjene degareliksa za 64%, nakon jednog mjeseca za 85%, nakon tri mjeseca za 95%, i ostale su snižene (približno 97%) tijekom cijele godine liječenja.
Od 56. do 364. dana nije bilo značajnih razlika između degareliksa i usporednog lijeka u postotku promjene od početne vrijednosti.
Učinak na volumen prostate, smrtnost vezanu uz bolest i povećano preživljenje bez bolesti
Neo-adjuvantna terapija za deprivaciju androgena prije radioterapije je pokazala učinak na smanjenje volumena prostate, smanjenje smrtnosti vezane uz bolest i veće preživljenje bez bolesti u bolesnika s visokorizičnim lokaliziranim i lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (RTOG 86-10, TROG 96-01, RTOG 92-02, and Mason M et al. Clinical Oncology 2013).
Provedeno je randomizirano, usporedno, aktivno kontrolirano otvoreno ispitivanje u 244 muškarca s UICC karcinomom prostate TNM kategorije T2 (b ili c)/T3/T4, N0, M0, stupnja po Gleasonu
> 7 ili sa specifičnim antigenom prostate > 10 ng/ml i ukupnim volumenom prostate > 30. Tromjesečna terapija degareliksom (režim doziranja 240/80 mg) rezultirala je 37%-tnom redukcijom volumena prostate kako je to izmjereno transrektalnim ultrazvučnim snimanjem (TRUS) u bolesnika kojima je bila potrebna hormonska terapija prije radioterapije te u bolesnika koji su bili kandidati za medicinsku kastraciju. Redukcija volumena prostate bila je slična onoj postignutoj s goserelinom uz primjenu antiandrogena kao zaštite od znatnog povišenja razine testosterona (Mason M et al. Clinical Oncology 2013).
Kombinacija s radioterapijom
Učinak degareliksa u kombinaciji s radioterapijom temelji se na indirektnoj usporedbi podataka o djelotvornosti LHRH agonista uz korištenje zamjenskih mjera ishoda kliničke djelotvornosti; supresije testosterona i redukcije PSA, pokazujući neinferiornost u odnosu na LHRH agoniste i indirektno dokazujući djelotvornost.
Nekoliko dugoročnih randomiziranih kliničkih ispitivanja u bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate dokazalo je korist terapije za deprivaciju androgena (engl. androgen deprivation therapy, ADT) u kombinaciji s radioterapijom (RT) u odnosu na samo RT (RTOG 85-31, RTOG 86-10, EORTC 22863).
Klinički podaci iz kliničkog ispitivanja faze III (EORTC 22961) u 970 bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom prostate (pretežno T2c-T4 s pojedinim T1c do T2b bolesnicima s patološkim regionalnim nodalnim promjenama) pokazuju prednost radioterapije iza koje slijedi dugoročna terapija (3 godine) u odnosu na kratkoročnu terapiju (6 mjeseci). Ukupna smrtnost u razdoblju od 5 godina kod kratkoročnog hormonskog liječenja u odnosu na dugoročno hormonsko liječenje bila je 19,0% u odnosu na 15,2% s relativnim rizikom od 1,42 (gornja granica jednostranog 95,71% CI = 1,79; ili dvostranog 95,71% CI = [1,09; 1,85], p = 0,65 za neiferiornost i p = 0,0082 za post-hoc ispitivanje razlike između skupina liječenja). 5-godišnja smrtnost specifično povezana uz karcinom prostate kod skupina kratkoročnog hormonskog liječenja i dugoročnog hormonskog liječenja bila je 4,78% odnosno 3,2% s relativnim rizikom od 1,71 (95% CI = [1,14 do 2,57], p = 0,002).
Preporučeno trajanje terapije za deprivaciju androgena u medicinskim smjernicama za T3-T4 bolesnike koji primaju radioterapiju je 2-3 godine.
Dokaz za indikaciju kod visokorizičnog lokaliziranog karcinoma prostate se temelji na brojnim objavljenim ispitivanjima kombinacije liječenja radioterapijom i GnRH analozima. Klinički podaci iz pet objavljenih ispitivanja su analizirani (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 86- 10 i D’Amico et al., JAMA 2004.) i svi dokazuju korist kombinacije analoga GnRH i radioterapije.
Potpuno razlikovanje sudionika ispitivanja s indikacijom lokalno uznapredovalog karcinoma prostate i indikacijom visokorizičnog lokaliziranog karcinoma prostate u objavljenim ispitivanjima nije bilo moguće.
Učinak na QT/QTc intervale
U potvrdnom ispitivanju u kojemu je degareliks uspoređivan s leuprorelinom, periodički je rađen EKG. Obje terapije uzrokovale su intervale QT/QTc dulje od 450 ms u približno 20% bolesnika.
Od početka do kraja ispitivanja, medijan promjene za degareliks bio je 12,0 ms a za leuprorelin 16,7 ms.
Protutijela na degareliks
Razvoj protutijela protiv degareliksa uočen je u 10% bolesnika nakon liječenja degareliksom u trajanju od godine dana i u 29% bolesnika nakon liječenja degareliksom u trajanju do 5,5 godina. Nema naznaka da razvoj protutijela utječe na djelotvornost i sigurnost liječenja degareliksom nakon razdoblja do 5,5 godina liječenja.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži degareliks u svim podskupinama pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene 240 mg degareliksa u koncentraciji od 40 mg/ml bolesnicima s karcinomom prostate u ključnom ispitivanju CS21, vrijednost površine ispod krivulje, AUC0- 28 dana, iznosila je 635 (602-668) dan*ng/ml, vršna koncentracija Cmax bila je 66,0 (61,0-71,0) ng/ml i dosegnuta je pri tmax od 40 sati (37-42 sata). Srednje najniže vrijednosti bile su otprilike 11-12 ng/ml nakon početne doze i 11-16 ng/ml nakon doze održavanja od 80 mg pri koncentraciji od 20 mg/ml. Cmax plazmatska koncentracija degareliksa smanjuje se bifazično, s prosječnim terminalnim poluvijekom (t½) od 29 dana za dozu održavanja. Dugi poluvijek nakon supkutane primjene posljedica je vrlo sporog otpuštanja degareliksa iz depoa koji nastaje na mjestu (mjestima) primjene injekcije. Na farmakokinetičko ponašanje lijeka utječe njegova koncentracija u otopini za injekciju. Dakle, povećanjem koncentracije doze Cmax i bioraspoloživost pokazuju tendenciju smanjenja dok se poluvijek povećava. Zbog toga se ne smiju primjenjivati druge koncentracije doza osim preporučenih.
Distribucija
Volumen distribucije u zdravih muškaraca starije dobi približno je 1 l/kg. Procjenjuje se da je vezanje za proteine plazme približno 90%.
Biotransformacija
Degareliks se prilikom prolaska kroz hepatobilijarni sustav razgrađuje kao običan peptid i uglavnom se izlučuje u obliku peptidnih fragmenata u stolici. Nakon supkutane primjene u uzorcima plazme nisu nađeni značajni metaboliti. In vitro ispitivanja pokazala su da degareliks nije supstrat sustava CYP450 u ljudi.
Eliminacija
U zdravih muškaraca, približno 20-30% jednostruke intravenski primijenjene doze izlučuje se mokraćom što upućuje na činjenicu da se 70-80% izluči putem hepatobilijarnog sustava.
Ustanovljeno je da u zdravih muškaraca starije dobi, klirens degareliksa primijenjenog kao jednostruka intravenska doza
(0,864-49,4 µg/kg) iznosi 35-50 ml/h/kg. Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nisu provedena farmakokinetička ispitivanja. Od
primijenjene doze degareliksa, samo oko 20-30% izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Podaci populacijske farmakokinetičke analize iz potvrdnog ispitivanja faze III pokazali su da se klirens degareliksa u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega smanjio za otprilike 23%; stoga se prilagodba doze ne preporučuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Zbog nedostatnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u toj je populaciji bolesnika potreban oprez.
Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre
Degareliks je ispitivan u farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitanika s oštećenjem funkcije jetre nisu bili opaženi znakovi povećane izloženosti u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškom disfunkcijom jetre, pa je stoga u toj skupini potreban oprez.
Farmaceutski podaci - Degarelix 120 mg
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
2 godine
Nakon rekonstitucije
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 4 sata pri 25 ºC. S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno upotrijebiti odmah osim kad metoda rekonstitucije isključuje rizik od kontaminacije mikroorganizmima. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti
čuvanja lijeka u primjeni odgovornost su korisnika.
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Degarelix Accord 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Bočica od stakla (tip I), s čepom od bromobutilne gume i aluminijsko-plastičnom kapicom, koja sadrži 80 mg praška za otopinu za injekciju.
Spremnik napunjene štrcaljke od stakla (tip I) s luer vrhom i kapicom na vrhu te klipom od brombutilne gume s fluoropolimernim premazom, koji sadrži 4,2 ml otapala.
Povratni graničnik. Klip štrcaljke.
Nastavak za bočicu.
Sterilna potkožna igla za jednokratnu uporabu (25G 0,5 x 25 mm). Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Bočica od neutralnog borosilikatnog stakla, s graničnikom od brombutilne gume i aluminijsko- plastičnom kapicom, koja sadrži 120 mg praška za otopinu za injekciju.
Spremnik napunjene štrcaljke s luer vrhom i kapicom na vrhu te klipom od brombutilne gume s fluoropolimernim premazom, koji sadrži 3 ml otapala.
Povratni graničnik. Klip štrcaljke.
Nastavak za bočicu.
Sterilna potkožna igla za jednokratnu uporabu (25G 0,5 x 25 mm). Veličine pakiranja
Degarelix Accord 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Pakiranje od 1 podloška koje sadrži: 1 bočicu (prašak), 1 napunjenu štrcaljku (otapalo), 1 klip štrcaljke, 1 nastavak za bočicu i 1 iglu.
Pakiranje od 3 podloška koje sadrži: 3 bočice (prašak), 3 napunjene štrcaljke (otapalo), 3 klipa štrcaljke, 3 nastavka za bočicu i 3 igle.
Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Pakiranje od 2 podloška koje sadrži: 2 bočice (prašak), 2 napunjene štrcaljke (otapalo), 2 klipa štrcaljke, 2 nastavka za bočicu i 2 igle.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Pažljivo slijedite upute za rekonstituciju.
Ne preporučuje se primjena drugih koncentracija jer koncentracija utječe na stvaranje gel depoa. Rekonstituirana otopina mora biti bistra tekućina, bez neotopljenih čestica.
NAPOMENA: BOČICE SE NE SMIJE TRESTI
Pakiranje sadrži jednu bočicu s praškom i jednu štrcaljku napunjenu otapalom za pripremu supkutane injekcije.
| 1. Skinite pokrov s pakiranja nastavka za bočicu. Nastavak pričvrstite na bočicu s praškom tako da ga gurate prema dolje sve dok šiljak ne probije gumeni čep bočice i nastavak se ne uglavi na mjestu. | |
| 2. Pripremite napunjenu štrcaljku tako da pričvrstite klip. | |
| 3. Skinite zatvarač s napunjene štrcaljke. Zavrtanjem štrcaljke u nastavak bočice s praškom, pričvrstite štrcaljku na bočicu. Istisnite svu količinu otapala u bočicu s praškom. | |
| 4. Ostavite štrcaljku i dalje pričvršćenu za nastavak bočice i lagano okrećite bočicu sve dok tekućina ne postane bistra i u njoj ne bude neotopljenog praška ili čestica. Ako se prašak hvata za stijenku bočice iznad razine tekućine, bočicu možete malo nagnuti. Izbjegavajte tresti bočicu da se ne stvara pjena.Na površini tekućine može ostati prsten malih mjehurića zraka, što je prihvatljivo. Postupak rekonstitucije obično traje nekoliko minuta, ali u nekim slučajevima može biti potrebno do 15 minuta. | |
| 5. Okrenite bočicu naopako i iz nje izvucite količinu do oznake na štrcaljki za injekciju.Uvijek pazite da izvučete točan volumen i provodite postupak bez stvaranja mjehurića zraka.Degarelix Accord 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: izvlačenje do oznake od 4 ml.Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: izvlačenje do oznake od 3 ml. | |
| 6. Odvojite štrcaljku od nastavka na bočici i na štrcaljku pričvrstite iglu za duboku supkutanu injekciju. | |
| 7. Primijenite duboku supkutanu injekciju. To učinite tako da uhvatite kožu na trbuhu, podignete potkožno tkivo i duboko uvedete iglu pod kutom ne manjim od 45 stupnjeva.Degarelix Accord 80 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: Polako injicirajte 4 ml lijeka Degarelix Accord 80 mg odmah nakon rekonstitucije.Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju: Polako injicirajte 3 ml lijeka Degarelix Accord 120 mg odmah nakon rekonstitucije. | |
| 8. Injekcije se ne smiju davati u dijelove tijela koji će biti izloženi pritisku, npr. oko struka, pojasa ili blizu rebara.Ne ubrizgavajte izravno u venu. Laganim povlačenjem klipa štrcaljke prema natrag provjerite da krv nije aspirirana. Ako se u štrcaljki pojavi krv, lijek se više ne može upotrijebiti. Prekinite postupak i bacite štrcaljku i iglu (za bolesnika rekonstituirajte novu dozu). | |
| 9. Degarelix Accord 120 mg prašak i otapalo za otopinu za injekcijuPonovite postupak rekonstitucije za drugu dozu. Izaberite drugo mjesto za primjenu injekcije i ubrizgajte 3 ml. | |
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.