Pramipeksol Pliva 3,15 mg tablete s produljenim oslobađanjem

Pramipeksol je indiciran za liječenje znakova i simptoma idiopatske Parkinsonove bolesti u odraslih. Primjenjuje se u obliku monoterapije (bez levodope) ili u kombinaciji s levodopom, tj. tijekom trajanja bolesti, pa sve do kasnijih faza u kojima učinak levodope jenjava ili postaje nestalan te dolazi do fluktuacija u terapijskom učinku (učinak "kraja doze” ili “on-off” fluktuacije).

Doziranje

Pramipeksol Pliva tablete s produljenim oslobađanjem su jednokratna dnevna oralna formulacija pramipeksola.

Početna terapija

Dozu je potrebno postupno povisivati od početne doze od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) na dan, svakih 5 - 7 dana. Pod pretpostavkom da bolesnici nemaju nepodnošljive nuspojave, dozu je potrebno titrirati do

postizanja maksimalnog terapijskog učinka.

U slučaju potrebe za dodatnim povišenjem doze, dnevna se doza, u tjednim intervalima, treba povećavati za 0,52 mg baze (0,75 mg soli), sve do maksimalne dnevne doze od 3,15 mg baze (4,5 mg soli). Međutim,

potrebno je napomenuti da se incidencija somnolencije povećava pri dozama višim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) na dan (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici koji već uzimaju pramipeksol tablete mogu se tijekom noći prebaciti na Pramipeksol Pliva tablete s produljenim oslobađanjem u jednakoj dnevnoj dozi. Nakon prijelaza na Pramipeksol Pliva tablete s

produljenim oslobađanjem, doza se može podesiti prema terapijskom odgovoru bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Terapija održavanja

Individualna doza pramipeksola mora biti u rasponu od 0,26 mg baze (0,375 mg soli) do maksimalno 3,15 mg baze (4,5 mg soli) na dan. Pri povećavanju doze u pivotalnim studijama, djelotvornost je primijećena počevši od dnevne doze od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). Dozu je potrebno dodatno prilagoditi prema

kliničkom odgovoru i ovisno o nuspojavama. U kliničkim je ispitivanjima oko 5% bolesnika liječeno

dozama nižim od 1,05 mg baze (1,5 mg soli). U uznapredovaloj Parkinsonovoj bolesti, dnevne doze više od 1,05 mg baze (1,5 mg soli) mogu biti korisne kod bolesnika kod kojih se namjerava sniziti doza levodope. Preporučuje se sniziti dozu levodope za vrijeme postupnog povećavanja doze, kao i za vrijeme terapije održavanja lijekom Pramipeksol Pliva, ovisno o reakcijama pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Propuštena doza

Kada se propusti doza lijeka, Pramipeksol Pliva tablete s produljenim oslobađanjem potrebno je uzeti u roku od 12 sati od uobičajenog vremena primjene. Nakon 12 sati, propuštenu je dozu potrebno preskočiti, a

sljedeću uzeti sljedeći dan prema režimu doziranja.

Prekid liječenja

Nagli prekid liječenja dopaminergičkom terapijom može dovesti do razvoja malignog neuroleptičkog sindroma ili sindroma ustezanja od agonista dopamina. Stoga je potrebno postupno smanjivati dozu pramipeksola za 0,52 mg baze (0,75 mg soli) na dan, sve dok se ukupna dnevna doza ne snizi na 0,52 mg baze (0,75 mg soli). Nakon toga je dozu potrebno smanjivati za 0,26 mg baze (0,375 mg soli) na dan (vidjeti dio 4.4). Sindrom ustezanja od agonista dopamina može se pojaviti i tijekom postupnog smanjivanja doze pa može biti potrebno privremeno povisiti dozu prije nego što se nastavi s postupnim snižavanjem doze

(vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Eliminacija pramipeksola ovisi o bubrežnoj funkciji. Preporučuje se sljedeća shema doziranja na početku liječenja:

U bolesnika s klirensom kreatinina većim od 50 ml/min, nije potrebno smanjivati dnevnu dozu ili učestalost doziranja.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina između 30 i 50 ml/min, liječenje je potrebno započeti Pramipeksol Pliva 0,26 mg tabletama s produljenim oslobađanjem svaki drugi dan. Potreban je oprez, a terapijski odgovor i podnošljivost potrebno je pažljivo ocijeniti prije povišenja na dnevno doziranje nakon jednog

tjedna. Ako je potrebno daljnje povišenje doze, doze se trebaju povećavati u tjednim intervalima za 0,26 mg pramipeksola u obliku baze do maksimalne doze od 1,57 mg baze pramipeksola (2,25 mg soli) na dan.

Kod bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min, ne preporučuje se liječenje Pramipeksol Pliva tabletama s produljenim oslobađanjem jer nisu dostupni podaci za ovu skupinu bolesnika. Potrebno je razmotriti primjenu pramipeksol tableta.

Ako se bubrežna funkcija smanji tijekom terapije održavanja, potrebno je slijediti gore navedene preporuke. Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre vjerojatno nije potrebno jer se oko 90%

apsorbirane djelatne tvari izlučuje putem bubrega. Međutim potencijalni utjecaj insuficijencije jetre na farmakokinetiku Pramipeksol Pliva tableta nije istraživan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Pramipeksol Pliva u djece ispod 18 godina starosti nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene Pramipeksol Pliva tableta s produljenim oslobađanjem u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju Parkinsonove bolesti.

Način primjene

Tablete je potrebno progutati cijele s vodom te se ne smiju žvakati, dijeliti ili drobiti. Tablete se mogu uzimati s hranom ili bez nje te ih je potrebno uzimati svaki dan, otprilike u isto vrijeme.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kada se pramipeksol propisuje bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji imaju oštećenje bubrega, preporučuje se snižena doza u skladu s dijelom 4.2.

Halucinacije

Halucinacije su poznata nuspojava liječenja agonistima dopamina i levodopom. Bolesnike je potrebno obavijestiti o mogućnosti pojave halucinacija (uglavnom vizualnih).

Diskinezija

Tijekom početne titracije pramipeksolom kod uznapredovale Parkinsonove bolesti, može doći do pojave diskinezije kod bolesnika liječenih kombinacijom pramipeksola i levodope. Ako do toga dođe, dozu levodope potrebno je sniziti.

Distonija

Aksijalna distonija, uključujući antekolis, kamptokormiju i pleurototonus (Pisa sindrom), povremeno je zabilježena u bolesnika s Parkinsonovom bolešću nakon početka davanja ili postupnog povećanja doze

pramipeksola. Iako distonija može biti simptom Parkinsonove bolesti, simptomi u tih bolesnika poboljšali su se nakon smanjenja ili povlačenja pramipeksola. U slučaju pojave distonije potrebno je preispitati režim davanja dopaminergičkih lijekova i razmotriti prilagodbu doze pramipeksola.

Epizode iznenadnog usnivanja i somnolencija

Liječenje pramipeksolom povezuje se s pojavom somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja, pogotovo u bolesnika s Parkinsonovom bolešću. U manje čestim slučajevima zabilježena je pojava iznenadnog usnivanja tijekom dana prilikom obavljanja svakodnevnih aktivnosti i to bez prethodnih svjesnih ili

upozoravajućih znakova pospanosti. Tijekom liječenja pramipeksolom bolesnike je potrebno o tome obavijestiti te ih je potrebno upozoriti na povećan oprez pri upravljanju motornim vozilima ili strojevima. Bolesnici koji su doživjeli somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog usnivanja ne smiju upravljati motornim vozilima niti strojevima. Kod takvih se bolesnika može razmotriti sniženje doze ili prekid liječenja. Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.5, 4.7 i 4.8).

Poremećaji kontrole nagona

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja poremećaja kontrole nagona. Bolesnici i njihovi njegovatelji moraju biti svjesni simptoma poremećaja kontrole nagona uključujući patološku želju za

kockanjem, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje koji se mogu javiti kod bolesnika liječenih dopaminskim agonistima, uključujući pramipeksol. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Manija i delirij

Bolesnike je potrebno redovito pratiti radi mogućeg razvoja manije i delirija. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti svjesni mogućnosti pojave manije i delirija kod bolesnika liječenih pramipeksolom. Ako se pojave takvi simptomi, potrebno je razmisliti o sniženju doze / postupnom ukidanju lijeka.

Bolesnici s psihotičnim poremećajima

Bolesnike s psihotičnim poremećajima smije se liječiti agonistima dopamina samo ako je očekivana korist veća od rizika takvog liječenja. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.5).

Oftalmološki pregled

Preporučuje se oftalmološki pregled u redovitim intervalima ili ako se pojave poremećaji vida.

Teška kardiovaskularna bolest

U slučaju teških kardiovaskularnih bolesti, potreban je poseban oprez. Preporučuje se kontroliranje krvnog tlaka, posebno na početku liječenja, zbog opasnosti od nastanka posturalne hipotenzije povezane s

dopaminergičkom terapijom.

Maligni neuroleptički sindrom

Simptomi koji upućuju na maligni neuroleptički sindrom zabilježeni su uz nagli prekid dopaminergičke terapije (vidjeti dio 4.2).

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Sindrom ustezanja od agonista dopamina (engl. dopamine agonist withdrawal syndrome, DAWS) bio je prijavljen uz primjenu agonista dopamina, uključujući pramipeksol (vidjeti dio 4.8). Za prekid liječenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću potrebno je postupno snižavati dozu pramipeksola (vidjeti

Ograničeni podaci upućuju na to da bolesnici s poremećajima kontrole nagona i bolesnici koji primaju visoku dnevnu dozu i/ili visoke kumulativne doze agonista dopamina mogu imati veći rizik od razvoja sindroma ustezanja od agonista dopamina. Simptomi ustezanja mogu uključivati apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol te ne odgovaraju na levodopu. Prije postupnog sniženja doze i prekida primjene pramipeksola, bolesnike je potrebno upoznati s potencijalnim simptomima ustezanja. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti tijekom postupnog sniženja doze i prekida primjene. U slučaju teških i/ili ustrajnih simptoma ustezanja, može se razmotriti privremena ponovna primjena pramipeksola u najnižoj učinkovitoj dozi.

Ostaci u stolici

Neki su bolesnici prijavili pojavu ostataka u stolici koji bi mogli nalikovati čitavim Pramipeksol Pliva tabletama s produljenim oslobađanjem. Ukoliko bolesnici prijave takvo opažanje, liječnik treba ponovno procijeniti bolesnikov odgovor na terapiju.

Vezanje na proteine plazme

Pramipeksol se u vrlo maloj mjeri veže na proteine plazme (<20%) te se slabo biotransformira u ljudi. Stoga se ne očekuje interakcija s drugim lijekovima koji imaju utjecaj na vezanje za proteine plazme ili eliminaciju putem biotransformacije. Kako se antikolinergici uglavnom eliminiraju biotransformacijom, mogućnost

pojave interakcije je ograničena, iako interakcija s antikolinergicima nije istraživana. Ne postoji farmakokinetička interakcija sa selegilinom i levodopom.

Inhibitori/kompetitori aktivnog renalnog sustava eliminacije

Cimetidin smanjuje klirens pramipeksola u bubrezima za oko 34%, vjerojatno inhibicijom kationskog sekrecijskog transportnog sustava u renalnim tubulima. Stoga lijekovi koji su inhibitori tog aktivnog renalnog puta eliminacije ili se tim putem odstranjuju, kao što su cimetidin, amantidin, meksiletin,

zidovudin, cisplatin, kinin i prokainamid, mogu stupiti u interakciju s pramipeksolom, što može rezultirati

smanjenim klirensom pramipeksola. Potrebno je razmotriti mogućnost sniženja doze pramipeksola u slučaju primjene navedenih lijekova u kombinaciji s pramipeksolom.

Kombinacija s levodopom

Kada se pramipeksol primjenjuje u kombinaciji s levodopom, preporučuje se sniziti dozu levodope i ne mijenjati doze ostalih antiparkinsonika dok se povisuje doza pramipeksola.

Zbog mogućih dodatnih učinaka, oprez je potreban u bolesnika koji uzimaju sedative ili alkohol u kombinaciji s pramipeksolom (vidjeti dijelove 4.4, 4.7 i 4.8).

Antipsihotici

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu antipsihotičnih lijekova i pramipeksola (vidjeti dio 4.4), npr. ako se očekuju antagonistički učinci.

Trudnoća

Učinak na trudnoću i dojenje nije istraživan kod ljudi. Pramipeksol se nije pokazao teratogenim na

štakorima i zečevima, ali je bio embriotoksičan na štakorima pri dozama toksičnima za majku (vidjeti dio 5.3). Pramipeksol se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je nužno potreban, tj. ako očekivana korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Budući da liječenje pramipeksolom inhibira sekreciju prolaktina u ljudi, očekuje se inhibicija laktacije. Izlučivanje pramipeksola u majčinom mlijeku kod žena nije ispitivano. Kod ženki štakora, koncentracija radioaktivnog lijeka bila je veća u mlijeku nego u plazmi.

U nedostatku podataka za ljude, pramipeksol se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Međutim, ako je njegova primjena neizbježna, potrebno je prestati s dojenjem.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o plodnosti u ljudi. U studijama na životinjama, pramipeksol je utjecao na spolne

cikluse i smanjenu plodnost ženki, kao što se i očekivalo za dopaminske agoniste. Međutim te studije nisu ukazale na izravne ili neizravne štetne učinke na mušku plodnost.

Pramipeksol može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Može doći do pojave halucinacija ili somnolencije.

Bolesnike koji su tijekom liječenja lijekom Pramipeksol Pliva imali somnolenciju i/ili epizode iznenadnog usnivanja potrebno je upozoriti da ne upravljaju motornim vozilima ili obavljaju neke druge aktivnosti gdje bi njihova smanjena mogućnost reagiranja ponekad mogla ugroziti njihovu ili tuđu sigurnost te dovesti do rizika od teških ozljeda ili smrti (npr. upravljanje strojevima), sve dok takve opetovane epizode i

somnolencija ne prestanu (vidjeti također dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Na temelju analize zbirnih podataka iz placebom kontroliranih ispitivanja, kojima su obuhvaćena 1778 bolesnika s Parkinsonovom bolešću na pramipeksolu i 1297 bolesnika na placebu, nuspojave su se često prijavljivale za obje grupe. 67% bolesnika na pramipeksolu i 54% bolesnika na placebu prijavilo je najmanje jednu nuspojavu.

Većina nuspojava obično nastane u početku liječenja i većina ih se povuče čak i ako se nastavi liječenje.

U klasifikaciji prema organskim sustavima, nuspojave su navedene prema učestalosti (broj bolesnika kod kojih se očekuje nuspojava), uz uporabu sljedećih kategorija: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Najčešće (≥5%) prijavljene nuspojave u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, češće kod liječenja

pramipeksolom nego placebom, bile su mučnina, diskinezija, hipotenzija, omaglica, somnolencija, nesanica, konstipacija, halucinacija, glavobolja i umor. Incidencija somnolencije povećava se pri dozama višim od 1,5 mg soli pramipeksola na dan (vidjeti dio 4.2). Češća nuspojava u kombinaciji s levodopom bila je

diskinezija. Hipotenzija se može pojaviti na početku liječenja, naročito ako se pramipeksol prebrzo titrira.

1 Ova je nuspojava primijećena u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sa sigurnošću od 95%, kategorija učestalosti nije veća od "manje često", ali može biti niža. Precizna procjena učestalosti nije moguća, s obzirom na to da se nuspojava nije pojavila u bazi podataka kliničkog ispitivanja u 2762 bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih pramipeksolom.

Opis odabranih nuspojava

Somnolencija

Pramipeksol je često povezan sa somnolencijom te se manje često povezuje s pojavom prekomjerne dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog usnivanja (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji libida

Pramipeksol se manje često povezuje s poremećajima libida (pojačan ili smanjen).

Poremećaji kontrole nagona

Patološka želja za kockanjem, pojačan libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se pojaviti kod bolesnika koji se liječe agonistom dopamina, uključujući pramipeksol (vidjeti dio 4.4).

U presječnom, retrospektivnom „screening“ i slučaj-kontrola ispitivanju, koje je uključivalo 3090 bolesnika s Parkinsonovom bolešću, 13,6% svih bolesnika koji su primali dopaminergičko ili nedopaminergičko

liječenje imalo je simptome poremećaja kontrole nagona tijekom proteklih šest mjeseci. Primijećene manifestacije uključivale su patološku želju za kockanjem, kompulzivnu kupovinu, prejedanje i

kompulzivno seksualno ponašanje (hiperseksualnost). Mogući neovisni rizični faktori za poremećaje

kontrole nagona uključivali su dopaminergička liječenja i više doze dopaminergičkog liječenja, mlađu dob (≤ 65 godina), status samca i samoprijavljenu obiteljsku anamnezu pojave kockanja.

Sindrom ustezanja od agonista dopamina

Nemotoričke nuspojave mogu nastati kad se snižava doza ili prekida primjena agonista dopamina,

uključujući i pramipeksol. Simptomi uključuju apatiju, anksioznost, depresiju, umor, znojenje i bol (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje srca

U kliničkim studijama i tijekom razdoblja nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet prijavljeno je zatajenje srca kod bolesnika na pramipeksolu. U farmakoepidemiološkoj studiji, primjena pramipeksola bila je povezana s povećanim rizikom od zatajenja srca u usporedbi s neprimjenom

pramipeksola (primijećeni omjer rizika 1,86; 95% CI; 1,21-2,85).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

Za sada nema kliničkih iskustava masovnog predoziranja. Očekivane nuspojave su one povezane s farmakodinamičkim profilom agonista dopamina, uključujući mučninu, povraćanje, hiperkineziju, halucinacije, agitaciju i hipotenziju. Nije poznat specifični antidot za predoziranje agonistom dopamina.

Ako su prisutni simptomi stimulacije središnjeg živčanog sustava, može biti indicirana primjena

neuroleptika. Zbrinjavanje predoziranja može zahtijevati opće mjere, zajedno s lavažom želuca, primjenom intravenskih tekućina, aktivnog ugljena i praćenjem putem elektrokardiograma.