Columvi 2,5 mg koncentrat za otopinu za infuziju

Columvi je u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim nespecificiranim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma not otherwise specified, DLBCL NOS) koji nisu pogodni za autolognu transplantaciju matičnih stanica (ATMS).

Columvi je u monoterapiji indiciran za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nakon dvije ili više linija sistemske terapije.

Columvi se mora primjenjivati isključivo pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva s dijagnosticiranjem i liječenjem onkoloških bolesnika i koji ima pristup odgovarajućoj medicinskoj

potpori za zbrinjavanje teških reakcija povezanih sa sindromom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i sindromom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne doze tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba (vidjeti dio 4.4).

Predterapija obinutuzumabom

Svi su bolesnici u ispitivanju NP30179 i ispitivanju GO41944 (STARGLO) primili jednokratnu dozu obinutuzumaba od 1000 mg kao predterapiju 1. dana 1. ciklusa (7 dana prije početka liječenja lijekom Columvi) radi smanjenja broja cirkulirajućih i limfoidnih B-stanica (vidjeti Tablicu 2, Odgođene ili propuštene doze i dio 5.1).

Obinutuzumab je primijenjen intravenskom infuzijom brzinom od 50 mg/h. Brzina infuzije je

povećavana u koracima od 50 mg/h svakih 30 minuta do maksimalne brzine od 400 mg/h.

Za cjelovite informacije o predterapiji obinutuzumabom, njegovoj pripremi i primjeni te zbrinjavanju nuspojava na obinutuzumab, vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

Premedikacija i profilaksa

Profilaksa za sindrom otpuštanja citokina

Columvi treba primijeniti dobro hidriranim bolesnicima. Preporučena premedikacija za CRS (vidjeti dio 4.4) opisana je u Tablici 1.

Tablica 1. Premedikacija prije infuzije lijeka Columvi

1. ciklus (8. dan, 15. dan);

2. ciklus (1. dan);

3. ciklus (1. dan)

1 Ako bolesnik ne podnosi deksametazon ili deksametazon nije dostupan, primijeniti 100 mg prednizona/prednizolona ili 80 mg metilprednizolona.

2 Npr. 1000 mg paracetamola.

3 Npr. 50 mg difenhidramina.

4 Primjenuje se dodatno uz premedikaciju koja je neophodna za sve bolesnike.

Profilaksa za infekcije

Preporučuje se profilaksa kako bi se smanjio rizik od infekcija (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s povećanim rizikom treba razmotriti profilaksu za citomegalovirus (CMV), herpes,

pneumoniju uzrokovanu Pneumocystis jirovecii i druge oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Doziranje

Liječenje lijekom Columvi počinje rasporedom postupnog povećavanja doze do preporučene doze od

30 mg (radi smanjenja rizika od CRS-a).

Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Columvi u monoterapiji

Columvi se mora primijeniti intravenskom infuzijom prema rasporedu postupnog povećavanja doze do preporučene doze od 30 mg (kako je navedeno u Tablici 2) nakon završetka predterapije obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa. Svaki ciklus traje 21 dan.

Tablica 2. Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Columvi u monoterapiji za bolesnike s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

¹ Vidjeti odlomak „Predterapija obinutuzumabom“ u prethodnom tekstu.

2 Bolesnicima koji kod prethodne doze lijeka Columvi dožive CRS trajanje infuzije može se produljiti do 8 sati (vidjeti dio 4.4).

3 Prema odluci nadležnog liječnika, ako je bolesnik dobro podnio prethodnu infuziju. Ako je bolesnik kod prethodne doze doživio CRS, trajanje infuzije treba zadržati na 4 sata.

Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom Columvi se mora primijeniti intravenskom infuzijom prema rasporedu postupnog povećavanja doze do preporučene doze od 30 mg (kako je navedeno u Tablici 3), nakon završetka predterapije obinutuzumabom 1. dana 1. ciklusa.

Columvi se primjenjuje u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom od 1. do 8. ciklusa i kao monoterapija od 9. do 12. ciklusa. Svaki ciklus traje 21 dan.

Tablica 3. Raspored postupnog povećavanja doze lijeka Columvi u kombinaciji s gemcitabinom

i oksaliplatinom za bolesnike s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om

^a Vidjeti odlomak „Predterapija obinutuzumabom“ u prethodnom tekstu.

b U 1.-8 ciklusu: primijeniti gemcitabin prije oksaliplatina.

c Bolesnicima koji kod prethodne doze lijeka Columvi dožive CRS trajanje infuzije može se produljiti do 8 sati (vidjeti dio 4.4).

d Od 2. do 8. ciklusa: primijeniti Columvi prije gemcitabina i oksaliplatina. Gemcitabin i oksaliplatin mogu se primijeniti 1. ili 2. dana.

e Trajanje infuzije može se skratiti na 2 sata prema odluci nadležnog liječnika ako je bolesnik dobro podnio prethodnu infuziju. Ako je bolesnik kod prethodne doze razvio CRS, trajanje infuzije treba zadržati na 4 sata.

Nadziranje bolesnika

• Kad se Columvi primjenjuje u monoterapiji, bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a tijekom svake infuzije lijeka Columvi i još najmanje 10 sati nakon završetka infuzije prve doze lijeka Columvi (2,5 mg 8. dana 1. ciklusa) (vidjeti dio 4.8).

• Kad se Columvi primjenjuje u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom, bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a tijekom svake infuzije lijeka Columvi i još 4 sata nakon završetka infuzije prve doze lijeka Columvi (2,5 mg 8. dana 1. ciklusa) (vidjeti dio 4.8).

  Bolesnike koji su kod prethodne infuzije doživjeli CRS ≥ 2. stupnja treba nadzirati nakon završetka infuzije (vidjeti Tablicu 4 u dijelu 4.2).

  Nakon primjene lijeka Columvi svi bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog moguće pojave znakova i simptoma CRS-a i sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS).

  Sve se bolesnike mora upoznati s rizikom od CRS-a i ICANS-a i njihovim znakovima i simptomima te ih uputiti da se odmah obrate zdravstvenom radniku ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i simptomi CRS-a i/ili ICANS-a (vidjeti dio 4.4).

  Trajanje liječenja

  Liječenje lijekom Columvi u monoterapiji preporučuje se nastaviti tijekom najviše 12 ciklusa ili do progresije bolesti odnosno pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, ovisno o tome što nastupi prvo. Svaki ciklus traje 21 dan.

  Liječenje lijekom Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom preporučuje se provoditi tijekom 8 ciklusa, nakon čega slijedi 4 ciklusa lijeka Columvi u monoterapiji do sveukupno najviše 12 ciklusa ili do progresije bolesti odnosno pojave toksičnosti koja se ne može zbrinuti, ovisno o tome što nastupi prvo. Svaki ciklus traje 21 dan.

  Odgođene ili propuštene doze

  Tijekom razdoblja postupnog povećavanja doze (primjena jednom tjedno):

• Ako se nakon predterapije obinutuzumabom primjena doze lijeka Columvi od 2,5 mg odgodi za više od tjedan dana, predterapiju obinutuzumabom treba ponoviti.

• Ako se nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg napravi pauza u liječenju u trajanju od 2 – 6 tjedana, treba ponovno primijeniti posljednju dozu lijeka Columvi koju je bolesnik dobro podnio i nastaviti s planiranim postupnim povećavanjem doze.

• Ako se nakon doze lijeka Columvi od 2,5 mg ili 10 mg napravi pauza u liječenju dulja od 6 tjedana, treba ponoviti predterapiju obinutuzumabom i postupno povećavanje doze lijeka Columvi (vidjeti informacije za 1. ciklus u Tablici 2 i Tablici 3).

  Nakon 2. ciklusa (doza od 30 mg):

• Ako se između dvaju ciklusa liječenja lijekom Columvi napravi pauza u liječenju dulja od 6 tjedana, treba ponoviti predterapiju obinutuzumabom i postupno povećavanje doze lijeka

Columvi (vidjeti informacije za 1. ciklus u Tablici 2 i Tablici 3), a zatim nastaviti s planiranim

ciklusom liječenja (dozom od 30 mg).

Prilagodbe doze

Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka Columvi.

Zbrinjavanje sindroma otpuštanja citokina

CRS treba utvrditi na temelju kliničke slike (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Treba ocijeniti postoji li kod bolesnika neki drugi uzrok vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. Ako se sumnja na CRS, treba ga liječiti u skladu s preporukama za zbrinjavanje CRS-a prema stupnju težine utvrđenom na temelju usuglašenih kriterija Američkog društva za transplantaciju i staničnu terapiju

(engl. American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT), koje su navedene u Tablici 4.

Tablica 4. Stupanj težine CRS-a prema ASTCT kriterijima i smjernice za njegovo zbrinjavanje

• Privremeno prekinuti infuziju i liječiti

• Nastaviti infuziju smanjenom brzinom

• Ako se simptomi povrate, obustaviti trenutnu infuziju

• Liječiti simptome

• Razmotriti primjenu kortikosteroida³

• Razmotriti primjenu tocilizumaba⁴

• Simptomi moraju biti odsutni najmanje

• Razmotriti manju brzinu infuzije²

• Obustaviti trenutnu infuziju i liječiti

• Primijeniti kortikosteroide³

• Razmotriti primjenu tocilizumaba⁴

• Liječiti simptome

• Primijeniti kortikosteroide³

• Razmotriti primjenu tocilizumaba⁴

• Simptomi moraju biti odsutni najmanje

• Razmotriti manju brzinu infuzije²

• Nadzirati bolesnike nakon infuzije⁵

• Primijeniti prvu dozu tocilizumaba⁴

• Ako nema poboljšanja unutar 8 sati, primijeniti drugu dozu tocilizumaba⁴

• Nakon 2 doze tocilizumaba razmotriti drugu anticitokinsku terapiju i/ili drugu imunosupresijsku terapiju

• Primijeniti samo jednu dozu tocilizumaba⁴

• Ako nema poboljšanja unutar 8 sati, razmotriti drugu anticitokinsku terapiju i/ili drugu imunosupresijsku terapiju

• Obustaviti trenutnu infuziju i liječiti

• Primijeniti kortikosteroide³

• Primijeniti tocilizumab⁴

• Liječiti simptome

• Primijeniti kortikosteroide³

• Primijeniti tocilizumab⁴

• Simptomi moraju biti odsutni najmanje

• Razmotriti manju brzinu infuzije²

• Nadzirati bolesnike nakon infuzije⁵

• Ako tijekom sljedeće infuzije ponovno nastupi

• Trajno obustaviti liječenje lijekom Columvi i liječiti simptome

• Primijeniti kortikosteroide³

• Primijeniti tocilizumab⁴

• Primijeniti prvu dozu tocilizumaba⁴

• Ako nema poboljšanja unutar 8 sati ili se CRS brzo pogoršava, primijeniti drugu dozu tocilizumaba⁴

• Nakon 2 doze tocilizumaba razmotriti drugu anticitokinsku terapiju i/ili drugu imunosupresijsku terapiju

• Primijeniti samo jednu dozu tocilizumaba⁴

• Ako nema poboljšanja unutar 8 sati ili se CRS brzo pogoršava, razmotriti drugu anticitokinsku terapiju i/ili drugu imunosupresijsku terapiju

1 Usuglašeni ASTCT kriteriji za određivanje stupnja težine (Lee, 2019.)

2 Trajanje infuzije može se produljiti do 8 sati, ovisno o ciklusu (vidjeti Tablicu 2).

3 Kortikosteroidi (npr. 10 mg intravenskog deksametazona, 100 mg intravenskog prednizolona, 1 – 2 mg/kg intravenskog metilprednizolona na dan ili ekvivalent).

4 Tocilizumab 8 mg/kg intravenski (ne više od 800 mg), kako se primjenjivao u ispitivanju NP30179.

5 Za učestalost i vrijeme do nastupa CRS-a ≥ 2. stupnja nakon doza lijeka Columvi od 10 mg i 30 mg, vidjeti dio 4.8.

Zbrinjavanje sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS)

Pri prvom znaku ICANS-a, na temelju vrste i težine, potrebno je razmotriti potporno liječenje, neurološku procjenu i privremeni prekid primjene lijeka Columvi (vidjeti Tablicu 5). Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Ako se sumnja na ICANS, potrebno ga je liječiti u skladu s preporukama u Tablici 5.

Tablica 5. Stupanj težine ICANS-a i smjernice za njegovo zbrinjavanje

• Zbrinjavanje CRS-a u skladu s Tablicom 4.

• Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu, prema nahođenju liječnika.

• Pratiti neurološke simptome i razmotriti savjetovanje s neurologom i neurološku procjenu, prema nahođenju liječnika.

• Primijeniti tocilizumab u skladu s Tablicom 4 za zbrinjavanje CRS-a.

• Ako nakon početka primjene tocilizumaba nije došlo do poboljšanja, intravenski primijeniti deksametazon⁵ od 10 mg svakih 6 sati ako se već ne primjenjuju drugi kortikosteroidi. Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno ukidati njegovu primjenu.

• Primijeniti deksametazon⁵ od 10 mg intravenski svakih 6 sati.

• Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno ukidati njegovu primjenu.

• bilo koji klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači, ili

• nekonvulzivni napadaji na elektroencefalogramu (EEG-u) koji se povlače uz intervenciju

• Primijeniti tocilizumab u skladu s Tablicom 4 za zbrinjavanje CRS-a.

• Osim toga, primijeniti deksametazon⁵ od 10 mg intravenski s prvom dozom tocilizumaba i ponoviti dozu svakih

• Primijeniti deksametazon⁵ od 10 mg intravenski svakih 6 sati.

• Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno ukidati njegovu primjenu.

• bolesnik koji se ne može probuditi ili kojem je potreban energičan ili opetovan taktilni podražaj za buđenje ili

• stupor ili koma

• napadaj produljenog trajanja (> 5 minuta) koji može ugroziti

• Primijeniti tocilizumab u skladu s Tablicom 4 za zbrinjavanje CRS-a.

• Kao što je prethodno navedeno, ili razmotriti primjenu metilprednizolona od 1000 mg na dan intravenski uz prvu dozu tocilizumaba i nastaviti s metilprednizolonom od 1000 mg na dan intravenski tijekom dva ili više dana.

• Primijeniti deksametazon⁵ 10 mg intravenski svakih 6 sati.

• Nastaviti s primjenom deksametazona do povlačenja na 1. ili niži stupanj, zatim postupno ukidati njegovu primjenu.

• Alternativno, razmotriti primjenu metilprednizolona od 1000 mg na dan tijekom tri dana intravenski; ako se simptomi poboljšaju, onda postupiti kako je prethodno navedeno.

• opetovani klinički napadaji ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje

• duboka žarišna motorička slabost, poput hemipareze ili parapareze

• difuzni cerebralni edem vidljiv pri snimanju mozga ili

• decerebracijski ili dekortikacijski položaj ili

• kljenut VI. moždanog živca ili

• edem papile ili

• Cushingova trijada

1 Kriteriji za određivanje stupnja težine ICANS-a usuglašeni od strane ASTCT-a (Lee, 2019.).

2 Liječenje se određuje prema najtežem događaju koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.

4 Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.

5 Svi navodi o primjeni deksametazona odnose se na deksametazon ili ekvivalent.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od 65 ili više godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin

> gornje granice normale [GGN] i ≤ 1,5 × GGN ili aspartat transaminaza [AST] > GGN). Columvi se

nije ispitivao u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl od 30 do < 90 ml/min). Columvi se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Columvi u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Columvi je namijenjen samo za intravensku primjenu.

Prije intravenske primjene zdravstveni radnik mora razrijediti Columvi primjenom aseptične tehnike. Columvi se mora primijeniti intravenskom infuzijom kroz zasebnu infuzijsku liniju.

Columvi se ne smije primijeniti brzom ni bolusnom intravenskom injekcijom.

Za upute o razrjeđivanju lijeka Columvi prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, obinutuzumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Za specifične kontraindikacije za primjenu obinutuzumaba vidjeti informacije o lijeku za obinutuzumab.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

CD20-negativna bolest

Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s DLBCL-om negativnim na CD20 liječenima lijekom Columvi te je moguće da bolesnici s CD20-negativnim DLBCL-om ostvaruju manju korist od liječenja u odnosu na one s CD20-pozitivnom bolešću. Treba razmotriti potencijalne rizike i koristi liječenja lijekom Columvi u bolesnika s CD20-negativnim DLBCL-om.

Sindrom otpuštanja citokina

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljen je CRS, uključujući po život opasne reakcije (vidjeti

dio 4.8).

Najčešće manifestacije CRS-a bile su pireksija, tahikardija, hipotenzija, zimica i hipoksija. Reakcije na

infuziju mogu biti klinički neraspoznatljive od manifestacija CRS-a.

Većina slučajeva CRS-a nastupila je nakon prve doze lijeka Columvi. Nakon primjene lijeka Columvi prijavljene su povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije (AST i alanin transaminaza [ALT]

> 3 × GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 × GGN) koje odgovaraju CRS-u (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanjima NP30179 i GO41944 (STARGLO) bolesnici su 7 dana prije uvođenja lijeka Columvi primili predterapiju obinutuzumabom radi snižavanja cirkulirajućih i limfoidnih B-stanica. Svi bolesnici trebaju primiti premedikaciju antipiretikom, antihistaminikom i glukokortikoidom (vidjeti Tablicu 1).

Prije infuzije lijeka Columvi u 1. i 2. ciklusu mora biti dostupna najmanje 1 doza tocilizumaba za primjenu u slučaju CRS-a. Mora se osigurati i dostupnost dodatne doze tocilizumaba unutar 8 sati od primjene prethodne doze tocilizumaba.

Kad se lijek Columvi primjenjuje u monoterapiji, bolesnici moraju biti pod nadzorom tijekom svih infuzija lijeka Columvi i još najmanje 10 sati nakon završetka prve infuzije.

Kad se lijek Columvi primjenjuje u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom, bolesnike se mora nadzirati tijekom svih infuzija lijeka Columvi i još 4 sata nakon završetka prve infuzije.

Za cjelovite informacije o nadziranju bolesnika vidjeti dio 4.2. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi ili simptomi CRS-a (vidjeti odlomak Kartica za bolesnika u nastavku).

Treba ocijeniti postoji li kod bolesnika neki drugi uzrok vrućice, hipoksije i hipotenzije, kao što su infekcija ili sepsa. CRS treba liječiti u skladu s bolesnikovom kliničkom slikom i smjernicama za zbrinjavanje CRS-a navedenima u Tablici 4 (vidjeti dio 4.2).

Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava

Nakon liječenja lijekom Columvi pojavili su se ozbiljni slučajevi sindroma neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava (ICANS) koji može biti opasan po život ili smrtonosan (vidjeti dio 4.8).

Pojava ICANS-a može biti istodobna s pojavom CRS-a, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti CRS-a. Klinički znakovi i simptomi ICANS-a mogu uključivati, između ostalog, konfuziju, smanjenu razinu svijesti, dezorijentaciju, napadaj, afaziju i disgrafiju.

Nakon primjene lijeka Columvi bolesnike je potrebno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma ICANS-a i njihova promptnog liječenja. Bolesnike je potrebno savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako se znakovi ili simptomi pojave u bilo kojem trenutku (vidjeti Karticu za bolesnika u nastavku).

Pri prvim znakovima ili simptomima ICANS-a, potrebno je uvesti liječenje u skladu sa smjernicama za ICANS navedenim u Tablici 5. Liječenje lijekom Columvi treba privremeno ili trajno prekinuti, kako je preporučeno.

Kartica za bolesnika

Propisivač mora upoznati bolesnika s rizikom od CRS-a i ICANS-a te njihovim znakovima i simptomima. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se u bilo kojem trenutku pojave znakovi i simptomi CRS-a i ICANS-a. Bolesnicima treba dati karticu za bolesnika i napomenuti da je uvijek moraju nositi sa sobom. U toj su kartici opisani simptomi CRS-a i ICANS-a kod čije pojave bolesnik odmah mora potražiti liječničku pomoć.

Interakcija sa supstratima enzima CYP450

Početno otpuštanje citokina na početku liječenja lijekom Columvi moglo bi suprimirati aktivnost enzima CYP450 i uzrokovati fluktuacije u koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova. Pri uvođenju liječenja lijekom Columvi potrebno je nadzirati bolesnike koji se liječe supstratima enzima CYP450 uskog terapijskog indeksa jer fluktuacije u koncentracijama istodobno primijenjenih lijekova mogu dovesti do toksičnosti, gubitka učinka ili štetnih događaja (vidjeti dio 4.5).

Ozbiljne infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Columvi zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući oportunističke

infekcije (vidjeti dio 4.8).

Columvi se ne smije primijeniti bolesnicima s aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se primjena lijeka Columvi razmatra u bolesnika koji u anamnezi imaju kroničnu ili rekurentnu infekciju, onih s podležećim bolestima koje ih mogu učiniti podložnijima infekcijama ili bolesnika koji su prethodno primili značajnu imunosupresijsku terapiju. Prema potrebi treba primijeniti profilaktičke antimikrobne lijekove. Bolesnike treba nadzirati prije i tijekom liječenja lijekom Columvi zbog moguće pojave bakterijskih, gljivičnih i novih ili reaktiviranih virusnih infekcija, koje treba na odgovarajući način liječiti.

U slučaju aktivne infekcije, primjenu lijeka Columvi treba privremeno odgoditi dok se infekcija ne povuče. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika ako se pojave znakovi ili simptomi koji ukazuju na infekciju.

Tijekom liječenja lijekom Columvi prijavljena je febrilna neutropenija. U bolesnika s febrilnom

neutropenijom potrebno je ocijeniti moguću prisutnost infekcije i odmah uvesti liječenje.

Razbuktavanje tumora

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljeno je razbuktavanje tumora (vidjeti dio 4.8).

Manifestacije su uključivale lokaliziranu bol i oticanje.

U skladu s mehanizmom djelovanja lijeka Columvi, razbuktavanje tumora vjerojatno je posljedica priljeva T-stanica u tumorska sijela nakon primjene lijeka Columvi te može nalikovati progresiji bolesti. Razbuktavanje tumora ne znači da je liječenje neuspješno niti da je tumor uznapredovao.

Specifični faktori rizika za razbuktavanje tumora nisu utvrđeni, ali u bolesnika s velikom tumorskom masom u neposrednoj blizini dišnih putova i/ili nekog vitalnog organa postoji povećan rizik od narušene funkcije tih struktura i pobola zbog kompresijskog učinka povećanog volumena tumora (engl. mass effect) uslijed njegova razbuktavanja. U bolesnika liječenih lijekom Columvi preporučuje se pratiti i ocjenjivati moguće razbuktavanje tumora na kritičnim anatomskim mjestima te ih liječiti kako je klinički indicirano. Za liječenje razbuktavanja tumora treba razmotriti primjenu kortikosteroida i analgetika.

Sindrom tumorske lize

U bolesnika liječenih lijekom Columvi prijavljen je sindrom tumorske lize (engl. tumour lysis syndrome, TLS) (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s velikim tumorskim opterećenjem, brzoproliferirajućim tumorima, bubrežnom disfunkcijom ili dehidracijom izloženi su većem riziku od sindroma tumorske lize.

Bolesnike izložene riziku treba pažljivo nadzirati odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim pretragama kojima se ocjenjuju status elektrolita, hidracija i bubrežna funkcija. Prije predterapije obinutuzumabom i infuzije lijeka Columvi treba razmotriti odgovarajuću profilaksu lijekovima protiv hiperuricemije (npr. alopurinol ili rasburikaza) i adekvatnu hidraciju.

Liječenje TLS-a može uključivati agresivnu hidraciju, korekciju odstupanja vrijednosti elektrolita,

primjenu lijekova protiv hiperuricemije i potpornu skrb. Cijepljenje

Sigurnost cijepljenja živim cjepivima tijekom ili nakon liječenja lijekom Columvi nije se ispitivala. Ne

preporučuje se cijepljenje živim cjepivima tijekom liječenja lijekom Columvi.

Polisorbati

Ovaj lijek sadrži 1,25 mg polisorbata 20 u jednoj bočici od 2,5 ml, odnosno 5 mg polisorbata 20 u

jednoj bočici od 10 ml, što odgovara količini od 0,5 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija. Ne očekuju se interakcije s lijekom Columvi putem enzima

citokroma P450 (CYP450), drugih metabolizirajućih enzima ni prijenosnika.

Početno otpuštanje citokina na početku liječenja lijekom Columvi moglo bi suprimirati aktivnost enzima CYP450. Rizik od interakcija s drugim lijekovima najveći je tijekom razdoblja od tjedan dana nakon svake od prvih dviju doza lijeka Columvi (tj. doza primijenjenih 8. i 15. dana 1. ciklusa) u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 uskog terapijskog indeksa (npr. varfarin, ciklosporin). Pri uvođenju liječenja lijekom Columvi potrebno je nadzirati bolesnike koji se liječe supstratima enzima CYP450 koji imaju uzak terapijski indeks.

Na farmakokinetiku glofitimaba ne utječe istodobna primjena gemcitabina ili oksaliplatina.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja

lijekom Columvi i još najmanje 2 mjeseca nakon posljednje doze ovog lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Columvi u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne

toksičnosti na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Glofitamab je imunoglobulin G (IgG). Poznato je da IgG prolazi kroz posteljicu. S obzirom na mehanizam djelovanja, glofitamab primijenjen trudnici vjerojatno će kod ploda uzrokovati depleciju B-stanica.

Columvi se ne preporučuje za primjenu tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Bolesnice liječene lijekom Columvi treba upozoriti na moguće štetne učinke na plod. Bolesnice treba uputiti da se u slučaju trudnoće obrate nadležnom liječniku.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se glofitamab u majčino mlijeko. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak glofitamaba na stvaranje mlijeka ili njegova prisutnost u majčinom mlijeku. Zna se da je ljudski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Mogućnost apsorpcije glofitamaba i pojave njegovih nuspojava u dojenčeta nije poznata. Ženama treba savjetovati da prekinu dojenje tijekom liječenja lijekom Columvi i još 2 mjeseca nakon posljednje doze ovog lijeka.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učincima na plodnost ljudi. Nisu provedene ocjene učinaka glofitamaba

na plodnost životinja (vidjeti dio 5.3).

Columvi značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Zbog mogućnosti pojave ICANS-a bolesnici koji primaju lijek Columvi izloženi su riziku od smanjene razine svijesti (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima treba savjetovati da izbjegavaju upravljanje vozilima ili rad sa strojevima tijekom sljedećih 48 sati nakon svake od prvih dviju doza tijekom faze postupnog povećavanja doze i u slučaju nove pojave bilo kakvih simptoma ICANS-a (konfuzija, dezorijentacija, smanjena razina svijesti) i/ili CRS-a (pireksija, tahikardija, hipotenzija, zimica, hipoksija) dok se ti simptomi ne povuku (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Monoterapija lijekom Columvi

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, anemija, trombocitopenija i osip.

Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su sindrom otpuštanja citokina (22,1%), sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%), razbuktavanje tumora (3,4%), pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%), febrilna neutropenija (2,1%), neutropenija (2,1%) i pleuralni izljev (2,1%).

Liječenje lijekom Columvi trajno je obustavljeno zbog nuspojave u 5,5% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajne obustave liječenja lijekom Columvi bile su COVID-19 (1,4%) i neutropenija (1,4%).

Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom

Najčešće nuspojave (≥ 20%) bile su trombocitopenija, sindrom otpuštanja citokina, neutropenija, anemija, mučnina, periferna neuropatija, proljev, povišena razina aspartat aminotransferaze, povišena razina alanin aminotransferaze, osip, limfopenija, pireksija i povraćanje.

Najčešće ozbiljne nuspojave prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su sindrom otpuštanja citokina (20,3%), pireksija (6,4%), pneumonija (5,8%), COVID-19 (5,8%), trombocitopenija (4,7%), infekcija dišnih

putova (3,5%), sepsa (2,3%), febrilna neutropenija (2,3%) i proljev (2,3%).

Do trajnog prestanka primjene lijeka Columvi zbog nuspojave došlo je u 20,9% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prestanka liječenja lijekom Columvi bile su COVID-19 (11,6%), sepsa (1,2%) i pneumonitis (1,2%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su se javile u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om liječenih monoterapijom lijekom Columvi (n = 145) u ispitivanju NP30179 navedene su u Tablici 6. Medijan broja primljenih ciklusa liječenja lijekom Columvi bio je 5 ciklusa (raspon: 1 – 13 ciklusa).

Nuspojave koje su se javile u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om liječenih lijekom Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom (n = 172) u ispitivanju GO41944 (STARGLO) navedene su u Tablici 7. Bolesnici su primili medijan od 11 ciklusa liječenja lijekom Columvi (raspon: od 1 do 13 ciklusa).

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti.

Koriste se sljedeće kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije

učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 6. Nuspojave prijavljene u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om liječenih

lijekom Columvi u monoterapiji

* Prijavljeni su slučajevi 5. stupnja. Vidjeti Opis odabranih nuspojava.

** Nije prijavljen nijedan slučaj 3-4 stupnja.

1 Uključuje COVID-19, pneumoniju uzrokovanu bolešću COVID-19, herpes zoster, gripu i očni herpes zoster.

² Uključuje infekciju krvožilnog uređaja, bakterijsku infekciju, kampilobakteriozu, bakterijsku infekciju žučovoda, bakterijsku infekciju mokraćnih putova, infekciju bakterijom Clostridium difficile, infekciju bakterijom roda Escherichia i peritonitis.

3 Uključuje infekciju gornjih dišnih putova, sinusitis, nazofaringitis, kronični sinusitis i rinitis.

4 Uključuje sepsu i septični šok.

5 Uključuje infekciju donjih dišnih putova i bronhitis.

⁶ Uključuje infekciju mokraćnih putova i infekciju mokraćnih putova bakterijom roda Escherichia.

7 Uključuje kandidijazu jednjaka i kandidijazu usne šupljine.

8 Uključuje febrilnu neutropeniju i neutropenijsku infekciju.

9 Prema usuglašenim ASTCT kriterijima za određivanje stupnja težine CRS-a (Lee, 2019.).

10 ICANS prema Leeju (2019.) i uključujući somnolenciju, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, delirij i dezorijentaciju.

11 Mijelitis se javio istodobno s CRS-om.

12 Uključuje krvarenje u probavnom sustavu, krvarenje iz debelog crijeva i želučano krvarenje.

13 Uključuje osip, pruritički osip, makulopapularni osip, dermatitis, akneiformni dermatitis, eksfolijacijski

dermatitis, eritem, palmarni eritem, pruritus i eritemski osip.

Tablica 7. Nuspojave zabilježene u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om koji su

liječeni lijekom Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom

* Prijavljene nuspojave 5. stupnja. Vidjeti Opis odabranih nuspojava.

** Nije prijavljen nijedan događaj 3. – 4. stupnja.

1 Uključuje bolesnike s bolešću COVID-19, pneumoniju uzrokovanu bolešću COVID-19 i pozitivan rezultat testa na SARS-CoV-2.

2 Uključuje infekciju gornjih dišnih putova, infekciju donjih dišnih putova, infekciju dišnih putova i bakterijsku

infekciju dišnih putova.

3 Uključuje pneumoniju, bakterijsku pneumoniju i pneumokoknu pneumoniju.

4 Novi nastup ili reaktivacija. Uključuje citomegalovirusnu infekciju, pozitivan citomegalovirusni test,

reaktivaciju citomegalovirusne infekcije i citomegalovirusnu viremiju.

5 Novi nastup ili reaktivacija. Uključuje herpes zoster i infekciju virusom herpesa.

6 Uključuje infekciju mokraćnog sustava i urosepsu.

7 Uključuje sepsu, streptokoknu sepsu, septički šok i enterokoknu sepsu.

8 Uključuje oralnu kandidijazu i infekciju kandidom.

9 Uključuje razbuktavanje tumora i tumorski bol.

10 Na temelju usuglašenih ASTCT kriterija o stupnjevanju težine (Lee 2019).

11 Uključuje perifernu neuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, dizesteziju, paresteziju, hipoesteziju, perifernu motoričku neuropatiju i polineuropatiju.

12 Uključuje stanje konfuzije, delirij i ICANS.

13 Uključuje bol u abdomenu, nelagodu u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena, bol u donjem dijelu

abdomena i gastrointestinalnu bol.

14 Uključuje kolitis, ishemijski kolitis i enterokolitis.

15 Uključuje pankreatitis i akutni pankreatitis.

16 Uključuje osip, pruritički osip, makulopapularni osip, eritem, pruritus, eritemski osip, urtikariju i multiformni

eritem.

17 Uključuje artralgiju, mišićno-koštanu bol, bol u leđima, bol u kostima, mialgiju, bol u vratu, bol u ekstremitetu, mišićno-koštanu bol prsišta i nekardiogenu bol u prsištu.

18 Uključuje povišene vrijednosti bilirubina u krvi i hiperbilirubinemiju.

Opis odabranih nuspojava

Opisi u nastavku odražavaju podatke o značajnim nuspojavama kod monoterapije lijekom Columvi i/ili kombinirane terapije. Pojedinosti o značajnim nuspojavama lijeka Columvi kad se primjenjuje u kombinaciji navedene su odvojeno ako su zabilježene klinički značajne razlike u usporedbi s monoterapijom lijekom Columvi.

Sindrom otpuštanja citokina Monoterapija lijekom Columvi

CRS bilo kojeg stupnja (prema ASTCT kriterijima) zabilježen je u 67,6% bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Columvi, pri čemu je CRS 1. stupnja prijavljen u 50,3% bolesnika, CRS

2. stupnja u 13,1% bolesnika, CRS 3. stupnja u 2,8% bolesnika, a CRS 4. stupnja u 1,4% bolesnika. CRS je u 32,4% (47/145) bolesnika nastupio više puta; 36 od tih 47 bolesnika više je puta imalo samo CRS 1. stupnja. Nije zabilježen nijedan slučaj CRS-a sa smrtnim ishodom. CRS se povukao u svih bolesnika osim jednoga. Jedan je bolesnik prekinuo liječenje zbog CRS-a.

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (99,0%), tahikardiju (25,5%), hipotenziju (23,5%), zimicu (14,3%) i hipoksiju (12,2%). Događaji 3. ili višeg stupnja povezani s CRS-om uključivali su hipotenziju (3,1%), hipoksiju (3,1%), pireksiju (2,0%) i tahikardiju (2,0%).

CRS bilo kojeg stupnja zabilježen je u 54,5% bolesnika nakon prve doze lijeka Columvi od 2,5 mg primijenjene 8. dana 1. ciklusa, uz medijan vremena do nastupa (od početka infuzije) od 12,6 sati (raspon: 5,2 – 50,8 sati) i medijan trajanja od 31,8 sati (raspon: 0,5 – 316,7 sati); u 33,3% bolesnika nakon doze od 10 mg primijenjene 15. dana 1. ciklusa, uz medijan vremena do nastupa od 26,8 sati (raspon: 6,7 – 125,0 sati) i medijan trajanja od 16,5 sati (raspon: 0,3 – 109,2 sata); te u

26,8% bolesnika nakon doze od 30 mg primijenjene u 2. ciklusu, uz medijan vremena do nastupa od 28,2 sata (raspon: 15,0 – 44,2 sata) i medijan trajanja od 18,9 sati (raspon: 1,0 – 180,5 sati). U trećem je ciklusu CRS prijavljen u 0,9% bolesnika, a nakon 3. ciklusa u njih 2%.

CRS ≥ 2. stupnja nakon prve doze lijeka Columvi (2,5 mg) zabilježen je u 12,4% bolesnika, uz medijan vremena do nastupa od 9,7 sati (raspon: 5,2 – 19,1 sat) i medijan trajanja od 50,4 sata (raspon: 6,5 – 316,7 sati). Nakon doze lijeka Columvi od 10 mg primijenjene 15. dana 1. ciklusa incidencija CRS-a ≥ 2. stupnja pala je na 5,2%, uz medijan vremena do nastupa od 26,2 sata (raspon: 6,7 – 144,2 sata) i medijan trajanja od 30,9 sati (raspon: 3,7 – 227,2 sata). CRS ≥ 2. stupnja

nakon doze lijeka Columvi od 30 mg primijenjene 1. dana 2. ciklusu zabilježen je u jednog bolesnika (0,8%), uz vrijeme do nastupa od 15,0 sati i trajanje od 44,8 sati. Nakon 2. ciklusa nije prijavljen nijedan slučaj CRS-a ≥ 2. stupnja.

Sedam od 145 bolesnika (4,8%) imalo je povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije (AST i ALT

> 3 × GGN i/ili ukupni bilirubin > 2 × GGN) prijavljene istodobno s CRS-om (n = 6) ili progresijom bolesti (n = 1).

Od 25 bolesnika koji su doživjeli CRS ≥ 2 stupnja nakon primjene lijeka Columvi, njih 22 (88,0%) primila su tocilizumab, 15 (60,0%) ih je primilo kortikosteroide, a 14 (56,0%) i tocilizumab i kortikosteroide. Deset je bolesnika (40,0%) primilo kisik. Svih 6 bolesnika (24,0%) s CRS-om

3. ili 4. stupnja primilo je samo jedan vazopresor.

Do hospitalizacije zbog pojave CRS-a nakon primjene lijeka Columvi došlo je u 22,1% bolesnika, a prijavljeni medijan trajanja hospitalizacije iznosio je 4 dana (raspon: 2 – 15 dana).

Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom

CRS bilo kojeg stupnja (prema ASTCT kriterijima) zabilježen je u 44,2% bolesnika koji su primali Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom, pri čemu je CRS 1. stupnja prijavljen u 31,4% bolesnika, CRS 2. stupnja u 10,5% bolesnika, a CRS 3. stupnja u 2,3% bolesnika. CRS je u 21,5% (37/172) bolesnika nastupio više puta; 30 od 37 bolesnika više je puta imalo samo CRS

1. stupnja. Nije zabilježen nijedan slučaj CRS-a koji je bio 4. stupnja ili sa smrtnim ishodom. CRS se povukao u svih bolesnika osim jednoga. Jedan je bolesnik prekinuo liječenje zbog CRS-a.

Najčešće manifestacije CRS-a uključivale su pireksiju (98,7%), hipotenziju (22,4%), zimicu (17,1%) i hipoksiju (14,5%). Događaji 3. ili višeg stupnja povezani s CRS-om uključivali su hipotenziju (6,6%), hipoksiju (5,3%), pireksiju (3,9%), zimicu (1,3%) i proljev (1,3%).

CRS bilo kojeg stupnja zabilježen je u 34,9% bolesnika nakon prve doze lijeka Columvi od 2,5 mg primijenjene 8. dana 1. ciklusa, uz medijan vremena do nastupa (od početka infuzije) od 12,6 sati (raspon: 4,4 ‒ 54,7 sati) i medijan trajanja od 19,8 sati (raspon: 2,0 ‒ 168,0 sati); u 14,4% bolesnika nakon doze od 10 mg primijenjene 15. dana 1. ciklusa, uz medijan vremena do nastupa od 22,8 sati (raspon: 7,4 ‒ 81,2 sata) i medijan trajanja od 10,6 sati (raspon: 1,0 ‒ 248,5 sati); te u 9,3% bolesnika nakon doze od 30 mg primijenjene u 2. ciklusu, uz medijan vremena do nastupa od 23,5 sati

(raspon: 14,7 ‒ 33,4 sata) i medijan trajanja od 18,4 sata (raspon: 8,3 ‒ 137,0 sati). U trećem je ciklusu

CRS prijavljen u 6,7% bolesnika, a nakon 3. ciklusa u njih 11,0%.

CRS ≥ 2. stupnja nakon prve doze lijeka Columvi (2,5 mg) zabilježen je u 10,5% bolesnika, uz medijan vremena do nastupa od 12,0 sati (raspon: 4,4 ‒ 30,5 sati) i medijan trajanja od 42,3 sata (raspon: 3,5 ‒ 143,7 sati). U većine (14/18) bolesnika kod kojih se javio CRS ≥ 2. stupnja, CRS se razvio unutar 8 sati od početka prve doze lijeka Columvi (2,5 mg) ili su bolesnici imali vrućicu

≥ 1,5 sati prije pojave drugih simptoma CRS-a ≥ 2. stupnja. Nakon doze lijeka Columvi od 10 mg primijenjene 15. dana 1. ciklusa incidencija CRS-a ≥ 2. stupnja pala je na 1,8%, uz medijan vremena do nastupa od 22,3 sata (raspon: 7,4 ‒ 22,8 sati) i medijan trajanja od 37,0 sati

(raspon: 34,8 ‒ 248,5 sati). Nakon primjene doze lijeka Columvi od 30 mg 1. dana 2. ciklusa nije zabilježen nijedan slučaj CRS-a ≥ 2. stupnja. U tri je bolesnika (2,0%) zabilježen CRS ≥ 2. stupnja i nakon 2. ciklusa (svi događaji 2. stupnja).

Od 172 bolesnika 2 su bolesnika (1,2%) imala povišene vrijednosti parametara jetrene funkcije (AST i ALT > 3 × GGN) prijavljene istodobno s CRS-om.

Od 76 bolesnika s CRS-om bilo kojeg stupnja, 28 bolesnika (36,8%) liječeno je tocilizumabom,

39 bolesnika (51,3%) liječeno je kortikosteroidima, a 18 bolesnika (23,7%) primalo je i tocilizumab i kortikosteroide.

Od 22 bolesnika u kojih je došlo do pojave CRS-a ≥ 2. stupnja nakon primjene lijeka Columvi, 16 (72,7%) bolesnika primilo je tocilizumab, 15 (68,2%) je primilo kortikosteroide, a 12 (54,5%) primilo je i tocilizumab i kortikosteroide. Jedanaest bolesnika (50,0%) primilo je kisik. Sva

4 bolesnika (18,2%) s CRS-om 3. stupnja primila su jedan vazopresor.

Do hospitalizacije zbog pojave CRS-a nakon primjene lijeka Columvi došlo je u 19,8% bolesnika, a prijavljeni medijan trajanja hospitalizacije iznosio je 5 dana (raspon: 2 ‒ 85 dana).

Sindrom neurotoksičnosti povezane s efektorskim stanicama imunosnog sustava

Slučajevi ICANS-a, uključujući 3. ili viši stupanj, prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet. Najčešće kliničke manifestacije ICANS-a bile su konfuzija, smanjena razina svijesti, dezorijentacija, napadaj, afazija i disgrafija. Na temelju dostupnih podataka, u većini se slučajeva neurološka toksičnost pojavila istodobno s CRS-om.

Opaženo vrijeme do pojave većine slučajeva ICANS-a iznosilo je 1 – 7 dana s medijanom od 2 dana nakon posljednje doze. Zabilježeno je samo nekoliko događaja koji su se dogodili više od mjesec dana nakon početka primjene lijeka Columvi.

Ozbiljne infekcije

Ozbiljne infekcije prijavljene su u 15,9% bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Columvi. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su sepsa (4,1%), COVID-19 (3,4%) i pneumonija uzrokovana bolešću COVID-19 (2,8%). Infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su u 4,8% bolesnika (smrt zbog sepse, pneumonije uzrokovane bolešću COVID-19 i bolesti COVID-19). Četiri su bolesnika (2,8%) imala ozbiljnu infekciju istodobno s neutropenijom 3. ili 4. stupnja.

Ozbiljne infekcije prijavljene su u 22,7% bolesnika koji su primali lijek Columvi s gemcitabinom i oksaliplatinom. Najčešće ozbiljne infekcije prijavljene u ≥ 2% bolesnika bile su pneumonija (5,8%), COVID-19 (4,7%) i infekcija donjih dišnih putova (2,9%). Infekcije sa smrtnim ishodom prijavljene su u 3,5% bolesnika (smrt zbog bolesti COVID-19, pneumonije, infekcije dišnog sustava i septičkog

šoka). Jedan bolesnik (0,6%) imao je ozbiljnu infekciju (pneumoniju) istodobno s neutropenijom

3. stupnja.

Pneumonitis

Događaji pneumonitisa (isključujući pneumonije infektivne etiologije) prijavljeni su u 2 bolesnika (1,2%) koja su primala lijek Columvi u kombinaciji s gemcitabinom i oksaliplatinom, a oba su slučaja imala smrtni ishod. Medijan vremena do pojave pneumonitisa od prve doze lijeka Columvi bio je

168 dana (raspon: 102 ‒ 255 dana).

Kolitis

Kolitis (4. stupnja) prijavljen je u jednog bolesnika (0,7%) koji je primao lijek Columvi u monoterapiji, a vrijeme od prve doze lijeka Columvi do pojave kolitisa iznosilo je 104 dana.

Događaji kolitisa (isključujući infektivnu etiologiju) prijavljeni su u 4/172 bolesnika (2,3%) koja su primala lijek Columvi s gemcitabimom i oksaliplatinom. U 2 bolesnika (1,2%) zabilježeni su događaji

3. stupnja. Medijan vremena od prve doze lijeka Columvi do pojave kolitisa iznosio je 154 dana (raspon: 115 ‒ 187 dana).

Oportunističke infekcije

Događaji CMV-a prijavljeni su u 6/467 bolesnika (1,3%) koji su primali lijek Columvi u monoterapiji, od kojih je 1 bolesnik (0,2%) imao korioretinitis 3. stupnja uzrokovan CMV-om. Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii prijavljena je u 4/467 bolesnika (0,9%), od kojih su 3 (0,6%) bolesnika imala događaje 3. stupnja.

Događaji CMV infekcije prijavljeni su u 11 bolesnika (6,4%) koji su primali Columvi s gemcitabinom i oksaliplatinom, od kojih je 1 bolesnik (0,6%) razvio CMV viremiju 3. stupnja. Oralna kandidijaza prijavljena je u 3 bolesnika (1,7%), a svi su slučajevi bili 1. ili 2. stupnja. Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii (3. stupnja) prijavljena je u 1 bolesnika (0,6%), istog bolesnika s CMV viremijom 3. stupnja. Meningitis uzrokovan borelijom (2. stupnja) prijavljen je u 1 bolesnika (0,6%).

Neutropenija

Neutropenija (uključujući smanjen broj neutrofila) je prijavljena u 40,0% bolesnika, a teška neutropenija (3. ili 4. stupnja) u 29,0% bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Columvi. Medijan vremena do nastupa prve epizode neutropenije iznosio je 29 dana (raspon: 1 – 203 dana). Dugotrajna neutropenija (dulja od 30 dana) zabilježena je u 11,7% bolesnika. Većina bolesnika s neutropenijom (79,3%) liječena je G-CSF-om. Febrilna neutropenija prijavljena je u 3,4% bolesnika.

Razbuktavanje tumora

Razbuktavanje tumora prijavljeno je u 11,7% bolesnika koji su primali monoterapiju lijekom Columvi, uključujući slučajeve 2. stupnja u 4,8% bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 2,8% bolesnika. Prijavljeni su slučajevi razbuktavanja tumora koji su zahvaćali limfne čvorove glave i vrata i uzrokovali bol te oni koji su zahvaćali limfne čvorove u prsištu i bili praćeni nedostatkom zraka uslijed pleuralnog izljeva. Većina slučajeva razbuktavanja tumora (16/17) nastupila je tijekom 1. ciklusa, dok nakon 2. ciklusa nije prijavljen nijedan slučaj. Medijan vremena do nastupa razbuktavanja tumora bilo kojeg stupnja iznosio je 2 dana (raspon: 1 – 16 dana), a medijan njegova trajanja 3,5 dana (raspon: 1 – 35 dana).

Od 11 bolesnika koji su doživjeli razbuktavanje tumora ≥ 2. stupnja, 2 bolesnika (18,2%) su primala analgetike, 6 bolesnika (54,5%) primalo je kortikosteroide i analgetike, uključujući derivate morfina, 1 bolesnik (9,1%) primao je kortikosteroide i antiemetike, dok dvama bolesnicima (18,2%) nije bilo potrebno liječenje. Svi su se slučajevi razbuktavanja tumora povukli, osim u jednog bolesnika s događajem ≥ 2. stupnja. Nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog razbuktavanja tumora.

Sindrom tumorske lize

TLS je prijavljen u 2 bolesnika (1,4%) koja su primala monoterapiju lijekom Columvi i u oba je slučaja bio 3. stupnja težine. Medijan vremena do nastupa TLS-a iznosio je 2 dana, a medijan njegova trajanja 4 dana (raspon: 3 – 5 dana).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema iskustva s predoziranjem u kliničkim ispitivanjima. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.