Potactasol 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Potactasol 4 mg
Topotekan u monoterapiji indiciran je za liječenje:
-
bolesnica s metastatskim karcinomom jajnika nakon neuspjeha prve i naknadnih linija liječenja
-
bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od engl. small cell lung cancer)
koji nisu pogodni za ponovno uvođenje prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).
Topotekan u kombinaciji s cisplatinom indiciran je za liječenje recidiva karcinoma vrata maternice nakon provedene radioterapije i za liječenje bolesnica u IVB stadiju bolesti. Kod bolesnica koje su prethodno bile izložene cisplatinu potrebno je dulje razdoblje bez liječenja kako bi liječenje kombinacijom bilo opravdano (vidjeti dio 5.1).
Topotekan je potrebno primjenjivati samo na odjelima specijaliziranim za primjenu citotoksičnih lijekova. Topotekan se smije primjenjivati samo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni kemoterapije (vidjeti dio 6.6).
Doziranje
Kad se topotekan koristi u kombinaciji s cisplatinom potrebno je slijediti detaljne upute za propisivanje cisplatina.
Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica
Početna doza
Preporučena doza topotekana je 1,5 mg/m2 tjelesne površine na dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta dnevno tijekom pet uzastopnih dana, s intervalom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose topotekan, liječenje se može nastaviti sve do progresije bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).
Daljnje doze
Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ≥ 1 x 109/l, broj trombocita
≥ 100 x 109/l i razina hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima
(npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održavanja primjerenog broja neutrofila.
Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila < 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje ili s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,25 mg/m2/dan na 1,25 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno, nadalje smanjiti dozu na 1,0 mg/m2/dan).
Dozu je potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je doza smanjena na 1,0 mg/m2/dan i ukoliko je postojala potreba za daljnjim smanjenjem doze u svrhu kontrole nuspojava lijeka.
Karcinom vrata maternice
Početna doza
Preporučena doza topotekana je 0,75 mg/m2 tjelesne površine/dan, primijenjena intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta prvog, drugog i trećeg dana ciklusa. Cisplatin se primjenjuje prvog dana u obliku intravenske infuzije u dozi od 50 mg/m2 tjelesne površine/dan i to nakon doze topotekana. Ovaj protokol ponavlja se tijekom šest ciklusa u intervalima od 21 dan ili do progresije bolesti.
Daljnje doze
Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita
≥ 100 x 109/l i razina hemoglobina ≥ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).
Uobičajena onkološka metoda sprječavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima
(npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.
Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila < 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje ili s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti u sljedećim ciklusima za 20%, na 0,60 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno nadalje smanjiti dozu na 0,45 mg/m2/dan).
Dozu je potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l.
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem bubrega
Monoterapija (karcinom jajnika i karcinom pluća malih stanica)
Nema dovoljno iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min). Primjena topotekana u toj skupini bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Ograničeni podaci upućuju na to da je potrebno smanjiti dozu u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Preporučena doza topotekana u monoterapiji bolesnica s karcinomom jajnika i bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 20 i 39 ml/min iznosi 0,75 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana.
Kombinacijska terapija (karcinom vrata maternice)
U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju karcinoma vrata maternice, liječenje je započeto samo u bolesnica s vrijednošću kreatinina u serumu manje ili jednako 1,5 mg/dl. Ako se tijekom liječenja kombinacijom topotekana i cisplatina vrijednost kreatinina poveća iznad 1,5 mg/dl, preporučuje se proučiti detaljne upute za propisivanje cisplatina radi informacije o smanjenju doze ili nastavku liječenja cisplatinom. U slučaju prekida liječenja cisplatinom, nema dovoljno podataka o nastavku liječenja samim topotekanom u bolesnica s karcinomom vrata maternice.
Bolesnici s oštećenjem jetre
Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednost bilirubina u serumu između 1,5 i
10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočeno je smanjenje klirensa kreatinina. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka koji su potrebni za preporuku o doziranju u toj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Nema dovoljno iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu ≥ 10 mg/dl). Primjena topotekana u toj skupini bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o
doziranju.
Način primjene
Potactasol je namijenjen za intravensku infuziju nakon rekonstitucije i razrjeđivanja. Lijek se mora
rekonstituirati i dodatno razrijediti prije primjene (vidjeti dio 6.6).
Mjere opreza koje treba poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka
Rekonstituciju i razrjeđivanje lijeka mora provoditi educirano osoblje. Priprema se mora provesti u
posebnom prostoru uz aseptičke uvjete rada.
Moraju se nositi odgovarajuće zaštitne jednokratne rukavice, naočale, odijela i maske. Moraju se poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegao slučajni kontakt lijeka s očima. U slučaju kontakta s očima, isperite s obilnom količinom vode. Zatim zatražite liječnički pregled. U slučaju kontakta s kožom, temeljito isperite zahvaćeno područje s obilnom količinom vode. Uvijek operite ruke nakon skidanja rukavica. Vidjeti dio 6.6.
Trudne djelatnice ne smiju rukovati citotoksičnim pripravcima.
-
Jaka preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
Dojenje (vidjeti dio 4.6)
-
Teška depresija koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj
neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l.
Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi te je stoga potrebno redovito određivanje kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).
Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, topotekan može uzrokovati tešku mijelosupresiju. U bolesnika liječenih topotekanom prijavljena je mijelosupresija koja je dovela do sepse i smrtnog ishoda uslijed sepse (vidjeti dio 4.8).
Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.
Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koji su u nekih bolesnika bili fatalni (vidjeti dio 4.8). Podležeći rizični čimbenici uključuju anamnezu IBP-a, plućne fibroze, raka pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih tvari i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se uočili plućni simptomi koji ukazuju na IBP (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.
Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom često je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To je potrebno uzeti u obzir kod uključivanja topotekana u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje zbog tumora.
Kao što se može očekivati, bolesnici slabijeg funkcionalnog stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju manju stopu odgovora na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti funkcionalno stanje bolesnika u trenutku započinjanja liječenja kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.
Nema dovoljno iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <20 ml/min) ili teškim oštećenjem jetrene funkcije zbog ciroze (vrijednost bilirubina u serumu ≥ 10 mg/dl). Primjena topotekana u tih skupina bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).
Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.
Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju u kojem se koristila intravenska primjena, istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).
Kad se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti. Međutim, kad se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o redoslijedu, s obzirom na to je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka
kako bi se poboljšala njihova podnošljivost u usporedbi s dozom svakog pojedinačnog lijeka ako se
platina primjenjuje petog dana primjene topotekana.
Prilikom primjene topotekana (0,75 mg/m2/dan tijekom 5 uzastopnih dana) i cisplatina (60 mg/m2/dan 1. dana) u 13 bolesnica s rakom jajnika, 5. dan je zabilježen blagi porast vrijednosti AUC-a (12%,
n = 9) i Cmax (23%, n = 11). Smatra se da taj porast nije klinički značajan.
Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena
Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja i stoga je ženama u reproduktivnoj dobi potrebno savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.
Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, bolesnicima koji su liječeni topotekanom nužno je savjetovati da oni i njihovi partneri moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.
Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja
topotekanom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.
Muškarcima se preporučuje da koriste učinkovite mjere kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom
primanja topotekana i 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Trudnoća
Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili ukoliko bolesnica zatrudni tijekom liječenja,
bolesnicu se mora upozoriti na potencijalne rizike za fetus. Dojenje
Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li
se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.
Plodnost
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan je genotoksičan te se učinci na plodnost muškaraca i žena ne mogu isključiti.
Nisu provedena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.
U ispitivanjima u kojima se utvrđuje doza lijeka, provedenima u 523 bolesnice s recidivom raka jajnika i 631 bolesnika s recidivom raka pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. nije bilo znakova koji bi upućivali na kumulativnu hematološku ili nehematološku toksičnost.
U kliničkim ispitivanjima kombinacije topotekana i cisplatina u liječenju raka vrata maternice sigurnosni profil topotekana bio je isti kao i pri monoterapiji topotekanom. U bolesnica liječenih kombinacijom topotekana i cisplatina ukupna hematološka toksičnost je manja nego kod monoterapije topotekanom, ali veća nego pri monoterapiji cisplatinom.
Prilikom primjene topotekana u kombinaciji s cisplatinom zabilježeni su dodatni štetni događaj; međutim ti događaji bili su zabilježeni i u monoterapiji cisplatinom i nisu bili povezani s topotekanom. Za cjeloviti popis štetnih događaja povezanih s liječenjem cisplatinom potrebno je proučiti upute za propisivanje cisplatina.
U daljnjem tekstu su navedeni cjelokupni podaci o sigurnosti primjene topotekana u monoterapiji.
Nuspojave su navedene dolje prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (svi prijavljeni događaji). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000), uključujući izolirana izvješća i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Infekcije i infestacije | |
| Vrlo često: | infekcija |
| Često: | sepsa1 |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | |
| Vrlo često: | febrilna neutropenijaneutropenija (vidjeti dolje pod Poremećaji probavnog sustava)trombocitopenija anemija leukopenija |
| Često: pancitopenijaNepoznato: teško krvarenje (povezano s trombocitopenijom)Poremećaji imunološkog sustavaČesto: reakcije preosjetljivosti uključujući osipRijetko: anafilaktička reakcijaangioedem urtikarijaPoremećaji metabolizma i prehraneVrlo često: anoreksija (koja može biti teška)Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | |
| Rijetko: | intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su imali smrtni ishod) |
| Poremećaji probavnog sustava | |
| Vrlo često: | mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški)konstipacijabolovi u abdomenu2 mukozitis |
| Nepoznato | gastrointestinalna perforacija |
| Poremećaji jetre i žuči | |
| Često: | hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Vrlo često: | alopecija |
| Često: | svrbež |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | |
| Vrlo često: | pireksijaastenija umor |
| Često: | malaksalost |
| Vrlo rijetko: | ekstravazacija3 |
| Nepoznato: | upala sluznica |
| 1 Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjetidio 4.4).2 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).3 Reakcije su bile blage i općenito nisu zahtijevale specifičnu terapiju. | |
Iznad navedene nuspojave imaju veći potencijal pojavljivanja u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).
Učestalost dolje opisanih hematoloških i nehematoloških nuspojava dobivena je iz prijava nuspojava koje su ocijenjene kao povezane/moguće povezane s terapijom topotekanom.
Hematološke nuspojave
Neutropenija: Teška neutropenija (broj neutrofila < 0,5 x 109/l) tijekom prvog ciklusa u 55% bolesnika, od kojih je 20% bolesnika imalo neutropeniju u trajanju od sedam dana ili dulje. Tešku neutropeniju razvilo je ukupno 77% bolesnika (39% ciklusa). Tijekom prvog ciklusa vrućica ili infekcija povezana s teškom neutropenijom javila se u 16% bolesnika, a tijekom čitavog liječenja u 23% bolesnika (6% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške neutropenije iznosio je devet dana, s medijanom vremena trajanja od sedam dana. Teška neutropenija, koja traje dulje od sedam dana, javila se u ukupno 11% ciklusa. Među svim bolesnicima u kliničkim ispitivanjima (uključujući one s teškom neutropenijom i bez nje), 11% (4% ciklusa) je razvilo vrućicu, a 26% bolesnika (9% ciklusa) infekciju. Nadalje, 5% svih liječenih bolesnika (1% ciklusa) je razvilo sepsu (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija: Teška trombocitopenija (broj trombocita < 25,0 x 109/l) zabilježena je u 25% bolesnika (8% ciklusa), a umjerena (broj trombocita između 25,0 i 50,0 x 109/l) u 25% bolesnika (15% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, a medijan vremena trajanja iznosio je pet dana. Transfuzije trombocita davane su u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne ishode zbog krvarenja povezanog s tumorom.
Anemija: Umjerena do teška anemija (Hb ≤ 8,0 g/dl) javila se u 37% bolesnika (14% ciklusa). Transfuziju eritrocita primilo je 52% bolesnika (21% ciklusa).
Nehematološke nuspojave
Često prijavljene nehematološke nuspojave bile su gastrointestinalne poput mučnine (52%), povraćanja (32%) i proljeva (18%), konstipacije (9%) i mukozitisa (14%). Incidencija teških oblika
(stupanj 3 ili 4) mučnine bila je 4%, povraćanja 3%, proljeva 2% i mukozitisa 1% bolesnika. Prijavljena je pojava blage abdominalne boli u 4% bolesnika.
Umor je primijećen u otprilike 25%, a astenija u 16% bolesnika koji su primali topotekan. Incidencija
pojave teškog (stupanj 3 ili 4) umora i astenije iznosila je 3%.
Potpuna ili izrazita alopecija zabilježena je u 30%, a djelomična u 15% bolesnika.
Ostali teški događaji koji su bili povezani ili se mogu povezati s liječenjem topotekanom bili su
anoreksija (12%), malaksalost (3%) i hiperbilirubinemija (1%).
Reakcije preosjetljivosti, koje uključuju osip, urtikariju, angioedem i anafilaktične reakcije su rijetko prijavljivane. U kliničkim ispitivanjima osip je prijavljen u 4% bolesnika, a svrbež u 1,5% bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da
prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene) i kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene). Znakovi i simptomi primijećeni nakon predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.
Nema poznatog antidota za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno
kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.
Farmakološka svojstva - Potactasol 4 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodne tvari, ATK oznaka: L01CE01.
Mehanizam djelovanja
Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost ispred napredujućih replikacijskih rašlji. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostrukog lanca DNK koja je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je indukcija cijepanja jednog lanca DNK povezanih s proteinom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Recidiv karcinoma jajnika
U komparativnom ispitivanju topotekana i paklitaksela u bolesnica s karcinomom jajnika prethodno liječenih kemoterapijom temeljenom na platini (n = 112 odnosno n = 114), stopa odgovora na lijek (95% CI) iznosila je 20,5% (13%, 28%) naspram 14% (8%, 20%), a medijan vremena do progresije
iznosio je 19 tjedana naspram 15 tjedana (omjer hazarda 0,7 [0,6; 1,0]) za topotekan odnosno paklitaksel. Medijan ukupnog preživljenja bio je 62 tjedna za topotekan naspram 53 tjedna za paklitaksel (omjer hazarda 0,9 [0,6; 1,3]).
Stopa odgovora na liječenje u svih bolesnica s karcinomom jajnika (n = 392, koje su sve prethodno liječene cisplatinom ili cisplatinom i paklitakselom) bila je 16%. Medijan vremena do odgovora u kliničkim ispitivanjima iznosio je 7,6 do 11,6 tjedana. U bolesnica čija je bolest rezistentna na liječenje ili koje dožive recidiv unutar 3 mjeseca od liječenja cisplatinom (n = 186), stopa odgovora na liječenje iznosila je 10%.
Ove podatke potrebno je promatrati u kontekstu cjelokupnog sigurnosnog profila lijeka, posebice s
aspekta njegove značajne hematotoksičnosti (vidjeti dio 4.8).
Provedena je i dodatna retrospektivna analiza podataka dobivenih od 523 bolesnice s recidivom raka jajnika. Sveukupno je zabilježeno 87 cjelokupnih i djelomičnih odgovora, od kojih se 13 javilo tijekom 5. i 6. ciklusa, a 3 nakon toga. Od bolesnica koje su primile više od 6 ciklusa liječenja, 91% je završilo sa sudjelovanjem u ispitivanju kako je i predviđeno, ili su liječene do progresije bolesti uz samo 3% povučenih iz ispitivanja zbog pojave štetnih događaja.
Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC)
U ispitivanju faze III (ispitivanje 478), uspoređivana je kombinacija topotekana primijenjenog peroralno i najboljeg potpornog liječenja (BSC; engl. best supportive care) (n = 71) sa samim BSC-om (n = 70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije [TTP; engl. time to progression] od prve linije liječenja iznosio je 84 dana za oralni topotekan plus BSC, a 90 dana za sam BSC) i u bolesnika koji nisu bili pogodni za ponovno liječenje intravenski primijenjenom kemoterapijom. U skupini koja je primala oralni topotekan uz BSC bilo je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om
(log-rang p = 0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu oralnim topotekanom uz BSC, u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih oralnim topotekanom plus BSC-om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI: 11,1; 18,6) u bolesnika liječenih samo BSC- om (p = 0,0104).
Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici, nakon otvorene (engl. unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan plus BSC.
Jedno ispitivanje faze II (ispitivanje 065) i jedno faze III (ispitivanje 396) provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodnog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (engl. unblinded) skali procjene simptoma u svakoj od ove dvije studije.
Tablica 1. Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih oralnim ili intravenskim topotekanom| Studija 065 | Studija 396 | |||
| Oralni topotekan | Intravenski topotekan | Oralni topotekan | Intravenski topotekan | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Medijan preživljenja (tjedni)(95% CI) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,2) | 35,0(31,0; 37,1) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,88 (0,59; 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Stopa odgovora (%)(95% CI) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) |
| Razlika u stopi odgovora (95% CI) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Medijan do progresije (tjedni)(95% CI) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
N = ukupan broj liječenih bolesnika.
CI = interval pouzdanosti.
U randomiziranom ispitivanju faze III u kojem se topotekan primijenjen intravenski (i.v.) uspoređivao s ciklofosfamidom, doksorubicinom i vinkristinom (CAV protokol) u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, ukupna stopa odgovora na topotekan iznosila je 24,3%, u usporedbi s 18,3% za skupinu koja je primala CAV protokol. Medijan vremena do progresije bio je sličan u obje skupine (13,3 tjedana za topotekan i 12,3 tjedana za CAV protokol).
Medijan vremena preživljenja iznosio je 25,0 za topotekan, odnosno 24,7 tjedana za CAV protokol. Omjer hazarda za preživljenje kod intravenski primijenjenog topotekana u odnosu na CAV protokol bio je 1,04 (95% CI: 0,78 - 1,40).
Stopa odgovora na topotekan u kombiniranom liječenju karcinoma pluća malih stanica (n = 480) za bolesnike s recidivirajućom bolešću osjetljivom na prvu liniju liječenja iznosila je 20,2%. Medijan vremena preživljenja bio je 30,3 tjedana (95% CI: 27,6; 33,4).
U populaciji bolesnika s refraktornim karcinomom pluća malih stanica (onih koji nisu odgovorili na prvu liniju liječenja) stopa odgovora na topotekan iznosila je 4,0%.
Karcinom vrata maternice
U randomiziranom komparativnom ispitivanju faze III Ginekološke onkološke grupe istraživača (ispitivanje GOG 0179), uspoređivana je kombinacija topotekana i cisplatina (n = 147) s monoterapijom cisplatinom (n=146) u liječenju histološki potvrđenog perzistentnog recidivirajućeg karcinoma vrata maternice ili karcinoma vrata maternice stadija IVB koji nije bio pogodan za kurativno kirurško liječenje i/ili radioterapiju. Kombinacija topotekana i cisplatina pokazala je statistički značajnu korist u ukupnom preživljenju u odnosu na monoterapiju cisplatinom nakon prilagodbe rezultata za međuanalizu (log-rang p = 0,033).
Tablica 2. Rezultati ispitivanja GOG-0179| Populacija s namjerom liječenja (ITT;engl. intention to treat) | ||
| cisplatin50 mg/m2 1. dana,svakih 21 dan | cisplatin50 mg/m2 1. dana + topotekan0,75 mg/m2 1.-3.danasvakih 21 dan | |
| Preživljenje (mjeseci) | (n = 146) | (n = 147) |
| Medijan (95% CI) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| Log-rang p-vrijednost | 0,033 | |
| Bolesnice bez prethodne kemoradioterapije cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| Preživljenje (mjeseci) | (n = 46) | (n = 44) |
| Medijan (95% CI) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Bolesnice s prethodnom kemoradioterapijom cisplatinom | ||
| cisplatin | topotekan/cisplatin | |
| Preživljenje (mjeseci) | (n = 72) | (n = 69) |
| Medijan (95% CI) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Omjer hazarda (95% CI) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
U bolesnica (n = 39) s recidivom unutar 180 dana nakon kemoradioterapije cisplatinom, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 4,6 mjeseci (95% CI: 2,6; 6,1), naspram 4,5 mjeseca (95% CI: 2,9; 9,6) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 1,15 (0,59; 2,23). U bolesnica (n = 102) s recidivom nakon 180 dana, medijan preživljenja u skupini liječenoj kombinacijom topotekana i cisplatina iznosio je 9,9 mjeseci (95% CI: 7; 12,6), naspram 6,3
mjeseca (95% CI: 4,9; 9,5) u skupini liječenoj cisplatinom, uz omjer hazarda od 0,75 (0,49; 1,16).
Pedijatrijska populacija
Topotekan je ispitivan i u pedijatrijskoj populaciji; međutim, dostupni su samo ograničeni podaci o
njegovoj djelotvornosti i sigurnosti primjene.
U otvorenom ispitivanju u koje su bila uključena djeca (n=108, raspon dobi: od dojenačke dobi do 16 godina) s recidivirajućim ili progresivnim solidnim tumorima, topotekan se primjenjivao u početnoj dozi od 2,0 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana ponavljano svaka 3 tjedna, u trajanju do godine dana, ovisno o terapijskom odgovoru. Uključene su bile sljedeće vrste tumora: Ewingov sarkom/primitivni neuroektodermalni tumor, neuroblastom, osteoblastom i rabdomiosarkom.
Antitumorsko djelovanje dokazano je prvenstveno u bolesnika s neuroblastomom. Toksičnost topotekana u pedijatrijskih bolesnika s recidivirajućim i refraktornim solidnim tumorima slična je onoj
već zabilježenoj u odraslih bolesnika. U ovom je ispitivanju 46 bolesnika (43%) tijekom 192 (42,1%) ciklusa primilo G-CSF; 65 bolesnika (60%) je tijekom 139 (30,5%) ciklusa primilo transfuziju
eritrocita, a 50 njih (46%) tijekom 159 (34,9%) ciklusa transfuziju trombocita. U farmakokinetičkom ispitivanju kod pedijatrijskih bolesnika s refraktornim solidnim tumorima, ustanovljena maksimalna podnošljiva doza od 2,0 mg/m2/dan uz primjenu G-CSF, odnosno 1,4 mg/m2/dan bez primjene G-CSF na temelju toksičnosti u obliku mijelosupresije koja je bila ograničavajuća za dozu (vidjeti dio 5.2).
Distribucija
Nakon intravenske primjene topotekana u dozi od 0,5 do 1,5 mg/m2 u obliku 30-minutne infuzije dnevno tijekom 5 dana, topotekan je pokazao visoki klirens iz plazme u vrijednosti od 62 l/h (SD 22), koji odgovara približno 2/3 protoka krvi kroz jetru. Topotekan je također imao veliki volumen distribucije, oko 132 l (SD 57) te relativno kratak poluvijek od 2-3 sata. Usporedba farmakokinetičkih parametara nije ukazivala na promjene u farmakokinetici tijekom 5 dana doziranja. Područje ispod krivulje povećavalo se proporcionalno povećanju doze. Postoji malo ili ništa nakupljanja topotekana pri ponovljenom dnevnom doziranju i nema dokaza o promjeni farmakokinetike nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju na nisko vezanje topotekana na proteine plazme nisko (35%) i prilično homogenu distribuciju između krvnih stanica i plazme.
Biotransformacija
Eliminacija topotekana iz ljudskog organizma je samo djelomično istražena. Glavni put klirensa
topotekana je hidroliza laktonskog prstena koja stvara karboksilat otvorenog prstena.
Metaboliziranjem se eliminira < 10% topotekana. U urinu, plazmi i fecesu pronađen je jedan
N-desmetil metabolit koji je pokazao sličnu ili manju aktivnost od roditeljskog spoja u testu koji
koristi stanice (engl. cell-based assay). Prosječan omjer AUC metabolita i roditeljskog spoja bio je
< 10% i za ukupni topotekan i za topotekan lakton. U urinu su pronađeni i metabolit O- glukuronidacije topotekana i N-desmetiltopotekan.
Eliminacija
Ukupni nalaz materijala povezanog s topotekanom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 71 do 76% intravenski primijenjene doze. Oko 51% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 3% kao N-desmetiltopotekan. Fecesom se eliminiralo 18% ukupnog topotekana i 1,7%
N-desmetiltopotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s topotekanom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 7% (u rasponu od 4-9%). O-glukuronida topotekana i N-desmetil O-glukuronida topotekana u urinu bilo je manje od 2,0%.
In vitro podaci, dobiveni primjenom mikrosomalnih enzima ljudske jetre, upućuju na stvaranje male količine N-demetiliranog topotekana. In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira ljudske citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.
Kad se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (cisplatin 1. dan, topotekan 1. do 5. dan), klirens topotekana 5. dan smanjen je u odnosu na 1. dan (19,1 l/h/m2 u odnosu na 21,3 l/h/m2 [n=9]) (vidjeti dio 4.5).
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem jetre (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) smanjen je na oko 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Poluvijek topotekana povećao se oko 30% bez opaženih jasnih promjena u volumenu distribucije. Klirens plazme za ukupni
topotekan (aktivni i neaktivni oblik) kod bolesnika s oštećenjem jetre smanjio se samo oko 10% u
usporedbi s kontrolnom skupinom.
Oštećenje bubrega
Klirens plazme u bolesnika s oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 41-60 ml/min) smanjio se na približno 67% u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Volumen distribucije je lagano smanjen i zbog toga je poluvijek povećan samo 14%. U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega klirens plazme za topotekan je smanjen na 34% vrijednosti kontrolne skupine bolesnika. Srednji poluvijek se povećao s 1,9 sati na 4,9 sati.
Dob/tjelesna težina
U populacijskim ispitivanjima, razni čimbenici uključujući dob, tjelesnu težinu i ascites, nisu imali značajan učinak na klirens ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika topotekana primijenjenog u obliku 30-minutne infuzije tijekom 5 dana procjenjivana je u dva ispitivanja. U prvom ispitivanju raspon doza bio je od 1,4 do 2,4 mg/m2 u djece (u dobi od 2- 12 godina, n=18), adolescenata (u dobi od 12-16 godina, n=9) i mlađih odraslih osoba (u dobi od 16- 21 godine, n=9) s refraktornim solidnim tumorima. U drugom ispitivanju raspon doza bio je 2,0 do 5,2 mg/m2 u djece (n=8), adolescenata (n=3) i mlađih odraslih osoba (n=3) s leukemijom. U tim ispitivanjima nije bilo očigledne razlike u farmakokinetici topotekana u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba sa solidnim tumorima ili leukemijom, ali podataka je premalo da bi se mogli izvesti konačni zaključci.
Farmaceutski podaci - Potactasol 4 mg
manitol (E421)
tartaratna kiselina (E334) natrijev hidroksid kloridna kiselina (E507)
Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Bočice
4 godine.
Rekonstituiranai razrijeđena otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost koncentrata je dokazana tijekom 24 sata na temperaturi od 25 ± 2°C pod normalnim svjetlosnim uvjetima te tijekom 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C kada je zaštićen od svjetlosti.
Kemijska i fizikalna stabilnost otopine dobivene nakon razrjeđivanja koncentrata u otopini natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili u otopini glukoze 50 mg/ml (5%) za infuziju je dokazana za 4 sata na temperaturi od 25 ± 2°C, pod normalnim svjetlosnim uvjetima. Ispitani koncentrati su bili pohranjeni na temperaturi od 25 ± 2°C u trajanju od 12 sati, odnosno 24 sata nakon rekonstitucije i potom razrijeđeni.
S mikrobiološkog stajališta, lijek je potrebno primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije uporabe odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija/razrjeđivanje provedeni u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Potactasol 1 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Bezbojna bočica (5 ml) od stakla tipa I, zatvorena sivim bromobutilnim čepom i aluminijskim pokrovom s plastičnim flip-off zatvaračem koja sadrži 1 mg topotekana.
Potactasol 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Bezbojna bočica (8 ml) od stakla tipa I, zatvorena sivim bromobutilnim čepom i aluminijskim pokrovom s plastičnim flip-off zatvaračem koja sadrži 4 mg topotekana.
Bočice mogu i ne moraju biti omeđene zaštitnim omotom. Potactasol je dostupan u kutijama koje sadrže 1 bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Potactasol 1 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Bočice lijeka Potactasol 1 mg moraju se rekonstituirati sa 1,1 ml vode za injekcije. Kako Potactasol 1 mg sadrži 10% suviška u punjenju, prozirni koncentrat je svijetložute boje i sadrži 1 mg topotekana po ml.
Kako bi se dobila konačna koncentracija topotekana između 25 i 50 mikrograma/ml, potrebno je dodatno razrijediti odgovarajući volumen rekonstituirane otopine ili pomoću otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) ili pomoću 5% w/v otopine glukoze.
Potactasol 4 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Bočice lijeka Potactasol 4 mg moraju se rekonstituirati sa 4 ml vode za injekcije. Pripremljeni prozirni koncentrat je svijetložute boje i sadrži 1 mg topotekana po ml.
Kako bi se dobila konačna koncentracija topotekana između 25 i 50 mikrograma/ml, potrebno je dodatno razrijediti odgovarajući volumen rekonstituirane otopine ili pomoću otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) ili pomoću 5% w/v otopine glukoze.
Potrebno je slijediti sljedeća pravila za ispravno rukovanje i zbrinjavanje lijekova za liječenje raka, tj.:
-
Osoblje mora biti educirano za rekonstituciju i razrjeđivanje lijeka.
-
Trudne djelatnice ne smiju rukovati ovim lijekom.
-
Osoblje koje rukuje lijekom tijekom rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka mora nositi zaštitnu odjeću koja uključuje masku, zaštitne naočale i rukavice.
-
U slučaju kontakta topotekana s kožom ili očima, odmah je potrebno ispiranje obilnim količinama
vode.
-
Svi predmeti za primjenu lijeka ili čišćenje, uključujući rukavice, moraju se odložiti u vreće za
odlaganje otpada visokog rizika koji se spaljuje na visokim temperaturama.