Pyrukynd 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Pyrukynd 100 mg
Pyrukynd je indiciran u odraslih za liječenje anemije povezane s alfa- ili beta-talasemijom ovisnom o transfuziji i neovisnom o transfuziji (vidjeti dio 5.1).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju hematoloških bolesti. Doziranje
Preporučena doza je 100 mg dvaput dnevno, uzeta peroralno.
Pyrukynd je namijenjen za dugotrajno liječenje. Primjenu Pyrukynda treba trajno prekinuti ako na temelju ukupnih laboratorijskih rezultata i kliničkog statusa u bolesnika nije nastupilo poboljšanje hemolitičke anemije nakon 6 mjeseci za bolesnike s talasemijom neovisnom o transfuziji ili nakon 1 godine u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji, osim kad za nepostizanje odgovora postoji drugo objašnjenje (npr. krvarenje, kirurški zahvat, druge istodobne bolesti).
Promjena doze, privremeni ili trajni prekid primjene
Ako bolesnik iz bilo kojeg razloga treba privremeno ili trajno prekinuti primjenu Pyrukynda, može se razmotriti sniženje doze na 100 mg jedanput dnevno prije privremenog ili trajnog prekida primjene.
Ako se opazi koncentracija Hb-a iznad gornje granice normale (GGN), može se razmotriti sniženje doze na 100 mg jedanput dnevno sve dok se razina Hb-a bolesnika ne smanji na GGN ili nižu.
Za smjernice u vezi s privremenim ili trajnim prekidom primjene Pyrukynda zbog
„hipertransaminazemije“ vidjeti dio 4.4.
Propuštena doza
Ako je od propuštene doze Pyrukynda prošlo 4 sata ili manje, dozu treba uzeti što prije. Ako je od propuštene doze prošlo više od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti zamjensku dozu nego pričekati do sljedeće doze prema rasporedu. Nakon toga, bolesnik mora nastaviti sa svojim uobičajenim rasporedom uzimanja doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Za starije bolesnike dostupni su ograničeni podaci. Ne preporučuju se promjene doze u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetika mitapivata ispitivana je u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nisu preporučene prilagodbe doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Mitapivat se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.
Oštećenje bubrežne funkcije
Za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije dostupni su ograničeni podaci. Ne preporučuju se promjene doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 5.2).
Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Nije moguće dati preporuke o doziranju.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Pyrukynda u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Provedena su neklinička ispitivanja u juvenilnih životinja (vidjeti dio 5.3).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Pyrukynd se može uzimati s hranom ili bez hrane. Tablete treba progutati cijele. Tablete se ne smiju lomiti, drobiti, žvakati ili otapati jer zasad nema podataka koji bi podupirali druge načine primjene.
Hipertransaminazemija
U bolesnika s talasemijom liječenih mitapivatom opaženo je oštećenje jetre u prvih 6 mjeseci izloženosti (vidjeti dio 4.8). Potrebno je obaviti pretrage jetre prije početka uzimanja Pyrukynda i mjesečno nakon toga tijekom prvih 6 mjeseci i prema kliničkim indikacijama. Primjenu Pyrukynda treba privremeno prekinuti ako se opaze klinički značajna povećanja rezultata jetrenih pretraga ili ako je razina alanin aminotransferaze > 5 puta veća od GGN-a. Primjenu Pyrukynda treba trajno prekinuti ako se sumnja na oštećenje jetre zbog mitapivata.
Interakcije lijekova
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat može smanjiti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4) (npr. etinilestradiol) (vidjeti dio 4.5). Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati primjenu dodatnih ili drugih metoda kontracepcije (vidjeti dio 4.6).
Istodobna primjena drugih lijekova
Istodobna primjena specifičnih lijekova s mitapivatom može rezultirati povećanim rizikom od pojave nuspojava ili promjenom djelotvornosti mitapivata ili promjenom djelotvornosti istodobno primijenjenih lijekova (vidjeti dio 4.5). Potencijalne interakcije lijekova treba razmotriti uvijek kad se započinje ili trajno prekida liječenje mitapivatom ili drugim lijekovima koji se primjenjuju istodobno s mitapivatom.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija. Ograničenja kliničkih podataka
Klinička ispitivanja nisu uključivala bolesnike s aktivnom i/ili nekontroliranom srčanom ili plućnom bolešću.
Mitapivat prvenstveno metabolizira CYP3A4 i supstrat je P-glikoproteina (P-gp). Mitapivat inducira CYP3A4 i može također inducirati CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i uridindifosfat glukuronoziltransferazu 1A1 (UGT1A1). Mitapivat može inhibirati CYP3A4. Mitapivat može inducirati i inhibirati P-gp (vidjeti dio 5.2).
Utjecaj drugih lijekova na mitapivat
Inhibitori CYP3A4
Utjecaj itrakonazola (jakog inhibitora CYP3A4) na farmakokinetiku jedne doze mitapivata procijenjen je u ispitivanju faze 1. Itrakonazol je povećao AUC0-t, AUC∞ i Cmax mitapivata 4,7 puta, 4,9 puta odnosno 1,7 puta. Povećana izloženost mitapivatu u plazmi može povećati rizik od nuspojava.
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu inhibitora CYP3A4 i mitapivata (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena umjerenog inhibitora CYP3A4 ne može izbjeći, doza mitapivata treba biti 100 mg jedanput dnevno, a bolesnike je potrebno nadzirati zbog povećanog rizika od nuspojava. Kada se primjenjuju s umjerenim inhibitorom CYP3A, bolesnici ne smiju prekoračiti dozu od 100 mg jedanput dnevno.
Induktori CYP3A4
Utjecaj rifampicina (jakog induktora CYP3A4) na farmakokinetiku jedne doze mitapivata procijenjen je u ispitivanju faze 1. Rifampicin je smanjio AUC0-t, AUC∞ i Cmax mitapivata za 91 %, 91 % odnosno 77 %. Smanjena izloženost mitapivatu u plazmi može smanjiti djelotvornost mitapivata. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu induktora CYP3A4 i mitapivata (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena induktora CYP3A4 ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pratiti zbog smanjene djelotvornosti mitapivata. Bolesnici ne smiju prekoračiti preporučenu dozu od 100 mg dvaput dnevno.
Lijekovi za smanjenje izlučivanja želučane kiseline
Istodobna primjena mitapivata s lijekovima koji povećavaju želučani pH nije se procjenjivala u kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, no na temelju populacijske farmakokinetičke analize nije bilo klinički značajnih promjena AUC-a i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže kod istodobne primjene inhibitora protonske pumpe u bolesnika s talasemijom.
Utjecaj mitapivata na druge lijekove
Supstrati CYP3A4
Učinak mitapivata (100 mg dvaput dnevno) na farmakokinetiku jedne doze midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A4) procijenjen je u ispitivanju faze 1. U stanju dinamičke ravnoteže, mitapivat je smanjio vrijednosti AUC-a (AUC0-t, AUC∞) i Cmax midazolama za 53 %, odnosno za 37 %. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti druge terapije koje ne uključuju osjetljive supstrate CYP3A4 (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena mitapivata i osjetljivih supstrata CYP3A4 ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti, osobito u slučaju supstrata uske terapijske širine (npr. alfentanila, karbamazepina, ciklosporina, ergotamina, fentanila, pimozida, kinidina, sirolimusa, takrolimusa).
Hormonski kontraceptivi
Mitapivat može izmijeniti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati CYP3A4 (npr. etinilestradiol) (vidjeti dio 4.4) i može utjecati na njihovu djelotvornost (vidjeti dio 4.6).
Supstrati UGT1A1, CYP2B6 i CYP2C
Na temelju in vitro podataka, mitapivat može inducirati UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (vidjeti dio 5.2) i može smanjiti sistemsku izloženost supstratima tih enzima (npr. irinotekanu [UGT1A1], bupropionu [CYP2B6], omeprazolu [CYP2C19], repaglinidu [CYP2C8], varfarinu [CYP2C9]). U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova nije se procjenjivala istodobna primjena mitapivata i supstrata tih enzima. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti terapiju drugim lijekovima koji nisu supstrati UGT1A1 ili osjetljivi supstrati CYP2B6 ili CYP2C (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti zbog gubitka terapijskog učinka supstrata tih enzima, a osobito onih uske terapijske širine
(npr. irinotekana [UGT1A1], ciklofosfamida [CYP2B6], valproatne kiseline [CYP2C19], paklitaksela [CYP2C8], varfarina, fenitoina [CYP2C9]).
Supstrati P-gp-a
Prema podacima dobivenim in vitro, mitapivat može inducirati i inhibirati P-gp (vidjeti dio 5.2) i može izmijeniti sistemsku izloženost supstratima ovoga prijenosnika (npr. dabigatraneteksilatu). U kliničkom ispitivanju interakcije lijekova nije se procjenjivala istodobna primjena mitapivata i supstrata P-gp-a. Tijekom liječenja mitapivatom potrebno je razmotriti terapiju drugim lijekovima koji nisu supstrati P-gp-a (vidjeti dio 4.4). Ako se istodobna primjena mitapivata i supstrata P-gp-a ne može izbjeći, bolesnike je potrebno pažljivo pratiti, osobito u slučaju supstrata uske terapijske širine (npr. kolhicina, digoksina).
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena
Žene reproduktivne dobi moraju izbjegavati trudnoću dok uzimaju Pyrukynd.
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti kontracepciju tijekom liječenja Pyrukyndom i još najmanje 1 mjesec nakon posljednje doze. Mitapivat može smanjiti sistemsku izloženost hormonskim kontraceptivima koji su osjetljivi supstrati CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Potrebno je razmotriti dodatne ili druge metode kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni mitapivata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Ne preporučuje se koristiti lijek Pyrukynd tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se mitapivat i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.
Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili suzdržati se od liječenja lijekom Pyrukynd, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema podataka o učinku mitapivata na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama pokazala su reverzibilne učinke na reproduktivne organe mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3). Moguće je da će u muškaraca i žena mitapivat, dok ga uzimaju, utjecati na sposobnost začeća.
Pyrukynd malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima treba savjetovati da u slučaju pojave nesanice tijekom liječenja Pyrukyndom oprezno upravljaju vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Procjena sigurnosti Pyrukynda temelji se na iskustvu iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja: jednog u odraslih bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom neovisnom o transfuziji (ENERGIZE) i jednog u odraslih bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom ovisnom o transfuziji (ENERGIZE-T). U oba ispitivanja, 301 ispitanik primao je Pyrukynd tijekom dvostruko slijepog razdoblja, a 292 ispitanika imala su > 12 mjeseci izloženosti Pyrukyndu s kontinuiranom izloženošću tijekom razdoblja otvorenog nastavka liječenja. Sigurnosni profil za Pyrukynd okarakteriziran je uzimajući u obzir podatke iz dvostruko slijepog ispitivanja i razdoblja otvorenog nastavka liječenja.
Najčešće nuspojave u oba ispitivanja bile su glavobolja (24,9 %) i nesanica (24,3 %), a najčešće opažene laboratorijske abnormalnosti bile su snižena razina estrona (muškarci) (57,8 %), povišena razina slobodnog testosterona (muškarci) (57,4 %), povišena razina testosterona u krvi (muškarci) (40,2 %) i snižena razina estradiola (muškarci) (15,6 %).
Tablični popis nuspojava
Nuspojave povezane s Pyrukyndom zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s talasemijom tablično su prikazane u nastavku.
Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Psihijatrijskiporemećaji | nesanica | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | omaglica |
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Srčani poremećaji | palpitacije | ||
| Poremećaji jetre i žuči | hipertransaminazemija | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus osip | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija bol uekstremitetima | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | proteinurija | ||
| Pretrage | snižena razina estrona (muškarci)povišena razina slobodnog testosterona (muškarci)povišena razina testosterona u krvi (muškarci)snižena razina estradiola (muškarci) |
Opis odabranih nuspojava
Hipertransaminazemija
U ispitivanjima ENERGIZE i ENERGIZE-T, 2 od 301 bolesnika (0,66 %) liječenih Pyrukyndom doživjela su štetne događaje koji ukazuju na hepatocelularno oštećenje tijekom dvostruko slijepog razdoblja. Još tri bolesnika doživjela su štetne događaje koji ukazuju na hepatocelularno oštećenje tijekom razdoblja otvorenog nastavka liječenja nakon prelaska s placeba na Pyrukynd. Za 2 od 5 bolesnika događaji su bili ozbiljni (bila je potrebna hospitalizacija), a za preostala 3 događaji nisu bili ozbiljni. Ovi događaji bili su karakterizirani vremenom do nastupa unutar prvih 6 mjeseci liječenja s vršnim povećanjima razine alanin aminotransferaze od > 5×GGN. Svi su bolesnici trajno prekinuli terapiju Pyrukyndom i ti su se događaji poboljšali nakon trajnog prekida terapije. Ni jedan od događaja nije rezultirao zatajenjem jetre, transplantacijom jetre ili smrću.
Promjene razine spolnih hormona
Mitapivat je slab inhibitor aromataze in vitro. U ispitivanju ENERGIZE, 15 od 46 (32,6 %) muškaraca doživjelo je povećanje razine testosterona na razinu iznad normalnih, a 18 od 46 (39,1 %) i 2 od 46 (4,3 %) muškaraca doživjelo je smanjenje razine estrona odnosno estradiola ispod donje granice normale. U ispitivanju ENERGIZE-T, 25 od 79 muškaraca (31,6 %) doživjelo je povećanje razine testosterona na razinu iznad normalnih, a 46 od 79 (58,2 %) i 15 od 79 (19,0 %) muškaraca doživjelo je smanjenje razine estrona odnosno estradiola ispod donje granice normale. Te promjene razina hormona održale su se tijekom liječenja Pyrukyndom. U bolesnika koji su trajno prekinuli primjenu Pyrukynda, promjene razine hormona bile su reverzibilne. Analiza spolnih hormona u bolesnica bila je ograničena zbog fizioloških varijacija razina hormona očekivanih tijekom normalnog menstrualnog ciklusa i različitih vrsta hormonskih kontraceptiva koje su bolesnice primjenjivale.
Nesanica
U ispitivanju ENERGIZE, nesanica je prijavljena u 35 od 129 (27,1 %) bolesnika koji su primali Pyrukynd i u 5 od 63 (7,9 %) bolesnika koji su primali placebo. U ispitivanju ENERGIZE-T, nesanica je prijavljena u 38 od 172 (22,1 %) bolesnika koji su primali Pyrukynd i u 8 od 85 (9,4 %) bolesnika koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Pyrukynd 100 mg
Farmakoterapijska skupina: drugi hematološki lijekovi, ATK oznaka: B06AX04 Mehanizam djelovanja
Mitapivat je aktivator piruvat kinaze i djeluje izravnim vezivanjem na tetramer piruvat kinaze.
Kod talasemije, neravnoteža u proizvodnji globinskih lanaca tijekom eritropoeze rezultira povećanim oksidativnim stresom, što dovodi do neučinkovite eritropoeze i hemolize. Mitapivat poboljšava energetsku homeostazu, dugovječnost eritrocita, neučinkovitu eritropoezu i hemolizu povećanjem aktivnosti piruvat kinaze.
Farmakodinamički učinci
U zdravih dobrovoljaca i bolesnika s talasemijom, nakon doziranja mitapivata do stanja dinamičke ravnoteže opažena su smanjenja razine 2,3-difosfoglicerata i povećanja koncentracije ATP-a.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost Pyrukynda procijenjena je u 2 multinacionalna klinička ispitivanja faze 3 u bolesnika s
alfa- i beta-talasemijom: ENERGIZE i ENERGIZE-T.
Bolesnici s talasemijom neovisnom o transfuziji (ENERGIZE)
Djelotvornost Pyrukynda procijenjena je u multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (ENERGIZE) na 194 odrasla bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom neovisnom o transfuziji, definirana kao oni koji su primili transfuzijom ne više od 5 jedinica eritrocita tijekom 24-tjednog razdoblja prije randomizacije i nijednu transfuziju eritrocita unutar 8 tjedana prije informiranog pristanka i tijekom razdoblja probira. Bolesnici su bili uključeni ako su imali dokumentiranu dijagnozu talasemije (beta-talasemije s mutacijama ili bez mutacija gena alfa-globina, HbE/beta-talasemije ili alfa-talasemije/HbH bolesti) i početnu koncentraciju Hb-a
≤100 g/l (≤ 10 g/dl; ≤ 6,2 mmol/l). Bolesnici su bili isključeni ako su imali aktivnu i/ili nekontroliranu srčanu ili plućnu bolest. Randomizacija je bila stratificirana prema početnim koncentracijama Hb-a (≤90 g/l naspram 91-100 g/l; ≤ 9 g/dl naspram 9,1-10 g/dl; ≤ 5,6 mmol/l naspram > 5,6-6,2 mmol/l) i genotipu talasemije (alfa-talasemija/HbH bolest naspram beta-talasemije).
Među 194 bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom neovisnom o transfuziji, 130 bolesnika bilo je randomizirano za primanje 100 mg Pyrukynda dvaput dnevno tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja. Medijan trajanja liječenja Pyrukyndom iznosio je 24,1 tjedan (raspon od 1,1 do 28,1 tjedan). Ukupno je 97 (75 %) bolesnika bilo izloženo Pyrukyndu tijekom > 24 tjedna. Među 194 randomizirana bolesnika, medijan dobi iznosio je 41,0 godina (raspon od 18 do 69 godina), a 36,6 %
bili su muškarci; rasna pripadnost navedena je u 99 % bolesnika: 56,2 % bili su bijelci, 39,2 % Azijati, 1,0 % crnci ili Afroamerikanci, 0,5 % višerasne pripadnosti i 2,1 % nepoznato.
Početne karakteristike bolesti prikazane su u tablici 2.
Tablica 2: Početne karakteristike bolesti u bolesnika s talasemijom neovisnom o transfuziji (ENERGIZE)
| Početne karakteristike bolesti1 | PyrukyndN = 130 | PlaceboN = 64 | UkupnoN = 194 |
| Hemoglobin (g/l)2, n Medijan(min, maks) | 13083,88(53,0; 104,0) | 6484,17(58,5; 107,0) | 19484,00(53,0; 107,0) |
| Genotip talasemije, n (%)alfa-talasemija/HbH bolest beta-talasemija | 42 (32,3)88 (67,7) | 20 (31,3)44 (68,8) | 62 (32,0)132 (68,0) |
| Opterećenje transfuzijom (broj jedinica eritrocita)3, n (%)01-23-5 | 114 (87,7)10 (7,7)6 (4,6) | 54 (84,4)7 (10,9)3 (4,7) | 168 (86,6)17 (8,8)9 (4,6) |
| Retikulociti (frakcija od 1), n Medijan(min, maks) | 1220,05(0,003; 0,298) | 580,04(0,000; 0,219) | 1800,05(0,000; 0,298) |
| Indirektni bilirubin (μmol/l), n Medijan(min, maks) | 13023,38(2,2; 155,8) | 6222,63(2,7; 81,6) | 19223,00(2,2; 155,8) |
| LDH (U/l), nMedijan (min, maks) | 130263,50(107,5; 1207,5) | 64267,25(110,0; 1009,0) | 194265,00(107,5; 1207,5) |
| Koncentracija jetrenog željeza (mg/g), n Medijan(min, maks) | 983,93(0,75; 27,19) | 522,76(0,75; 18,53) | 1503,64(0,75; 27,19) |
| Splenektomija u anamnezi, n (%) | 47 (36,2) | 25 (39,1) | 72 (37,1) |
| Kolecistektomija u anamnezi, n (%) | 45 (34,6) | 16 (25,0) | 61 (31,4) |
| Kelacija željeza u anamnezi, n (%) | 46 (35,4) | 22 (34,4) | 68 (35,1) |
Hb: hemoglobin, LDH: laktat dehidrogenaza
1 n je broj bolesnika s podacima koji ne nedostaju.
2 Početna vrijednost Hb-a u g/dl: medijan 8,40 (raspon: 5,3 do 10,7). Početna vrijednost Hb-a u mmol/l: medijan 5,21 (raspon: 3,3 do 6,6).
3 Ukupan broj jedinica eritrocita primljenih transfuzijom u 24-tjednom razdoblju prije randomizacije.
Među 62 randomizirana bolesnika s alfa-talasemijom neovisnom o transfuziji, medijan dobi bio je 39,0 godina (raspon od 18 do 67), a 17,7 % bili su muškarci; rasa je zabilježena kod 98,4 % bolesnika: 59,7 % Azijata, 35,5 % bijelaca i 3,2 % nepoznate rase. U razdoblju od 24 tjedna prije randomizacije, 95,2 % bolesnika nije primilo transfuzije eritrocita, 3,2 % je primilo 1-2 jedinice eritrocita, a 1,6 % je primilo 3-5 jedinica eritrocita. Na početku je medijan Hb-a bio 87,00 g/l (raspon od 53,0 do 103,0) ili 8,70 g/dl (raspon od 5,3 do 10,3) ili 5,39 mmol/l (raspon od 3,3 do 6,4), medijan retikulocita (frakcija od 1) bio je 0,04 (raspon od 0,010 do 0,221), medijan indirektnog bilirubina bio je 17,74 µmol/l (raspon od 2,7 do 155,8), medijan LDH bio je 242,75 U/l (raspon od 110,0 do 886,0), a medijan koncentracije željeza u jetri bio je 2,57 mg/g (raspon od 0,75 do 14,14). Bilo je 16,1 % bolesnika s prethodnom anamnezom splenektomije, 22,6 % s prethodnom anamnezom kolecistektomije, a 19,4 % s prethodnom anamnezom kelacije željeza.
Mjera primarnog ishoda odgovora Hb-a bila je definirana kao povećanje prosječne koncentracije Hb-a od ≥10 g/l (≥ 1 g/dl; ≥ 0,62 mmol/l) od 12. do 24. tjedna u usporedbi s početnom. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablici 3.
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s talasemijom neovisnom o transfuziji (ENERGIZE)
| PyrukyndN = 130 | PlaceboN = 64 | Razlika | ||
| Mjera primarnog ishoda | n (%) | n (%) | prilagođena razlika (%) (95 % CI) | p-vrijednost1 |
| Odgovor Hb-a2 | 55 (42,3) | 1 (1,6) | 40,9(32,0, 49,8) | < 0,0001 |
| Mjere sekundarnog ishoda | LS srednja vrijednost (95 % CI) | LS srednja vrijednost (95 % CI) | razlika LS srednjevrijednosti (95 % CI) | p-vrijednost1 |
| Hemoglobin (g/l)3 | 8,57(7,26; 9,88) | -1,06(-2,77; 0,65) | 9,63(7,80; 11,46) | < 0,0001 |
| FACIT-umor4 | 4,85(3,41; 6,30) | 1,46(-0,43; 3,34) | 3,40(1,21; 5,59) | 0,0026 |
CI: interval pouzdanosti, Hb: hemoglobin, LS (engl. least square): metoda najmanjih kvadrata
1 Sve p-vrijednosti dvostrane su i svi su rezultati statistički značajni.
2 Za odgovor Hb-a razlika je prilagođena za faktore stratifikacije randomizacije koji su uključivali koncentracije Hb-a (≤ 9,0 g/dl naspram 9,1-10,0 g/dl) i genotip talasemije (alfa-talasemija/HbH bolest naspram beta-talasemije). Dvostrana p-vrijednost temelji se na Mantel-Haenszelovoj metodi ponderacije stratuma prilagođenoj za faktore stratifikacije randomizacije.
3 Promjena od početne vrijednosti prosječne koncentracije Hb-a od 12. do 24. tjedna. Prilagođena razlika u g/dl iznosi 0,96 (95 % CI: 0,78; 1,15). Prilagođena razlika u mmol/l iznosi 0,60 (95 % CI: 0,48; 0,71).
4 Promjena od početne vrijednosti prosječnog rezultata upitnika za funkcionalnu procjenu terapije za kroničnu bolest (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT)-umor od 12. do 24. tjedna. Ukupni rezultat upitnika FACIT-umor kreće se od 0 do 52, a viši rezultat ukazuje na bolju kvalitetu života povezanu sa zdravljem.
Napomena: Za mjere ishoda promjene od početne vrijednosti prosječne koncentracije Hb-a od 12. tjedna do 24. tjedna i promjene od početne vrijednosti prosječnog rezultata upitnika FACIT-umor od 12. tjedna do 24. tjedna, 95 % CI-ovi i dvostrane p-vrijednosti temelje se na analizi modela kovarijance (ANCOVA), koji je uključivao promjenu od početne vrijednosti kao ovisnu varijablu, skupinu liječenja kao neovisnu varijablu te početnu vrijednost i faktore stratifikacije randomizacije kao kovarijate.
Većina bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd doživjela je povećanje od početne vrijednosti prosječne razine Hb-a od 12. do 24. tjedna (Slika 1). Primanje Pyrukynda dovelo je do ranog i održanog povećanja razine Hb-a (Slika 2).S kontinuiranom izloženošću Pyrukyndu u razdoblju otvorenog nastavka liječenja, porast koncentracija Hb se održao sa srednjom vrijednosti promjene od početne vrijednosti u 48. tjednu od 9,3 g/l (95 % CI: 7,67; 10,97) ili 0,9 g/dl (95 % CI: 0,77; 1,10) ili
0,6 mmol/l (95 % CI: 0,48; 0,68).
Slika 1: Prosječna promjena od početne vrijednosti razine hemoglobina od 12. do
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
α ααα α α α α α α α α α α α α α αααα α α α α α αα α ααα α α α αα αααααααα α α αα α α αα α α ααααα α α24. tjedna po bolesniku – svi randomizirani bolesnici (ENERGIZE)
Average Change from Baseline in Hb Concentration from Week 12 Through Week 24 (g/L)
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
α
-15
Slika 2: Promjena od početne vrijednosti razine hemoglobina tijekom vremena – svi randomizirani bolesnici (ENERGIZE)
U 55 bolesnika s odgovorom Hb-a u skupini koja je primala Pyrukynd, prosječno povećanje razine Hb-a iznosilo je 15,55 g/l (1,56 g/dl ili 0,96 mmol/l), a medijan trajanja odgovora iznosio je 19,6 tjedana (raspon od 4,0 do 23,4+ tjedana) tijekom 24-tjednog dvostruko slijepog razdoblja. S kontinuiranom izloženošću Pyrukyndu u razdoblju otvorenog nastavka liječenja do ukupno 126,1 tjedana, medijan trajanja odgovora bio je 32,9 tjedana (raspon od 15,4 do 99,3+ tjedana).
U usporedbi s placebom, bolesnici u skupini koja je primala Pyrukynd doživjeli su poboljšanje očitovano u promjeni od početne vrijednosti do 24. tjedna za 2 markera hemolize (indirektni bilirubin [-10,62 µmol/l (95 % CI: -13,74; -7,50)] i laktat dehidrogenaza [-24,28 U/l (95 % CI: -45,40; -3,15)]) i
1 marker eritropoeze (omjer retikulocita/eritrocita [-0,0135 (95 % CI: -0,0217; -0,0053)]); u skupini koja je primala Pyrukynd, nisu opažena poboljšanja za bolesnike u usporedbi s placebom za haptoglobin ili eritropoietin.
Tijekom liječenja Pyrukyndom, koncentracija željeza u jetri procijenjena je samo tijekom razdoblja otvorenog nastavka liječenja. Bolesnici liječeni Pyrukyndom iskusili su poboljšanje koncentracije željeza u jetri u 48. tjednu tijekom razdoblja otvorenog nastavka liječenja, srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je -0,84 mg/g (95 % CI: -1,33; -0,36).
Bolesnici su bili umorni na početku ispitivanja, što je odraženo srednjom vrijednosti rezultata upitnika FACIT-umor od približno 36 u skupini koja je primala Pyrukynd i onoj koja je primala placebo. Viši udio bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo doživio je značajni intraindividualni prag promjene rezultata upitnika FACIT-umor, definiran kao poboljšanje od ≥ 4,5 boda od početne vrijednosti prosječnog rezultata upitnika FACIT-umor od 12. do
24. tjedna [14,2 % (95 % CI: 1,1; 27,2)] (Slika 3).
Slika 3: Prosječna promjena od početne vrijednosti rezultata upitnika FACIT-umor od
PYRUKYND (N=130)
Placebo (N=64)
αα α α α αα αα α α α αα α α α α α αα α α ααα α α α α α αα αα αα α α α α α αα α αα αα ααααα α α α α α α α αα
12. do 24. tjedna – svi randomizirani bolesnici (ENERGIZE)
40
Average Change from Baseline in FACIT-Fatigue
Score from Week 12 Through Week 24
30
20
10
0
-10
IXRS-Baseline Hb Category: 9.1-10 g/dL
IXRS-Thalassemia Genotype: α-thalassemia/HbH disease
-15
Subject with missing baseline or with no assessments from Week 12 through Week 24
Napomena: Točkasta linija predstavlja značajan intraindividualni prag promjene za rezultat upitnika FACIT-umor.
Na početku ispitivanja, srednja vrijednost udaljenosti 6-minutnog testa hodanja (engl. 6-minute walk test, 6MWT) iznosila je 422 metra u skupini koja je primala Pyrukynd i 412 metara u skupini koja je primala placebo. Bolesnici u skupini koja je primala Pyrukynd doživjeli su poboljšanu sposobnost hodanja u usporedbi s placebom, što je procijenjeno promjenom od početne vrijednosti do 24. tjedna u udaljenosti testa 6MWT. Promjena LS srednje vrijednosti (SE) bila je 30,48 metara (5,651) u skupini koja je primala Pyrukynd i 7,11 metara (7,346) u skupini koja je primala placebo. Razlika LS srednje vrijednosti (SE) bila je 23,36 metara (8,337) (95 % CI: 6,90; 39,83).
Bolesnici s talasemijom ovisnom o transfuziji (ENERGIZE-T)
Djelotvornost Pyrukynda ispitivana je u multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju (ENERGIZE-T) na 258 odraslih bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom ovisnom o transfuziji, definiranih kao oni koji su primili transfuzijom 6 do 20 jedinica eritrocita i imali razdoblje bez transfuzije ne dulje od 6 tjedana tijekom 24 tjedna prije randomizacije. Bolesnici su bili uključeni ako su imali dokumentiranu dijagnozu talasemije (beta-talasemije s mutacijama ili bez mutacija gena alfa-globina, HbE/beta-talasemije ili alfa-talasemije/HbH bolesti). Bolesnici su bili isključeni ako su imali aktivnu i/ili nekontroliranu srčanu ili plućnu bolest. Randomizacija je bila stratificirana prema zemljopisnom području (Sjeverna Amerika i Europa naspram Azijsko-pacifičke regije naspram ostatka svijeta) i genotipu talasemije (β0/β0 naspram ne-β0/β0).
Među 258 bolesnika s alfa- ili beta-talasemijom ovisnom o transfuziji, 171 bolesnik bio je randomiziran za primanje 100 mg Pyrukynda dvaput dnevno tijekom 48-tjednog dvostruko slijepog razdoblja. Medijan trajanja liječenja Pyrukyndom iznosio je 48,1 tjedan (raspon od 0,3 do 59,9 tjedana). Ukupno je 104 (60,5 %) bolesnika bilo izloženo Pyrukyndu tijekom > 48 tjedana. Među 258 randomiziranih bolesnika, medijan dobi iznosio je 33,5 godina (raspon od 18 do 67 godina), a 47,3 % bili su muškarci; 62,0 % bili su iz Sjeverne Amerike i Europe, 18,2 % bili su iz Azijsko-pacifičke regije, a 19,8 % iz ostatka svijeta; rasna pripadnost navedena je u 95,7 % bolesnika: 60,1 % bili su bijelci, 30,2 % Azijati, 0,8 % crnci ili Afroamerikanci, 0,8 % višerasne pripadnosti i 3,9 % nepoznato.
Početne karakteristike bolesti prikazane su u Tablici 4.
Tablica 4: Početne karakteristike bolesti u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji (ENERGIZE-T)
| Početne karakteristike bolesti1 | PyrukyndN = 171 | PlaceboN = 87 | UkupnoN = 258 |
| Hemoglobin (g/l), n1 Medijan(min, maks) | 17189,60(51,0; 118,4) | 8789,20(51,2; 109,1) | 25889,35(51,0; 118,4) |
| Genotip talasemije, n (%) beta0/ beta0ne beta0/ beta0alfa-talasemija/HbH bolest beta-talasemija | 75 (43,9)96 (56,1)9 (5,3)162 (94,7) | 39 (44,8)48 (55,2)3 (3,4)84 (96,6) | 114 (44,2)144 (55,8)12 (4,7)246 (95,3) |
| Opterećenje transfuzijom (broj jedinica eritrocita), n (%)2≤12>12 | 54 (31,6)117 (68,4) | 21 (24,1)66 (75,9) | 75 (29,1)183 (70,9) |
| Koncentracija jetrenog željeza (mg/g),nMedijan (min, maks) | 1334,58(0,37; 28,21) | 744,43(0,37; 20,47) | 2074,55(0,37; 28,21) |
| Splenektomija u anamnezi, n (%) | 92 (53,8) | 49 (56,3) | 141 (54,7) |
| Kolecistektomija u anamnezi, n (%) | 42 (24,6) | 24 (27,6) | 66 (25,6) |
| Kelacija željeza u anamnezi, n (%) | 165 (96,5) | 87 (100) | 252 (97,7) |
Hb: hemoglobin
1 n je broj bolesnika s podacima koji ne nedostaju.
2 Prag Hb-a prije transfuzije srednja je vrijednost svih koncentracija Hb-a prije transfuzije za transfuzije eritrocita primijenjene tijekom 24-tjednog razdoblja prije randomizacije. Prag Hb-a prije transfuzije u g/dl: medijan 8,94 (raspon: 5,1 do 11,8). Prag Hb-a prije transfuzije u mmol/l: medijan 5,54 (raspon: 3,2 do 7,3).
3 Ukupan broj jedinica eritrocita primijenjenih transfuzijom u 24-tjednom razdoblju prije randomizacije.
Među 12 randomiziranih bolesnika s alfa-talasemijom ovisnom o transfuziji, medijan dobi bio je 42,0 godine (raspon od 25 do 62), a 41,7 % bili su muškarci; rasa je prijavljena kod 100 % bolesnika:
58,3 % Azijata, 25,0 % bijelaca i 16,7 % nepoznate rase; 66,7 % bilo je iz Sjeverne Amerike i Europe, a 33,3 % iz Azijsko-pacifičke regije. U razdoblju od 24 tjedna prije randomizacije, 75,0 % bolesnika primilo je transfuziju ≤ 12 jedinica eritrocita, a 25,0 % primilo je transfuziju > 12 jedinica eritrocita. Na početku, medijan praga Hb-a prije transfuzije bio je 79,90 g/l (raspon od 58,7 do 91,9) ili 7,99 g/dl (raspon od 5,9 do 9,2) ili 4,95 mmol/l (raspon od 3,6 do 5,7), a medijan koncentracije željeza u jetri bio je 6,3 mg/g (raspon od 1,22 do 16,11). 25,0 % bolesnika imalo je prethodnu anamnezu splenektomije, 16,7 % kolecistektomije, a 100 % imalo je kelaciju željeza u prethodnoj anamnezi.
Rezultati djelotvornosti, uključujući mjere primarnog i sekundarnog ishoda koje karakteriziraju trajnost učinka Pyrukynda naspram placeba na opterećenje transfuzijom, prikazani su u Tablici 5.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s talasemijom ovisnom o transfuziji (ENERGIZE-T)
| PyrukyndN = 171 | PlaceboN = 87 | Razlika | ||
| Mjera primarnog ishoda | n (%) | n (%) | prilagođena razlika2 (%)(95 % CI) | p-vrijedn ost1 |
| TRR: smanjenje za ≥ 50 % jedinica eritrocita primijenjenih transfuzijom sa smanjenjem od≥ 2 jedinice eritrocita primijenjene transfuzijom, u bilo kojem razdoblju od uzastopnih 12 tjedana do 48.tjedna u usporedbi s početnom vrijednosti | 52 (30,4) | 11 (12,6) | 17,6(8,0; 27,2) | 0,0003 |
| Mjere sekundarnog ishoda | n (%) | n (%) | prilagođena razlika2 (%)(95 % CI) | p-vrijedn ost1 |
| Smanjenje za ≥ 50 % od početne vrijednosti jedinica eritrocita primijenjenih transfuzijom u bilo kojauzastopna 24 tjedna | 23 (13,5) | 2 (2,3) | 11,1(5,1; 17,0) | 0,0003 |
| Smanjenje za ≥ 33 % od početne vrijednosti jedinica eritrocita od 13. do 48.tjedna | 25 (14,6) | 1 (1,1) | 13,4(7,7; 19,1) | <0,0001 |
| Smanjenje za ≥ 50 % od početne vrijednosti jedinica eritrocita od 13. do 48.tjedna | 13 (7,6) | 1 (1,1) | 6,4(1,9; 10,9) | 0,0056 |
CI: interval pouzdanosti, TRR (engl. transfusion reduction response): odgovor u vidu smanjenja transfuzije
1 Sve p-vrijednosti su dvostrane i svi su rezultati statistički značajni.
2 Razlika je prilagođena za faktore stratifikacije randomizacije koji su uključivali zemljopisno područje (Sjeverna Amerika i Europa naspram Azijsko-pacifičke regije naspram ostatka svijeta) i genotip talasemije (β0/β0 naspram ne-β0/β0). Dvostrana p-vrijednost temelji se na Mantel-Haenszelovoj metodi ponderacije stratuma prilagođenoj za faktore stratifikacije randomizacije.
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, 17 (9,9 %) bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd i 1 (1,1 %) bolesnik u skupini koja je primala placebo postigli su neovisnost o transfuziji, definiranu kao najmanje 8 uzastopnih tjedana bez transfuzije do 48. tjedna. Tri bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd nisu primili transfuziju tijekom 48-tjednog dvostruko slijepog razdoblja. Na kraju dvostruko slijepog razdoblja, 4 bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd nastavila su biti bez transfuzije
> 40 tjedana, uključujući 1 bolesnika tijekom 59,9 tjedana. S kontinuiranom izloženošću Pyrukyndu u razdoblju otvorenog nastavka liječenja do ukupno 99,3 tjedna, 3 bolesnika u skupini koja je primala Pyrukynd bili su bez transfuzije 64,3, 75,0 i 77,1 tjedana.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Pyrukynd u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju alfa- ili beta-talasemije neovisne o transfuziji i ovisne o transfuziji (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Starije osobe
U klinička ispitivanja Pyrukynda nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor od onog u mlađih bolesnika.
Farmakokinetika mitapivata karakterizirana je u zdravih odraslih osoba i bolesnika s talasemijom. Mitapivat se brzo apsorbira, opsežno distribuira i pokazuje mali klirens nakon peroralne primjene.
Pri ponovljenom doziranju bila je očita autoindukcija klirensa mitapivata.
Farmakokinetika mitapivata pokazala je u zdravih odraslih ispitanika malu do umjerenu varijabilnost. Apsorpcija
Mitapivat se brzo apsorbirao nakon jedne i više doza u zdravih ispitanika i bolesnika s talasemijom. Medijan vrijednosti Tmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 0,5 do 1 sat nakon primjene doze u ispitivanom rasponu doza (od 5 mg do 700 mg dvaput dnevno).
Apsolutna bioraspoloživost nakon jedne doze iznosila je približno 73 %.
Učinak hrane
Nakon primjene jedne doze u zdravih ispitanika i obroka s velikim udjelom masti (približno je sadržavao ukupno 900 do 1000 kalorija, pri čemu se 500 do 600 kalorija odnosilo na masti,
250 kalorija na ugljikohidrate i 150 kalorija na proteine) nije bilo promjene u vrijednosti AUCinf, ali se Cmax mitapivata smanjio za 42 %. Primjena mitapivata uz obrok s visokim udjelom masti nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku mitapivata.
Distribucija
Mitapivat se u velikoj mjeri (97,7 %) veže na proteine u plazmi uz malu distribuciju u eritrocite. Srednja vrijednost volumena distribucije (Vz) bila je 135 l.
Biotransformacija
Ispitivanja in vitro pokazala su da se mitapivat prvenstveno metabolizira putem CYP3A4. Nakon primjene jedne peroralne doze od 120 mg radioaktivno obilježenog mitapivata zdravim ispitanicima, nepromijenjeni mitapivat bio je glavna komponenta u cirkulaciji.
In vitro ispitivanja interakcija lijeka Metabolički putevi
Mitapivat inducira CYP3A4 i može također inducirati CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i
UGT1A1. Mitapivat može inhibirati CYP3A4.
Sustavi prijenosnika lijeka
Mitapivat je supstrat P-gp-a i može inducirati i inhibirati P-gp.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze (od 5 do 2500 mg) zdravim ispitanicima natašte, srednja vrijednost t1/2 mitapivata iznosi između 16,2 i 79,3 sata.
Nakon primjene jedne peroralne doze radioaktivno obilježenog mitapivata zdravim ispitanicima, od primijenjene radioaktivno obilježene doze ukupno je izlučeno 89,1 %, i to 49,6 % u urinu (2,6 % neizmijenjeno) i 39,6 % u stolici (manje od 1 % neizmijenjeno).
Posebne populacije
Nisu opaženi klinički značajni učinci na farmakokinetiku mitapivata na temelju dobi, spola, rasne pripadnosti ili tjelesne težine.
Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima ENERGIZE i ENERGIZE-T bilo je 7 bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali mitapivat. Nisu opažene razlike u farmakokinetici između tih bolesnika i onih mlađe dobi.
Oštećenje jetrene funkcije
Farmakokinetipa mitapivata ispitivana je u odraslih ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh razred B). Nakon peroralne primjene jedne doze od 50 mg mitapivata, ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije pokazali su 36 % veću izloženost (AUC∞) mitapivatu u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Ova razlika u izloženosti ne smatra se klinički značajnom. Geometrijske sredine vrijednosti Cmax bile su slične među skupinama. Nije bilo značajnih promjena u vezivanju na proteine u plazmi ni poluvijeku eliminacije u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije u odnosu na zdrave kontrole. Mitapivat se nije ispitivao u ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh razred C).
Oštećenje bubrežne funkcije
Učinci oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku mitapivata procijenjeni su u sklopu populacijskih farmakokinetičkih analiza. Bilo je 12 bolesnika s blagim (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥60 do <90 ml/min/1,73 m2) i 5 s umjerenim (eGFR ≥30 do
<60 ml/min/1,73 m2) oštećenjem bubrežne funkcije. AUC u stanju dinamičke ravnoteže bio je sličan u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i blagim oštećenjem bubrežne funkcije. Geometrijska srednja vrijednost AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže malog broja bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije bila je viša nego u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, ali unutar raspona AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže opaženog u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.2). Nema dostupnih podataka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika mitapivata u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitana.
Farmaceutski podaci - Pyrukynd 100 mg
Jezgra tablete
mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij manitol (E421)
natrijev stearilfumarat
Film-ovojnica
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat
triacetin
bojilo indigo carmine aluminium lake (E132) makrogol (polietilenglikol) (E1521)
Tinta za označavanje
šelak (E904)
bojilo FD&C Blue #1/Brilliant Blue FCF Aluminium Lake (E133) titanijev dioksid (E171)
amonijev hidroksid (E527)
Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).
Može se čuvati na sobnoj temperaturi (ispod 25 °C) tijekom jednokratnog razdoblja do 3 mjeseca, nakon čega se treba baciti.
Filmom obložene tablete Pyrukynda isporučuju se u kutijama, u PVC/PCTFE/Al blister ovitcima.
Kutija koja sadrži 56 filmom obloženih tableta u 4 blistera u ovitku, svaki s 14 filmom obloženih tableta.