Tyenne 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Tyenne 20 mg/ml
Reumatoidni artritis (RA)
Tyenne je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za:
-
liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog RA u odraslih bolesnika koji prethodno nisu liječeni MTX-om
-
liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog RA u odraslih bolesnika koji nisu pokazali primjeren odgovor ili nisu podnosili prethodnu terapiju s jednim ili s više antireumatskih lijekova koji mijenjaju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) ili antagonistima tumor nekrotizirajućeg čimbenika (TNF).
U slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad trajno liječenje MTX-om nije primjereno, Tyenne se može
primijeniti u obliku monoterapije.
Temeljem radioloških snimaka zglobova pokazano je da tocilizumab u kombinaciji s MTX-om
usporava progresiju oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.
Koronavirusna bolest 2019 (COVID-19)
Tyenne je indiciran za liječenje COVID-19 u odraslih bolesnika koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom ili mehanička ventilacija.
Sistemski juvenilni idiopatski artritis (engl. systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)
Tyenne je indiciran za liječenje aktivnoga sJIA-a kod bolesnika u dobi od dvije godine i starijih koji nisu dobro odgovorili na liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima. Tyenne se može primijeniti kao monoterapija (u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kad liječenje MTX-om nije primjereno) ili u kombinaciji s MTX-om.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)
Tyenne je u kombinaciji s metotreksatom (MTX) indiciran za liječenje pJIA-a (pozitivan ili negativan nalaz testa na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) kod bolesnika u dobi od 2 godine i starijih koji nisu dobro odgovorili na prethodno liječenje MTX-om. Tyenne se može primijeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošenja MTX-a ili kada daljnje liječenje MTX-om nije primjereno.
Sindrom otpuštanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS)
Tyenne je indiciran za liječenje teškog ili po život opasnog CRS-a izazvanog T-stanicama s kimeričnim antigenskim receptorima (engl. chimeric antigen receptor, CAR) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 ili više godina.
Liječenje trebaju započeti liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju RA, bolesti COVID-19,
sJIA, pJIA ili CRS-a.
Svi bolesnici koji se liječe lijekom Tyenne moraju dobiti od liječnika karticu za bolesnike.
Doziranje
Bolesnici s RA
Preporučena doza iznosi 8 mg/kg tjelesne težine, primijenjena jedanput svaka četiri tjedna.
Za osobe čija je tjelesna težina veća od 100 kg, ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji
(vidjeti dio 5.2).
Doze veće od 1,2 g se nisu provjeravale u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 5.1).
Prilagođavanje doze s obzirom na odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).
-
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Laboratorijska vrijednost Postupak Ako je moguće, prilagodite dozu istodobno primijenjenogMTX-a.U slučaju trajno povišenih vrijednosti u ovom rasponu, smanjiti dozu tocilizumaba na 4 mg/kg ili privremeno prekinuti liječenje do normalizacije vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST).Ponovno započeti liječenje dozom od 4 mg/kg ili 8 mg/kg prema kliničkoj potrebi. Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba sve dok vrijednosti ne budu < 3 x iznad gornje granice normale i slijediti gore navedene preporuke za vrijednosti > 1 do 3 x iznad gornje granice normale.U slučaju da su vrijednosti trajno povišene > 3 × iznad gornjegranice normale, potpuno prekinuti liječenje. Potpuno prekinuti liječenje. -
1 do 3 x iznad gornje granice normale (GGN)
-
3 do 5 x GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, vidjeti dio 4.4).
-
5 x GGN
-
-
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje lijeka Tyenne se ne preporučuje
ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) manji od 2 x 109/l.
Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad se ABN poveća > 1 x 109/l, treba nastaviti s liječenjem u dozi od 4 mg/kg te povećavati dozu na 8 mg/kg, premakliničkoj potrebi. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti liječenje. -
Nizak broj trombocita
Laboratorijska vrijednost (br. stanica x 103/μl) Postupak 50 do 100 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad broj trombocita naraste na > 100 x 103/μl, nastaviti s liječenjem u dozi od 4 mg/kg te povećavati dozu na 8 mg/kg,prema kliničkoj potrebi. < 50 Potpuno prekinuti liječenje. Bolesnici s bolešću COVID-19
Preporučena doza za liječenje bolesti COVID-19 iznosi 8 mg/kg tjelesne težine primijenjeno jednokratnom intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta u bolesnika koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potrebna nadomjesna terapija kisikom ili mehanička ventilacija, vidjeti dio 5.1. Ako se klinički znakovi ili simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon prve doze, može se
primijeniti jedna dodatna infuzija tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg. Razmak između dviju infuzija mora
biti najmanje 8 sati.
Za osobe tjelesne težine veće od 100 kg ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (vidjeti
dio 5.2).
Primjena tocilizumaba ne preporučuje se u bolesnika s bolešću COVID-19 koji imaju bilo koje od sljedećih odstupanja laboratorijskih vrijednosti:
Laboratorijski parametar Laboratorijska vrijednost Postupak Jetreni enzim Primjena tocilizumaba se nepreporučuje. Apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l Broj trombocita < 50 x 103/μl -
10 x GGN
Sindrom otpuštanja citokina (CRS) (odrasli i djeca)
Preporučena doza za liječenje CRS-a, koja se primjenjuje u obliku 60-minutne intravenske infuzije, iznosi 8 mg/kg u bolesnika tjelesne težine 30 kg ili veće, odnosno 12 mg/kg u bolesnika tjelesne težine manje od 30 kg. Tocilizumab se može primjenjivati samostalno ili u kombinaciji s kortikosteroidima.
Ako ne dođe do kliničkog poboljšanja znakova i simptoma CRS-a nakon prve doze, mogu se primijeniti do 3 dodatne doze tocilizumaba. Razmak između dviju uzastopnih doza mora biti najmanje 8 sati. Za bolesnike s CRS-om ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji.
Bolesnici s teškim ili po život opasnim CRS-om često imaju citopenije ili povišene vrijednosti ALT-a odnosno AST-a zbog podležeće zloćudne bolesti, prethodne kemoterapije koja uzrokuje depleciju limfocita ili CRS-a.
Posebne skupine bolesnika
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih bolesnika u dobi od > 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Kod tih se bolesnika mora strogo nadzirati bubrežnu funkciju.
Oštećenje funkcije jetre
Tocilizumab se nije ispitivao kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije, pa se ne mogu dati
preporuke za doziranje.
Pedijatrijska populacija Bolesnici sa sJIA
Preporučena doza u bolesnika starijih od 2 godine je 8 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike tjelesne težine 30 kg ili veće, odnosno 12 mg/kg jedanput svaka 2 tjedna za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg. Doza se mora izračunati na temelju tjelesne težine bolesnika prije svake primjene. Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena.
Sigurnost i djelotvornost tocilizumaba za intravensku primjenu kod djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Kod bolesnika sa sJIA, privremeni prekid primjene tocilizumaba preporučuje se pri odstupanjima u vrijednostima laboratorijskih nalaza prikazanima u tablicama u nastavku. Po potrebi treba prilagoditi dozu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se daju zajedno s tocilizumabom ili prekinuti njihovu primjenu te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničke slike. Budući da postoje brojne popratne bolesti koje mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika sa sJIA, odluka o
prekidu primjene lijeka Tyenne u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.
-
-
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Laboratorijska vrijednost Postupak Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, privremeno prekinuti liječenje tocilizumabom do normalizacije vrijednosti ALT/AST. Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba dok vrijednost ne padne na< 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene preporuke za vrijednost Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA u slučaju odstupanja uvrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjenisvakog bolesnika pojedinačno. -
1 do 3 x GGN
-
3 x do 5 x GGN
-
1 do 3 x GGN.
-
5 x GGN
-
-
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Laboratorijska vrijednost(broj stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad se ABN poveća na > 1 x 109/l, nastaviti s liječenjem. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA u slučaju odstupanja uvrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. -
Nizak broj trombocita
Laboratorijska vrijednost(broj stanica x 103/μl) Postupak 50 do 100 Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kada se broj trombocita poveća na >100 x 103/μl, nastaviti liječenje. < 50 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika sa sJIA u slučaju odstupanja uvrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskojprocjeni svakog bolesnika pojedinačno. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogao procijeniti utjecaj smanjenja doze tocilizumaba kod
bolesnika sa sJIA koji su imali odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza.
Dostupni podaci ukazuju na to da se kliničko poboljšanje postiže u roku od 6 tjedana od početka primjene tocilizumaba. U bolesnika u kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji se nastavak terapije mora pozorno razmotriti.
Bolesnici s pJIA
Preporučeno doziranje u bolesnika starijih od 2 godine je 8 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna za bolesnike tjelesne težine 30 kg ili veće, odnosno 10 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg. Doza se mora izračunati na temelju tjelesne težine bolesnika prije svake primjene. Doza se smije mijenjati samo sukladno trajnoj promjeni tjelesne težine bolesnika tijekom vremena.
Sigurnost i djelotvornost tocilizumaba za intravensku primjenu u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.
Kod bolesnika s pJIA preporučuje se privremeni prekid primjene tocilizumaba pri odstupanjima u vrijednostima laboratorijskih nalaza prikazanima u tablicama u nastavku. Po potrebi treba prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu MTX-a i/ili drugih lijekova koji se primjenjuju istodobno te privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba do procjene kliničkog stanja. Budući da postoje brojne popratne bolesti koje mogu utjecati na laboratorijske vrijednosti kod bolesnika s pJIA, odluka o prekidu primjene lijeka Tyenne u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno.
-
Odstupanja u vrijednostima jetrenih enzima
Laboratorijska vrijednost Postupak Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.U slučaju trajno povišenih vrijednosti u tom rasponu, prekinuti liječenje tocilizumabom do normalizacije vrijednosti ALT/AST. Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba dok vrijednost ne padne na < 3 x GGN, a zatim slijediti gore navedene preporuke za vrijednost Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika s pJIA u slučaju odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. -
1 do 3 x GGN
-
3 x do 5 x GGN
-
1 do 3 x GGN.
-
5 x GGN
-
-
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 109/l) Postupak ABN > 1 Održavati dozu. ABN 0,5 do 1 Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kad se ABN poveća na > 1 x 109/l, nastaviti s liječenjem. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja u bolesnika s pJIA u slučaju odstupanja uvrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti na medicinskojprocjeni svakog bolesnika pojedinačno. -
Nizak broj trombocita
| Laboratorijska vrijednost (broj stanica x 103/μl) | Postupak |
| 50 do 100 | Ako je moguće, prilagoditi dozu istodobno primijenjenog MTX-a.Privremeno prekinuti primjenu tocilizumaba.Kada se broj trombocita poveća na >100 x 103/μl, nastaviti liječenje. |
| < 50 | Potpuno prekinuti primjenu tocilizumaba.Odluka o prekidu liječenja kod bolesnika s pJIA u slučaju odstupanjau vrijednostima laboratorijskih nalaza mora se temeljiti namedicinskoj procjeni svakog bolesnika pojedinačno. |
Smanjenje doze tocilizumaba zbog odstupanja u vrijednostima laboratorijskih nalaza nije ispitivano kod bolesnika s pJIA.
Dostupni podaci ukazuju na to da se kliničko poboljšanje postiže u roku od 12 tjedana od početka primjene tocilizumaba. Kod bolesnika kod kojih nema znakova poboljšanja unutar tog razdoblja, daljnji se nastavak terapije mora pozorno razmotriti.
CRS
Tocilizumab se može primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 godine i starijih) prema istom režimu doziranja kao i u odraslih bolesnika s CRS-om. Vidjeti dio 4.2 Doziranje i način primjene, odlomak Sindrom otpuštanja citokina (CRS) (odrasli i djeca).
Način primjene
Nakon razrjeđenja, ovaj lijek treba primijeniti u obliku jednosatne intravenske infuzije. Ako se pojave znakovi i simptomi reakcije na infuziju, potrebno je smanjiti brzinu ili prekinuti primjenu infuzije te odmah primijeniti odgovarajući lijek / potpornu skrb (vidjeti dio 4.4).
Bolesnici s RA, sJIA, pJIA, CRS-om i bolešću COVID-19 tjelesne težine ≥ 30 kg
Ovaj lijek treba razrijediti sterilnom, apirogenom otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) u aseptičkom postupku, tako da razrijeđeni lijek ima konačni volumen od 100 ml.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Bolesnici sa sJIA, pJIA i CRS-om tjelesne težine < 30 kg
Ovaj lijek treba razrijediti sterilnom, apirogenom otopinom natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) u aseptičkom postupku, tako da razrijeđeni lijek ima konačni volumen od 50 ml.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Aktivne, teške infekcije izuzevši COVID-19 (vidjeti dio 4.4).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.
Bolesnici s RA, pJIA i sJIA
Infekcije
Kod bolesnika koji se liječe imunosupresivima, uključujući tocilizumab, prijavljene su ozbiljne infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Liječenje se ne smije se započeti kod bolesnika s aktivnim infekcijama (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, primjena tocilizumaba mora se privremeno prekinuti sve dok infekcija ne bude pod kontrolom (vidjeti dio 4.8). Liječnicima se savjetuje oprez prilikom odluke o primjeni ovog lijeka kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća), koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.
Kod bolesnika koji primaju biološke lijekove preporučuje se povećan oprez kako bi se na vrijeme otkrila prisutnost ozbiljne infekcije, budući da znakovi i simptomi akutne upale mogu biti ublaženi zbog supresije reakcije akutne faze. Tijekom pregleda bolesnika na eventualnu infekciju, u obzir se mora uzeti učinke tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile te znakove i simptome infekcije. Bolesnike (uključujući mlađu djecu sa sJIA ili pJIA koji nisu u mogućnosti u potpunosti opisati simptome) i roditelje/skrbnike bolesnika sa sJIA treba savjetovati da se odmah obrate svom liječniku u slučaju pojave bilo kojeg simptoma koji ukazuje na infekciju, kako bi se osigurao brz pregled i primjereno liječenje.
Tuberkuloza
Kao što se inače preporučuje kod biološke terapije, u bolesnika s RA, pJIA i sJIA treba provesti probir na latentnu tuberkulozu prije početka liječenja tocilizumabom. Bolesnike s latentnom tuberkulozom mora se liječiti standardnim antituberkuloticima (antimikobakterijskim lijekovima) prije nego što se započne s liječenjem. Liječnike koji propisuju lijek podsjeća se na rizik od lažno negativnog nalaza kožnog tuberkulinskog testa te krvnog testa otpuštanja gama interferona, osobito kod teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.
Bolesnike treba uputiti da se jave liječniku ako se tijekom ili nakon liječenja ovim lijekom pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, subfebrilnost).
Reaktivacija virusa
Pri liječenju RA biološkim lijekovima prijavljena je reaktivacija virusa (npr. virusa hepatitisa B). U klinička ispitivanja s tocilizumabom nisu bili uključeni bolesnici koji su bili pozitivni na hepatitis.
Komplikacije divertikulitisa
Tijekom liječenja RA tocilizumabom prijavljeni su manje često slučajevi perforacija divertikula kao komplikacija divertikulitisa (vidjeti dio 4.8). Ovaj lijek se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s crijevnim ulceracijama ili divertikulitisom u anamnezi. Bolesnici sa simptomima koji mogu ukazivati na komplicirani divertikulitis, kao što su bol u abdomenu, hemoragija i/ili neobjašnjive probavne smetnje praćene vrućicom, moraju se pregledati bez odlaganja kako bi se na vrijeme utvrdilo postoji li divertikulitis uz koji može biti prisutna perforacija u probavnom sustavu.
Reakcije preosjetljivosti
Prijavljeni su slučajevi ozbiljne reakcije preosjetljivosti povezane s infuzijom tocilizumaba (vidjeti dio 4.8). Takve reakcije mogu biti teže i potencijalno smrtonosne kod bolesnika koji su već imali reakcije preosjetljivosti prilikom prethodnih infuzija, čak i ako prije iduće infuzije tocilizumaba prime premedikaciju steroidima i antihistaminicima. Zbog mogućnosti nastanka anafilaktičke reakcije tijekom liječenja, potrebno je u pripremi imati odgovarajuće lijekove za liječenje anafilaktičke
reakcije. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna reakcija preosjetljivosti / ozbiljna reakcija povezana s infuzijom, primjena tocilizumaba se mora odmah zaustaviti i trajno prekinuti liječenje.
Aktivna bolest jetre i oštećenje funkcije jetre
Liječenje tocilizumabom, osobito kad se tocilizumab primjenjuje zajedno s MTX-om, može biti povezano s povišenjem vrijednosti jetrenih transaminaza. Stoga je potreban oprez kad se donosi odluka o liječenju bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Hepatotoksičnost
Kod liječenja tocilizumabom često su prijavljena prolazna ili povremena blaga do umjerena povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza (vidjeti dio 4.8). Povećana učestalost takvih povišenja vrijednosti jetrenih enzima primijećena je kad su se u kombinaciji s tocilizumabom koristili potencijalno hepatotoksični lijekovi (npr. MTX). Kada je klinički opravdano, treba razmisliti i o provođenju drugih testova jetrene funkcije, uključujući bilirubin.
Kod liječenja tocilizumabom opaženo je ozbiljno oštećenje jetre uzrokovano liječenjem, uključujući akutno zatajenje jetre, hepatitis i žuticu (vidjeti dio 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre nastupilo je u razdoblju od 2 tjedna do više od 5 godina nakon početka liječenja. Prijavljeni su i slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije jetre. Bolesnike se mora uputiti da odmah potraže liječničku pomoć ako se pojave znakovi i simptomi oštećenja jetre.
Potreban je oprez kad se razmatra početak liječenja kod bolesnika s vrijednostima ALT-a ili AST-a
-
1,5 x iznad gornje granice normale. Kod bolesnika s RA, pJIA i sJIA čije su početne vrijednosti ALT-a ili AST-a > 5 x iznad gornje granice normale, ne preporučuje se liječenje tocilizumabom.
Kod bolesnika s RA, pJIA i sJIA vrijednosti ALT-a/AST-a moraju se određivati svakih 4 do 8 tjedana tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te svakih 12 tjedana nakon toga. Za preporučene prilagodbe doze, uključujući prekid liječenja tocilizumabom, na temelju vrijednosti transaminaza vidjeti dio 4.2. U slučaju povišenja vrijednosti ALT-a ili AST-a > 3-5 × iznad gornje granice normale, što se mora potvrditi ponovljenim testiranjem, liječenje se mora privremeno prekinuti.
Hematološki poremećaji
Zabilježeni su slučajevi smanjenja broja neutrofila i trombocita nakon primjene tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (vidjeti dio 4.8). Može postojati povećan rizik od neutropenije u bolesnika koji su prije bili liječeni antagonistima TNF-a.
Kod bolesnika koji prije nisu bili liječeni tocilizumabom, uvođenje tocilizumaba se ne preporučuje kod onih bolesnika kojima je ABN manji od 2 x 109/l. Potreban je oprez kad se razmatra uvođenje liječenja kod bolesnika s niskim brojem trombocita (broj trombocita manji od 100 x 103/μl). Kod bolesnika s RA, sJIA i pJIA u kojih ABN padne ispod < 0,5 x 109/l ili im je broj trombocita
< 50 x 103/μl, nastavak liječenja se ne preporučuje.
Teška neutropenija može biti povezana s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, premda do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i pojave ozbiljnih infekcija u kliničkim ispitivanjima tocilizumaba.
Kod bolesnika s RA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja te nakon toga u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene prilagodbe doze na temelju ukupnog broja neutrofila i broja trombocita, vidjeti dio 4.2.
Kod bolesnika sa pJIA i sJIA broj neutrofila i trombocita treba pratiti tijekom druge infuzije, a nakon
toga u skladu s dobrom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.
Vrijednosti lipida
Povišene vrijednosti lipida uključujući ukupni kolesterol, lipoproteine niske gustoće (LDL), lipoproteine visoke gustoće (HDL) i trigliceride opažene su kod bolesnika liječenih tocilizumabom (vidjeti dio 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo porasta parametara aterogenosti, a povišene vrijednosti ukupnog kolesterola odgovarale su na liječenje antilipemicima.
Kod bolesnika sa RA, pJIA i sJIA vrijednosti lipida moraju se odrediti 4 do 8 tjedana nakon početka liječenja. Bolesnike treba liječiti u skladu s lokalnim kliničkim smjernicama za liječenje hiperlipidemije.
Neurološki poremećaji
Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji bi mogli ukazivati na pojavu demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava. Za sada nije poznato kolika je mogućnost izazivanja demijelinizacije središnjeg živčanog sustava pri primjeni tocilizumaba.
Maligna bolest
Kod bolesnika sa RA povećan je rizik od razvoja maligne bolesti. Imunomodulacijski lijekovi mogu povećati rizik od nastanka maligne bolesti. Nema dovoljno kliničkih podataka da bi se mogla procijeniti potencijalna incidencija malignih bolesti nakon izlaganja tocilizumabu. Trenutno se provode ispitivanja sigurnosti dugoročne primjene.
Cijepljenje
Živa i atenuirana živa cjepiva ne smiju se davati za vrijeme liječenja ovim lijekom budući da još nije utvrđena klinička sigurnost. U randomiziranom otvorenom ispitivanju, odrasli bolesnici s RA liječeni tocilizumabom i MTX-om uspjeli su postići učinkovit odgovor i na 23-valentno pneumokokno polisaharidno cjepivo i na cjepivo koje sadrži toksoid tetanusa, koji je bio usporediv s odgovorom primijećenim u bolesnika liječenih samo MTX-om. Prije uvođenja liječenja, preporučuje se da svi bolesnici, a osobito bolesnici sa pJIA i sJIA, prime sva cjepiva predviđena trenutnim smjernicama za imunizaciju. Razdoblje koje treba proći između cijepljenja živim cjepivom i uvođenja liječenja treba biti sukladno trenutno važećim smjernicama za cijepljenje koje se odnose na primjenu imunosupresivnih lijekova.
Kardiovaskularni rizik
Bolesnici s RA imaju povećan rizik od kardiovaskularnih poremećaja pa se faktori rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) u njih moraju liječiti u sklopu uobičajene standardne skrbi.
Kombinacija s antagonistima faktora nekroze tumora (TNF)
Nema iskustva s primjenom tocilizumaba zajedno s antagonistima TNF-a ili drugim biološkim lijekovima za liječenje bolesnika s RA, pJIA ili sJIA. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka s drugim biološkim lijekovima.
Bolesnici s bolešću COVID-19
-
Nije ustanovljena djelotvornost ovog lijeka u liječenju bolesnika s bolešću COVID-19 koji
nemaju povišene razine CRP-a, vidjeti dio 5.1.
-
Ovaj lijek se ne smije primijeniti kod bolesnika s bolešću COVID-19 koji ne primaju sistemske kortikosteroide budući da u se ovoj podskupini povećanje smrtnosti ne može isključiti, vidjeti dio 5.1.
Infekcije
Kod bolesnika s bolešću COVID-19 ovaj lijek se ne smije primijeniti ako imaju drugu istodobnu tešku aktivnu infekciju. Liječnicima se savjetuje oprez prilikom razmatranja odluke o primjeni tocilizumaba kod bolesnika s rekurentnim ili kroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća) koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.
Hepatotoksičnost
Bolesnici hospitalizirani zbog bolesti COVID-19 mogu imati povišene vrijednosti ALT-a ili AST-a. Višeorgansko zatajenje koje uključuje jetru poznata je komplikacija teškog oblika bolesti COVID-19. Kod odluke o primjeni tocilizumaba potrebno je odvagnuti moguće koristi liječenja bolesti COVID-19 u odnosu na moguće rizike akutnog liječenja tocilizumabom. Kod bolesnika s bolešću COVID-19 i povišenim vrijednostima ALT-a ili AST-a > 10 x iznad gornje granice normale liječenje tocilizumabom se ne preporučuje. Kod bolesnika s bolešću COVID-19 potrebno je pratiti vrijednosti ALT-a ili AST-a u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom.
Hematološki poremećaji
Liječenje se ne preporučuje kod bolesnika s bolešću COVID-19 koji imaju ABN < 1 x 109/l ili broj trombocita < 50 x 103/μl. Potrebno je pratiti broj neutrofila i trombocita u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom, vidjeti dio 4.2.
Pedijatrijska populacija
Bolesnici sa sJIA
Sindrom aktivacije makrofaga (engl. macrophage-activation syndrome, MAS) je ozbiljan, po život opasan poremećaj koji se može razviti kod bolesnika sa sJIA. U kliničkim ispitivanjima tocilizumab nije ispitivan kod bolesnika tijekom epizode aktivnog MAS-a.
Natrij
Nakon razrjeđivanja s 0,9 %-tnom otopinom natrijeva klorida ovaj lijek sadrži 221,6 mg natrija u maksimalnoj dozi od 800 mg, što odgovara 11,1% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Polisorbat 80 (E 433)
Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 80 mg, 2 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 200 mg i 4 mg polisorbata 80 u jednoj bočici od 400 mg, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Treba uzeti u obzir poznate alergije bolesnika.
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Istodobna primjena jedne doze tocilizumaba od 10 mg/kg i doze MTX-a od 10-25 mg jedanput tjedno
nije imala klinički značajan učinak na izloženost MTX-u.
Populacijske farmakokinetičke analize nisu ukazale ni na kakav učinak MTX-a, NSAIL-a ili
kortikosteroida na klirens tocilizumaba.
Ekspresiju jetrenih enzima CYP450 smanjuju citokini poput IL-6, koji su medijatori kronične upale. Stoga, kad se primjenjuju lijekovi koji su snažni inhibitori citokina, kao što je tocilizumab, može doći do ponovnog porasta ekspresije CYP450.
U in vitro ispitivanjima na kulturi humanih hepatocita IL-6 je prouzročio smanjenje ekspresije enzima
CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, i CYP3A4. Tocilizumab normalizira ekspresiju tih enzima.
U ispitivanju bolesnika s RA, tjedan dana nakon primjene jedne doze tocilizumaba razine simvastatina (CYP3A4) bile su snižene za 57% i dostigle su razinu sličnu ili malo višu od one opažene kod zdravih ispitanika.
Kad se započinje ili prestaje s terapijom tocilizumabom, mora se nadzirati bolesnike koji uzimaju lijekove koji se individualno prilagođavaju i metaboliziraju putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon (mogućnost nastupa sindroma ustezanja od oralnih
glukokortikoida), atorvastatin, blokatori kalcijevih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin,
ciklosporin ili benzodiazepini) jer će možda trebati povisiti doze tih lijekova kako bi se održao njihov
terapijski učinak. S obzirom na dugo poluvrijeme eliminacije (t1/2), djelovanje tocilizumaba na
aktivnost enzima CYP450 može trajati i nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 3 mjeseca po prestanku liječenja.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni tocilizumaba kod trudnica. Ispitivanje provedeno na životinjama pokazalo je povećan rizik od spontanih pobačaja/smrti embrija ili fetusa pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Potencijalan rizik za ljude nije poznat.
Tocilizumab se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je to neophodno.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tocilizumab u majčino mlijeko. Izlučivanje tocilizumaba u mlijeko nije se ispitivalo kod životinja. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje / suzdržati se od liječenja lijekom Tyenne uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Dostupni neklinički podaci ne ukazuju ni na kakve učinke liječenja tocilizumabom na plodnost.
Tocilizumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, npr. omaglica
(vidjeti dio 4.8)
Sažetak sigurnosnog profila
RA, sJIA, pJIA i CRS
Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis, glavobolja,
hipertenzija i povišene vrijednosti ALT-a.
Najozbiljnije nuspojave su ozbiljne infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosjetljivosti.
COVID-19
Najčešće prijavljene nuspojave su povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, konstipacija i infekcije mokraćnog sustava.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave tocilizumaba zabilježene u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja lijeka u promet na temelju spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabilježenih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tablici 1 i Tablici 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (>1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Bolesnici s RA
Tablica 1. Popis nuspojava nastalih kod bolesnika s RA koji su primali tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji s MTX-om ili drugim DMARD-ovima, u dvostruko slijepom kontroliranom razdoblju ili nakon stavljanja lijeka u promet
| MedDRA klasifikacijaorganskih sustava | Kategorije učestalosti s preporučenim pojmovima | ||||
| Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko | Vrlo rijetko | |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjeg dišnog sustava | celulitis, pneumonija, oralniherpes simpleks, herpes zoster | divertikulitis | ||
| Poremećajikrvi ilimfnog sustava | leukopenija, neutropenija, hipofibrinogenemija | ||||
| Poremećajiimunosnog sustava | anafilaksija(sa smrtnim ishodom)1,2,3 | ||||
| Endokriniporemećaji | hipotireoza | ||||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperkolesterolemija* | hipertrigliceridemija | |||
| Poremećaji živčanogsustava | glavobolja, omaglica | ||||
| Poremećajioka | konjunktivitis | ||||
| Krvožilniporemećaji | hipertenzija | ||||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | kašalj, dispneja | ||||
| Poremećajiprobavnog sustava | bol u abdomenu,ulceracije u ustima, gastritis | stomatitis, želučaniulkus | |||
| Poremećaji jetre i žuči | oštećenje jetre izazvano liječenjem, hepatitis,žutica | zatajenje jetre | |||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | osip, pruritus, urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom3 | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | nefrolitijaza | ||||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | periferni edem, reakcije preosjetljivosti | ||||
| Pretrage | povišene vrijednosti jetrenih transaminaza, povećanje tjelesne težine, povišenevrijednosti ukupnog bilirubina* | ||||
*Uključuje povećanja vrijednosti zabilježena u sklopu rutinskog laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku)
1 Vidjeti dio 4.3
2 Vidjeti dio 4.4
3 Ova je nuspojava utvrđena tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nije opažena u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procijenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.
Bolesnici s bolešću COVID-19
Procjena sigurnosti ovog lijeka u bolesnika s bolešću COVID-19 temeljila se na 3 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja (ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511). U tim su ispitivanjima tocilizumabu bila izložena ukupno 974 bolesnika. Prikupljanje podataka o sigurnosti primjene iz ispitivanja RECOVERY bilo je ograničeno i oni nisu ovdje prikazani.
Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava, potvrđene su na temelju događaja koji su nastupili u najmanje 3 % bolesnika liječenih tocilizumabom i češće nego u bolesnika koji su primili placebo u objedinjenoj populaciji pogodnoj za ocjenu sigurnosti iz kliničkih ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511.
Tablica 2: Popis nuspojava1utvrđenih u objedinjenoj populaciji pogodnoj za ocjenu sigurnosti iz kliničkih ispitivanja tocilizumaba u bolesnika s bolešću COVID-192
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Preporučeni pojmovi i učestalost Često |
| Infekcije i infestacije | infekcija mokraćnog sustava |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost, nesanica |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija |
| Poremećaji probavnog sustava | konstipacija, proljev, mučnina |
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti jetrenih transaminaza |
1 Bolesnici su ubrojeni samo jednom u svaku kategoriju bez obzira na broj događaja
2 Uključuje potvrđene nuspojave prijavljene u ispitivanjima WA42511, WA42380 i ML42528
Bolesnici sa sJIA i pJIA
Nuspojave kod bolesnika sa sJIA i pJIA liječenih tocilizumabom navedene su u Tablici 3 i prikazane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10) ili manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100).
Tablica 3. Popis nuspojava koje su se javile u kliničkim ispitivanjima bolesnika sa sJIA ili pJIA liječenih tocilizumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s MTX-om
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Preporučeni izraz | Učestalost | ||
| Infekcije i infestacije | vrlo često | često | manje često | |
| infekcije gornjeg dišnogsustava | pJIA, sJIA | |||
| nazofaringitis | pJIA, sJIA | |||
| Poremećaji živčanog sustava | ||||
| glavobolja | pJIA | sJIA | ||
| Poremećaji probavnog sustava | ||||
| mučnina | pJIA | |||
| proljev | pJIA, sJIA | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | ||||
| reakcije povezane s infuzijom | pJIA1, sJIA2 | |||
| Pretrage | ||||
| povišene vrijednosti jetrenihtransaminaza | pJIA | |||
| smanjen broj neutrofila | sJIA | pJIA | ||
| smanjen broj trombocita | sJIA | pJIA | ||
| povišene vrijednosti kolesterola | sJIA | pJIA | ||
1 Reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika s pJIA obuhvaćale su, uz ostalo, glavobolju, mučninu i hipotenziju
2 Reakcije povezane s infuzijom kod bolesnika sa sJIA obuhvaćale su, uz ostalo, osip, urtikariju, proljev, nelagodu u
epigastriju, artralgiju i glavobolju
Opis odabranih nuspojava
Bolesnici s RA
Infekcije
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima stopa svih prijavljenih infekcija tijekom liječenja
tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s DMARD-om iznosila je 127 infekcija na
100 bolesnik-godina u usporedbi sa 112 infekcija na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala placebo i DMARD. U populaciji s dugotrajnom izloženošću, ukupna stopa infekcija pri liječenju tocilizumabom iznosila je 108 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti.
U 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima, stopa ozbiljnih infekcija uz tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om iznosila je 5,3 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u usporedbi s 3,9 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala placebo i DMARD. U ispitivanju monoterapije stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 3,6 infekcije na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala tocilizumab te 1,5 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti u skupini koja je primala MTX.
U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa ozbiljnih infekcija (bakterijskih, virusnih i gljivičnih) iznosila je 4,7 infekcija na 100 bolesnik-godina izloženosti. Prijavljene ozbiljne infekcije, neke sa smrtnim ishodom, uključivale su aktivnu tuberkulozu, koja se manifestirala u plućnom i izvanplućnom obliku, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidiomikozu i Pneumocystis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Prijavljeni su i slučajevi oportunističkih infekcija.
Intersticijska bolest pluća
Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (uključujući pneumonitis i pulmonalnu fibrozu), od kojih su neki imali smrtni ishod.
Perforacije u probavnom sustavu
Tijekom 6 mjeseci kontroliranih kliničkih ispitivanja ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,26 na 100 bolesnik-godina izloženosti terapiji tocilizumabom. U populaciji s dugotrajnom izloženošću ukupna stopa perforacija u probavnom sustavu bila je 0,28 na 100 bolesnik-godina izloženosti. Slučajevi perforacije u probavnom sustavu pri liječenju bili su u prvom redu prijavljeni kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizirani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dijela gastrointestinalnog sustava, fistule i apsces.
Reakcije povezane s infuzijom
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima nuspojave povezane s infuzijom (odabrani događaji koji su se pojavili tijekom ili u roku od 24 sata od infuzije) prijavilo je 6,9% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om te 5,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Događaji prijavljeni tijekom infuzije sastojali su se uglavnom od epizoda hipertenzije;
događaji prijavljeni u roku od 24 sata od završetka infuzije uključivali su glavobolju i kožne reakcije (osip, urtikarija). Ti događaji nisu ograničili liječenje.
Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se pojavile u ukupno 8/4009 bolesnika; 0,2%) bila je nekoliko puta viša pri primjeni doze od 4 mg/kg nego pri primjeni doze od 8 mg/kg. Tijekom kontroliranih i otvorenih kliničkih ispitivanja, klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s primjenom tocilizumaba koje zahtijevaju prestanak liječenja prijavljene su u ukupno 56 od 4009 liječenih bolesnika (1,4%). Te su reakcije u načelu zamijećene u razdoblju između primjene druge i pete infuzije tocilizumaba (vidjeti dio 4.4). Slučaj anafilaksije sa smrtnim ishodom prijavljen je tijekom liječenja tocilizumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja neutrofila na vrijednosti manje od
1 × 109/l nastupilo je u 3,4% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 0,1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. U približno polovice bolesnika koji su imali apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l smanjenje broja nastupilo je u roku od 8 tjedana od početka terapije. Smanjenje broja neutrofila ispod 0,5 × 109/l bilo je prijavljeno u 0,3% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i DMARD-ove. Prijavljene su infekcije koje su uključivale neutropeniju.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja neutrofila u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Trombociti
U 6-mjesečnim kontroliranim ispitivanjima smanjenje broja trombocita na vrijednosti manju od
100 x 103/μl nastalo je kod 1,7% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om, u usporedbi s < 1% bolesnika koji su primali placebo s DMARD-om. Smanjenja broja trombocita nisu bila praćena epizodama krvarenja.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija smanjenja broja trombocita u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Nakon stavljanja lijeka u promet vrlo je rijetko prijavljena pancitopenija.
Povišenje vrijednosti jetrenih transaminaza
Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja opažena su prolazna povećanja
ALT-a/AST-a > 3 x iznad gornje granice normale kod 2,1% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u usporedbi s 4,9% bolesnika koji su primali MTX te u 6,5% bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg s DMARD-om u usporedbi s 1,5% bolesnika koji su dobivali placebo s DMARD-om.
Učestalost tih povišenja povećala se s dodavanjem potencijalno hepatotoksičnih lijekova (npr. MTX-a) monoterapiji tocilizumabom. Povišenje vrijednosti ALT/AST > 5 x iznad gornje granice normale bilo je primijećeno u 0,7% bolesnika na monoterapiji tocilizumabom i 1,4% bolesnika na terapiji tocilizumabom i DMARD-om; u većine tih bolesnika liječenje tocilizumabom je trajno prekinuto.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja incidencija povećanja indirektnog bilirubina iznad gornje granice normale, zabilježenog kao rutinski laboratorijski parametar, jest 6,2% kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg i DMARD-om. Ukupno je 5,8% bolesnika imalo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 puta iznad gornje granice normale, a 0,4% ih je imalo povećanje > 2 puta iznad gornje granice normale.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i incidencija povišenja vrijednosti ALT-a/AST-a u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Lipidni parametri
Tijekom 6-mjesečnih kontroliranih ispitivanja često su prijavljena povišenja vrijednosti lipidnih parametara kao što su ukupni kolesterol, trigliceridi, LDL kolesterol i/ili HDL kolesterol. Rutinskim laboratorijskim praćenjem ustanovljeno je da je u otprilike 24% bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali tocilizumab nastupilo trajno povišenje ukupnog kolesterola od ≥ 6,2 mmol/l, a u njih 15% vrijednosti LDL bile su trajno povišene na ≥ 4,1 mmol/l. Povišenja vrijednosti lipidnih parametara reagirala su na liječenje antilipemicima.
Tijekom dvostruko slijepog kontroliranog razdoblja te tijekom dugotrajne izloženosti, obrazac i učestalost povećanja lipidnih parametara u skladu su s onim što je uočeno u 6-mjesečnim kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
Kožne reakcije
Rijetki slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma zabilježeni su nakon stavljanja lijeka u promet.
Bolesnici s bolešću COVID-19
Infekcije
U objedinjenoj populaciji pogodnoj za ocjenu sigurnosti iz ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511 stope događaja infekcije/ozbiljne infekcije bile su ujednačene kod bolesnika s bolešću COVID-19 koji su primili tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) i onih koji su primili placebo (32,1%/22,8%, n=483).
Sigurnosni profil opažen u skupini koja je na početku ispitivanja primala sistemske kortikosteroide bio je u skladu sa sigurnosnim profilom tocilizumaba u ukupnoj populaciji prikazanoj u Tablici 2. U toj su se podskupini infekcije i ozbiljne infekcije javile u 27,8% odnosno 18,1% bolesnika liječenih intravenskom primjenom tocilizumaba te u 30,5% odnosno 22,9% bolesnika koji su primili placebo.
Odstupanja laboratorijskih vrijednosti
Incidencija odstupanja vrijednosti laboratorijskih parametara u načelu je bila slična kod bolesnika s bolešću COVID-19 koji su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima primili jednu ili dvije intravenske doze tocilizumaba i onih koji su primili placebo, uz malobrojne iznimke. Smanjenja broja trombocita i neutrofila te povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a bila su češća kod bolesnika koji su intravenski primili tocilizumab nego kod onih koji su primili placebo (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nuspojave kod bolesnika sa pJIA i sJIA općenito su bile slične onima zabilježenima kod bolesnika s
RA, vidjeti dio 4.8.
Opis odabranih nuspojava kod bolesnika s pJIA
Sigurnosni profil tocilizumaba za intravensku primjenu kod pJIA ispitan je kod 188 bolesnika u dobi od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost bolesnika iznosila je 184,4 bolesnik-godina. Učestalost nuspojava na lijek kod bolesnika s pJIA prikazana je u Tablici 3. Vrste nuspojava kod bolesnika s pJIA bile su slične onima zabilježenima kod bolesnika s RA i sJIA. Epizode nazofaringitisa, glavobolje, mučnine i smanjenog broja neutrofila prijavljene su češće u populaciji s pJIA nego u odrasloj populaciji s RA. Povišene vrijednosti kolesterola prijavljene su manje često u populaciji s pJIA nego u odrasloj populaciji s RA.
Infekcije
Stopa infekcija u cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu iznosila je 163,7 na
100 bolesnik-godina. Najčešće primijećeni događaji bili su nazofaringitis te infekcije gornjeg dišnog sustava. Stopa ozbiljnih infekcija bila je brojčano viša kod bolesnika tjelesne težine < 30 kg liječenih
tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (12,2 na 100 bolesnik-godina) nego kod bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (4,0 na 100 bolesnik-godina). Incidencija infekcija koje su dovele do prekida liječenja također je bila brojčano viša kod bolesnika tjelesne težine < 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 10 mg/kg (21,4%) nego kod bolesnika tjelesne težine ≥ 30 kg liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (7,6%).
Reakcije povezane s infuzijom
Kod bolesnika s pJIA reakcije povezane s infuzijom definiraju se kao svi događaji koji se pojavljuju tijekom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. U cjelokupnoj populaciji izloženoj tocilizumabu, kod 11 su se bolesnika (5,9%) reakcije povezane s infuzijom javile tijekom infuzije, a kod njih 38 (20,2%) unutar 24 sata nakon infuzije. Najčešći događaji koji su se javljali tijekom infuzije bili su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a unutar 24 sata nakon infuzije omaglica i hipotenzija. Nuspojave primijećene tijekom ili unutar 24 sata nakon infekcije u načelu su bile slične naravi kao one zabilježene kod bolesnika s RA i sJIA, vidjeti dio 4.8.
Nisu prijavljene klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s tocilizumabom koje bi zahtijevale prekid liječenja.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 3,7% bolesnika primijećeno je smanjenje broja neutrofila na razinu nižu od 1 x 109/l.
Trombociti
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu, kod 1% bolesnika primijećeno je smanjenje broja trombocita na ≤ 50 x 103/µl, ali nisu zabilježeni povezani događaji krvarenja.
Povišenje razine jetrenih transaminaza
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja cjelokupne populacije izložene tocilizumabu primijećena je povišena razina ALT-a odnosno AST-a ≥ 3 x iznad gornje granice normale u 3,7% odnosno < 1% bolesnika.
Vrijednosti lipida
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja u ispitivanju tocilizumaba za intravensku primjenu (WA19977), kod 3,4% bolesnika je nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine
LDL-kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 10,4% povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.
Opis odabranih nuspojava kod bolesnika sa sJIA
Sigurnosni profil tocilizumaba za intravensku primjenu ispitan je kod 112 bolesnika sa sJIA u dobi od 2 do 17 godina. Tijekom dvostruko slijepe kontrolirane faze u trajanju od 12 tjedana, 75 bolesnika liječeno je tocilizumabom (8 mg/kg ili 12 mg/kg, ovisno o tjelesnoj težini). Nakon 12 tjedana ili prilikom prijelaza s placeba na tocilizumab zbog pogoršanja bolesti, bolesnici su liječeni u otvorenoj fazi produžetka ispitivanja.
Vrsta nuspojava zabilježenih kod bolesnika sa sJIA u načelu je bila slična onima zabilježenima kod bolesnika s RA. Učestalost nuspojava na lijek kod bolesnika sa sJIA prikazana je u Tablici 3. U usporedbi s odraslom populacijom s RA, kod bolesnika sa sJIA češće su se javljali nazofaringitis, smanjen broj neutrofila, povišene vrijednosti jetrenih transaminaza i proljev. Povišene vrijednosti kolesterola manje su često prijavljivane kod populacije sa sJIA nego kod odrasle populacije s RA.
Infekcije
Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja, stopa svih infekcija u skupini koja je primala tocilizumab za intravensku primjenu bila je 344,7 na 100 bolesnik-godina, a u skupini koja je primala placebo 287,0 na 100 bolesnik-godina. Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja (dijela II) ukupna se stopa infekcija zadržala na sličnoj razini: 306,6 na 100 bolesnik-godina.
Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja stopa ozbiljnih infekcija u skupini koja je primala tocilizumab za intravensku primjenu bila je 11,5 na 100 bolesnik-godina. Jednu godinu nakon početka otvorene faze produžetka ispitivanja, ukupna se stopa ozbiljnih infekcija zadržala na stabilnoj razini od 11,3 na 100 bolesnik-godina. Prijavljene ozbiljne infekcije bile su slične onima zabilježenima kod bolesnika s RA, uz što su još zabilježene i vodene kozice te upala srednjeg uha.
Reakcije povezane s infuzijom
Reakcije povezane s infuzijom definiraju se kao svi događaji koji se pojavljuju tijekom infuzije ili u roku od 24 sata nakon infuzije. Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja u 4% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab zabilježene su nuspojave tijekom infuzije. Jedna se nuspojava (angioedem) smatrala ozbiljnom i opasnom po život te je taj bolesnik isključen iz ispitivanja.
Tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja kod 16% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab te kod 5,4% bolesnika iz skupine koja je primala placebo pojavila se reakcija u roku od 24 sata od infuzije. Reakcije u skupini koja je primala tocilizumab obuhvaćale su, uz ostalo, osip, urtikariju, proljev, nelagodu u epigastriju, artralgiju i glavobolju. Jedna se od tih reakcija (urtikarija) smatrala ozbiljnom.
Tijekom kontroliranog ispitivanja i u otvorenom dijelu kliničkog ispitivanja u 1 od 112 bolesnika (< 1%) liječenih tocilizumabom prijavljene su klinički značajne reakcije preosjetljivosti povezane s tocilizumabom, koje su zahtijevale prekid liječenja.
Imunogenost
Tijekom liječenja tocilizumabom mogu se razviti protutijela na tocilizumab. Može se uočiti korelacija između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.
Neutrofili
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja smanjenje broja neutrofila na razinu manju od 1 x 109/l zabilježeno je u 7% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab, a u skupini koja je primala placebo nisu zabilježene smanjene vrijednosti.
Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja smanjenje broja neutrofila na razinu manju od 1 x 109/l zabilježeno je u 15% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab.
Trombociti
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja kod 3% bolesnika iz skupine koja je primala placebo te kod 1% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab zabilježeno je smanjenje broja trombocita na ≤ 100 x 103/µl.
Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja smanjenje broja trombocita na razinu manju od 100 x 103/µl zabilježeno je kod 3% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab, ali bez pridruženih događaja krvarenja.
Povišenje razine jetrenih transaminaza
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja povišena razina ALT-a ili AST-a ≥ 3 puta iznad gornje granice normale zabilježena je kod 5% odnosno 3% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab te kod 0% bolesnika iz skupine koja je primala placebo.
Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja povišena razina ALT-a ili AST-a ≥ 3 puta iznad gornje
granice normale zabilježena je kod 12% odnosno 4% bolesnika iz skupine koja je primala tocilizumab.
Imunoglobulin G
Razine imunoglobulina G (IgG) tijekom liječenja se smanjuju. U nekom je trenutku u ispitivanju
smanjenje vrijednosti na donju granicu normalnog raspona nastupilo kod 15 bolesnika.
Vrijednosti lipida
Prilikom rutinskog laboratorijskog praćenja bolesnika tijekom 12-tjedne kontrolirane faze ispitivanja (ispitivanje WA18221), kod 13,4% bolesnika je nakon početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL-kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih 33,3% povišenje razine ukupnog kolesterola na
≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja ispitivanim lijekom.
Tijekom otvorene faze produžetka ispitivanja (ispitivanje WA18221), kod 13,2% bolesnika je nakon
početka liječenja zabilježeno povišenje razine LDL-kolesterola na ≥ 130 mg/dl, a kod njih
27,7% povišenje razine ukupnog kolesterola na ≥ 200 mg/dl u bilo kojem trenutku tijekom liječenja
ispitivanim lijekom..
Bolesnici s CRS-om
Sigurnost tocilizumaba kod CRS-a ocijenjena je u retrospektivnoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja, u kojima je 51 bolesnik liječen tocilizumabom primijenjenim intravenski u dozi od
8 mg/kg (12 mg/kg za bolesnike tjelesne težine manje od 30 kg), uz dodatnu primjenu visokih doza kortikosteroida ili bez nje, zbog teškog ili po život opasnog CRS-a izazvanog CAR T-staničnom terapijom. Primijenjen je medijan od 1 doze tocilizumaba (raspon: 1 – 4 doze).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema mnogo dostupnih podataka o predoziranju tocilizumabom. Prijavljen je jedan slučaj nehotičnog predoziranja u kojem je bolesnik s multiplim mijelomom primio jednu dozu od 40 mg/kg. Nisu bile primijećene nikakve nuspojave.
Nisu opažene nikakve ozbiljne nuspojave kod zdravih dobrovoljaca koji su primili jednu dozu tocilizumaba od najviše 28 mg/kg, premda je primijećena neutropenija zbog koje se doza više nije smjela povećavati.
Farmakološka svojstva - Tyenne 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina; ATK oznaka: L04AC07.
Tyenne je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije
za lijekove https://www.ema.europa.eu.
Mehanizam djelovanja
Tocilizumab se specifično veže i za topive i za membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazalo se da tocilizumab inhibira prijenos signala posredovan sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je pleotropni proupalni citokin koji proizvode razne vrste stanica, uključujući T i B stanice, monocite i fibroblaste. IL-6 sudjeluje u raznim fiziološkim procesima, kao što je aktivacija T stanica, indukcija sekrecije
imunoglobulina, indukcija sinteze proteina akutne faze u jetri i stimulacija hemopoeze. Stoga se
smatra da IL-6 igra ulogu u patogenezi bolesti uključujući upalne bolesti, osteoporozu i neoplazije.
Farmakodinamički učinci
U kliničkim ispitivanjima tocilizumaba kod bolesnika s RA primijećena su nagla smanjenja vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP), brzine sedimentacije eritrocita (SE), serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu s učinkom na reaktante akutne faze, liječenje tocilizumabom bilo je povezano sa smanjenjem broja trombocita u okviru normalnog raspona vrijednosti. Primijećeno je povećanje razine hemoglobina, jer tocilizumab smanjuje IL-6 posredovano povećanje hepcidina te tako povećava raspoloživost željeza. Kod liječenih bolesnika, smanjenje vrijednosti CRP-a na one u normalnom rasponu vidjele su se već u 2. tjednu, a smanjenje je održano tijekom čitavog razdoblja liječenja.
Kod zdravih ispitanika koji su primali tocilizumab u dozama od 2 do 28 mg/kg apsolutni broj neutrofila smanjio se na najnižu vrijednost 3 do 5 dana nakon primjene. Nakon toga neutrofili su se ponovno približavali početnoj vrijednosti, pri čemu je porast ovisio o dozi. Kod bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećen je sličan obrazac apsolutnog broja neutrofila nakon primjene tocilizumaba (vidjeti dio 4.8).
Kod bolesnika s bolešću COVID-19 koji su primili jednu intravensku dozu tocilizumaba od 8 mg/kg smanjenja vrijednosti CRP-a do onih u normalnom rasponu bila su primjetna već 7. dana.
Bolesnici s RA
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost tocilizumaba u ublažavanju znakova i simptoma RA ocijenjena je u pet randomiziranih,
dvostruko slijepih, multicentričnih ispitivanja. Ispitivanja I-V uključila su bolesnike u dobi od
≥ 18 godina koji su imali aktivni RA dijagnosticiran prema kriterijima Američkog društva za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology, ACR) i koji su imali najmanje osam bolno osjetljivih i šest otečenih zglobova na početku liječenja.
U Ispitivanju I tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna kao monoterapija. U Ispitivanjima II, III i V tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s MTX-om; usporedba je bio placebo i MTX. U Ispitivanju IV tocilizumab se primjenjivao intravenski svaka četiri tjedna u kombinaciji s drugim DMARD-ovima i uspoređivao se s placebom u kombinaciji s drugim DMARD-ovima. Primarna mjera ishoda u svakom od pet ispitivanja bila je udio bolesnika kod kojih se postigao ACR 20 odgovor u 24. tjednu.
Ispitivanje I uključilo je analizu 673 bolesnika koji nisu bili liječeni MTX-om tijekom šest mjeseci prije randomizacije i koji nisu prekinuli prethodno liječenje MTX-om zbog klinički značajnih toksičnih učinaka ili izostanka terapijskog odgovora. Većina bolesnika (67%) nikad prije nije primala MTX. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba davale su se svaka četiri tjedna kao monoterapija. Skupinu za usporedbu činili su bolesnici koji su tjedno primali MTX (doza titrirana u rasponu od 7,5 mg do maksimalno 20 mg tjedno tijekom razdoblja od osam tjedana).
Ispitivanje II, u trajanju od dvije godine s planiranim analizama u 24., 52. i 104. tjednu, uključilo je 1196 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna kao maskirana terapija tijekom 52 tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom MTX-om (od 10 mg do 25 mg tjedno). Nakon 52. tjedna, u otvorenoj fazi ispitivanja svi su bolesnici mogli primati tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Od bolesnika koji su dovršili ispitivanje i koji su prvobitno randomizirani za placebo + MTX, njih 86% primalo je u drugoj godini u otvorenoj fazi ispitivanja tocilizumab u dozi od 8 mg/kg. Primarna mjera ishoda ispitivanja u
24. tjednu bila je udio bolesnika koji su postigli ACR 20 odgovor. Ostale primarne mjere ishoda u 52.
i 104. tjednu ispitivanja bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje tjelesne funkcije.
Ispitivanje III uključilo je 623 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).
U ispitivanju IV ocijenjeno je 1220 bolesnika s neprimjerenim odgovorom na postojeću reumatološku terapiju, uključujući jedan ili više DMARD-a. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom terapijom DMARD-ovima.
Ispitivanje V uključilo je 499 bolesnika s neprimjerenim kliničkim odgovorom ili nepodnošenjem jednog ili više antagonista TNF-a u terapiji. Liječenje antagonistima TNF-a prekinuto je prije randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placeba davale su se svaka četiri tjedna u kombinaciji sa stabilnom dozom MTX-a (od 10 mg do 25 mg tjedno).
Klinički odgovor
U svim su ispitivanjima bolesnici liječeni tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg imali statistički značajno više stope odgovora prema kriterijima ACR 20, 50 i 70 nakon 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim ispitanicima (Tablica 4). U ispitivanju I pokazala se superiornost tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u odnosu na aktivni usporedni lijek MTX.
Učinak terapije bio je sličan kod svih bolesnika neovisno o statusu reumatoidnog faktora, dobi, spolu, rasi, broju prethodnih liječenja ili statusu bolesti. Odgovor na liječenje je nastupio vrlo brzo (već u
2. tjednu), a jačina odgovora poboljšavala se s trajanjem liječenja. Dugotrajni odgovori održani su
tijekom više od 3 godine u otvorenim produžecima ispitivanja I-V.
Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg značajna poboljšanja opažena su u svakoj pojedinoj komponenti odgovora prema ACR kriterijima, uključujući: zbrojeve osjetljivih i otečenih zglobova; bolesnikova i liječnikova prosudba općeg zdravstvenog statusa; indeks onesposobljenosti (engl. Disability Index Scores), prosudba boli i razina CRP u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo i MTX ili druge DMARD-ove u svim ispitivanjima.
Bolesnici u ispitivanjima I – V imali su na početku ispitivanja srednji indeks aktivnosti bolesti
(engl. Disease Activity Score, DAS28) od 6,5 do 6,8. Kod bolesnika liječenih tocilizumabom primijećeno je značajno smanjenje vrijednosti DAS28 (prosječno poboljšanje) od 3,1–3,4 u odnosu na početnu vrijednost, za razliku od kontrolnih ispitanika (1,3-2,1). Udio bolesnika koji su postigli kliničku remisiju prema DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši u skupini koja je primala tocilizumab (28-34%) nego u kontrolnoj skupini (1-12%) nakon 24 tjedna. U ispitivanju II, 65% bolesnika postiglo je DAS28 < 2,6 u 104. tjednu u usporedbi s 48% bolesnika u 52. tjednu i
33% bolesnika u 24. tjednu.
U objedinjenoj analizi ispitivanja II, III i IV, udio bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20, 50 odnosno 70 bio je značajno viši (59% naspram 50%, 37% naspram 27%, odnosno 18% naspram 11%) u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 4 mg/kg zajedno s DMARD-om (p< 0,03). Slično tome, udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno viši (31% naspram 16%) kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg zajedno s DMARD-om nego kod bolesnika koji su primali tocilizumab u dozi od 4 mg/kg s DMARD-om (p< 0,0001).
Tablica 4. ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranima placebom/MTX-om/DMARD lijekovima (% bolesnika)
| Ispitivanje I AMBITION | Ispitivanje II LITHE | Ispitivanje III OPTION | Ispitivanje IV TOWARD | Ispitivanje V RADIATE | ||||||
| Tjedan | TCZ8 mg/ kg | MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX | TCZ8 mg/kg+ DMARD | PBO + DMARD | TCZ8 mg/kg+ MTX | PBO+ MTX |
| n = 286 | n = 284 | n = 398 | n = 393 | n = 205 | n = 204 | n = 803 | n = 413 | n = 170 | n = 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70 %*** | 52 % | 56 %*** | 27 % | 59 %*** | 26 % | 61 %*** | 24 % | 50 %*** | 10 % |
| 52 | 56 %*** | 25 % | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44 %** | 33 % | 32 %*** | 10 % | 44 %*** | 11 % | 38 %*** | 9 % | 29 %*** | 4 % |
| 52 | 36 %*** | 10 % | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28 %** | 15 % | 13 %*** | 2 % | 22 %*** | 2 % | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20 %*** | 4 % | ||||||||
ACR - kriteriji Američkog društva za reumatologiju
TCZ - Tocilizumab
MTX - Metotreksat
PBO - Placebo
DMARD - Antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti
** - p< 0,01, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD
*** - p< 0,0001, TCZ u odnosu na PBO + MTX/DMARD
Značajan klinički odgovor
Nakon dvije godine liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, 14% bolesnika postiglo je značajan klinički odgovor (održavanje ACR70 odgovora 24 tjedna ili dulje).
Radiološki odgovor
U ispitivanju II se kod bolesnika s neprimjerenim odgovorom na MTX radiološki procijenila inhibicija strukturalnih oštećenja zglobova i izrazila kao promjena u modificiranom stupnjevanju prema Sharpu i njegovim sastavnicama, stupnju erozije i stupnju suženja zglobnog prostora. Inhibicija strukturalnih oštećenja zgloba očitovala se u značajno manjoj radiološkoj progresiji bolesti kod bolesnika koji su primali tocilizumab nego kod kontrolnih bolesnika (Tablica 5).
U otvorenoj fazi produžetka ispitivanja II inhibicija progresije strukturalnog oštećenja zglobova kod bolesnika koji se liječe tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om održana je i u drugoj godini liječenja. Srednja promjena ukupnog rezultata na Sharp-Genantovoj ljestvici u 104. tjednu u odnosu na početnu razinu bila je znatno manja za bolesnike randomizirane u skupinu koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX.
Tablica 5. Radiološki utvrđene srednje promjene tijekom 52 tjedna u Ispitivanju II
| PBO + MTX(+ TCZ od 24. tjedna) n = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXn = 398 | |
| Ukupni rezultat prema Sharp-Genantovoj ljestvici | 1,13 | 0,29* |
| Stupanj erozije | 0,71 | 0,17* |
| Stupanj suženja zglobnog prostora | 0,42 | 0,12** |
PBO - Placebo
MTX - Metotreksat
TCZ - Tocilizumab
* - p≤ 0,0001, TCZ u usporedbi s PBO + MTX
** - p< 0,005, TCZ u usporedbi s PBO + MTX
Nakon jednogodišnjeg liječenja tocilizumabom u kombinaciji s MTX-om, kod 85 % bolesnika (n=348) nije došlo do napredovanja strukturalnog oštećenja zglobova, definirano promjenom ukupnog rezultata po Sharp ljestvici od nula ili manje, u usporedbi sa 67% bolesnika liječenih placebom u kombinaciji s MTX-om (n=290) (p ≤ 0,001). Učinak je održan i nakon dvije godine liječenja (83 %; n=353). U devedeset i tri posto (93 %; n=271) bolesnika nije došlo do napredovanja između 52. i
104. tjedna.
Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života
Bolesnici liječeni tocilizumabom prosudili su da je nastupilo poboljšanje u svim ishodima koji su se mjerili upitnicima (Upitnik o zdravstvenom stanju s indeksom onesposobljenosti; engl. Health Assessment Questionnaire Disability Index, HAQ-DI), Kratki oblik „Upitnika-36“ (SF-36 -Short form-36), i Prosudba funkcionalnog statusa liječenja kronične bolesti (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima opaženo je statistički značajno poboljšanje HAQ-DI rezultata.
Tijekom otvorene faze Ispitivanja II, poboljšanje funkcionalnog stanja održano je i do 2 godine. U
52. tjednu srednja promjena prema HAQ-DI bila je -0,58 u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om, u usporedbi s -0,39 u skupini koja je primala placebo u kombinaciji s MTX-om. Srednja promjena prema HAQ-DI održana je u 104. tjednu u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji s MTX-om (-0,61).
Vrijednost hemoglobina
U 24. tjednu opaženo je statistički značajno poboljšanje u vrijednostima hemoglobina kod bolesnika liječenih tocilizumabom u usporedbi s bolesnicima liječenima DMARD lijekovima (p< 0,0001).
Srednja razina hemoglobina povisila se do 2. tjedna i ostala je unutar raspona normalnih vrijednosti sve do 24. tjedna.
Tocilizumab u usporedbi s adalimumabom u monoterapiji
U ispitivanju VI (WA19924), dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna u kojem se
uspoređivalo monoterapiju tocilizumabom s monoterapijom adalimumabom, ocijenjeno je
326 bolesnika s RA koji nisu podnosili MTX ili u kojih se nastavak liječenja MTX-om smatrao neprikladnim (uključujući bolesnike s neprimjerenim odgovorom na MTX). Bolesnici u tocilizumab skupini primali su intravensku infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) svaka 4 tjedna te supkutanu injekciju placeba svaka 2 tjedna. Bolesnici u adalimumab skupini primali su supkutanu injekciju adalimumaba (40 mg) svaka 2 tjedna te intravensku infuziju placeba svaka 4 tjedna. U usporedbi s adalimumabom, liječenje tocilizumabom imalo je statistički značajan superioran učinak na kontrolu aktivnosti bolesti od početka liječenja do 24. tjedna za primarnu mjeru ishoda – promjenu vrijednosti DAS28 – te za sve sekundarne mjere ishoda (Tablica 6).
Tablica 6. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VI (WA19924)
| ADA + Placebo (i.v.)n = 162 | TCZ + Placebo (s.c.)n = 163 | p-vrijednost(a) | |
| Primarna mjera ishoda – srednja promjena u odnosu na početne vrijednosti u 24. tjednu | |||
| DAS28 (prilagođena srednja promjena) | -1,8 | -3,3 | |
| Razlika u prilagođenoj srednjoj promjeni(95% CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| Sekundarne mjere ishoda – postotak bolesnika s odgovorom u 24. tjednu (b) | |||
| DAS28 < 2,6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3,2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| odgovor ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| odgovor ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| odgovor ACR70, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
ap-vrijednost je prilagođena prema području i trajanju RA za sve mjere ishoda te dodatno za početnu vrijednost za sve sljedeće mjere ishoda.
b Za podatke koji nedostaju imputiran je broj bolesnika bez odgovora. Za kontrolu multipliciteta koristila se Bonferroni-Holmova korekcija.
i.v. = intravenski
s.c. = supkutano TCZ = tocilizumab ADA = adalimumab
Tocilizumab i adalimumab imali su sličan ukupan profil kliničkih nuspojava. Udio bolesnika s ozbiljnim nuspojavama bio je izjednačen između obje ispitivane skupine (tocilizumab 11,7 %, adalimumab 9,9 %). Vrste nuspojava povezanih s primjenom lijeka u skupini koja je primala tocilizumab bile su u skladu s poznatim profilom sigurnosti tocilizumaba, a nuspojave su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tablici 1. Veća incidencija infekcija i infestacija prijavljena je u skupini koja je primala tocilizumab (48 % naspram 42 %), a nije bilo razlike u incidenciji ozbiljnih infekcija (3,1 %). Obje ispitivane skupine potaknule su isti uzorak promjena u laboratorijskim sigurnosnim parametrima (smanjeni broj neutrofila i trombocita, povišene vrijednosti ALT-a, AST-a i lipida).
Međutim, veličina promjene i učestalost opaženih poremećenih vrijednosti bili su veći u skupini koja je primala tocilizumab nego u onoj koja je primala adalimumab. Kod četiri (2,5 %) bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab te kod dva (1,2 %) bolesnika koja su primala adalimumab primijećen je smanjen broj neutrofila stupnja 3 ili 4 prema CTC-u. Kod jedanaest (6,8 %) bolesnika koji su primali tocilizumab te kod pet (3,1 %) bolesnika koji su primali adalimumab primijećene su povišene vrijednosti ALT-a stupnja 2 ili više prema CTC-u. Srednje povišenje vrijednosti LDL-a u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0,64 mmol/l (25 mg/dl) kod bolesnika koji su primali tocilizumab te 0,19 mmol/l (7 mg/dl) kod bolesnika koji su primali adalimumab. Sigurnost primijećena u skupini koja je primala tocilizumab bila je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom tocilizumaba pa nisu primijećene nove niti neočekivane nuspojave na primjenu lijeka (vidjeti Tablicu 1).
Bolesnici u ranoj fazi RA koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om
U ispitivanju VII (WA19926), 2-godišnjem ispitivanju s planiranom primarnom analizom u 52. tjednu, ocijenjena su 1162 odrasla bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog RA u ranoj fazi (srednje trajanje bolesti ≤ 6 mjeseci) koji prethodno nisu bili liječeni MTX-om. Približno 20% bolesnika prethodno je liječeno drugim DMARD-ovima osim MTX-a. U ovom se ispitivanju ocjenjivala djelotvornost kombinirane terapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od
4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna i MTX-om, monoterapije tocilizumabom za intravensku primjenu u dozi od 8 mg/kg te monoterapije MTX-om na smanjenje znakova i simptoma te brzine progresije oštećenja zglobova tijekom 104 tjedna. Primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) u 24. tjednu. Primarnu mjeru ishoda postigao je značajno veći udio bolesnika u skupini koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX i u skupini koja je primala monoterapiju tocilizumabom nego u skupini koja je primala samo MTX. Skupina koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i MTX također je postigla statistički značajne rezultate za sve ključne sekundarne mjere ishoda. U usporedbi s monoterapijom MTX-om, skupina koja je primala monoterapiju tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg postigla je brojčano veće odgovore za sve sekundarne mjere ishoda, uključujući radiološke mjere ishoda. U ovom je ispitivanju kao unaprijed određena eksploracijska mjera ishoda analizirana i remisija prema ACR/EULAR kriterijima (definirana sukladno načelima Booleove algebre i sukladno indeksu aktivnosti bolesti), pri čemu su viši odgovori primijećeni u skupinama koje su primale tocilizumab. Rezultati iz ispitivanja VII prikazani su u Tablici 7.
Tablica 7. Rezultati djelotvornosti za ispitivanje VII (WA19926) u bolesnika u ranoj fazi RA koji
prethodno nisu bili liječeni MTX-om
| TCZ 8 mg/kg + MTX n=290 | TCZ 8 mg/kg+ placebon=292 | TCZ 4 mg/kg + MTX n=288 | placebo+ MTXn=287 | ||
| Primarna mjera ishoda | |||||
| Remisija DAS28 | |||||
| 24. tjedan n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) | |
| Ključne sekundarne mjere ishoda | |||||
| Remisija DAS28 | |||||
| 52. tjedan ACR, n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) | |
| 24. tjedan ACR20, n(%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187(65,2) | |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124(43,2) | |
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | |
| 52. tjedan ACR20, n(%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164(57,1) | |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117(40,8) | |
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | |
| HAQ-DI (prilagođena srednja promjena od početne vrijednosti) | |||||
| 52. tjedan | -0,81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | |
| Radiološke mjere ishoda (srednja promjena od početne vrijednosti) | |||||
| 52. tjedan mTSS | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 | |
| stupanj erozije | 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |
| JSN | 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |
| radiološka ne-progresija n (%)(promjena mTSS od ≤0 u odnosu napočetnu vrijednost) | 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |
| Eksploracijske mjere ishoda | |||||
| 24. tjedan: remisija prema ACR/EULAR (Boole), n(%) | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) | |
| remisija prema ACR/EULAR (indeksbolesti), n (%) | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | |
| 52. tjedan: remisija prema ACR/EULAR (Boole), n(%) | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | |
| remisija prema ACR/EULAR (indeksbolesti), n (%) | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | |
mTSS - modificirani ukupni zbroj bodova na Sharp ljestvici JSN - stupanj suženja zglobnog prostora
TCZ - tocilizumab MTX - metotreksat
ACR - kriteriji Američkog društva za reumatologiju
Sve usporedbe djelotvornosti naspram placeba + MTX-a. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡p-vrijednost < 0,05 naspram placeba + MTX-a, ali je mjera ishoda bila eksploracijska (nije uključena u hijerarhiju statističkih testova i stoga nije kontrolirana za multiplicitet)
COVID-19
Klinička djelotvornost
RECOVERY (randomizirana ocjena terapija za COVID-19) - kolaborativno skupno ispitivanje u hospitaliziranih odraslih osoba kojima je dijagnosticiran COVID-19
RECOVERY je bilo veliko, randomizirano, kontrolirano, otvoreno, multicentrično, platformno ispitivanje provedeno u Ujedinjenom Kraljevstvu radi ocjene djelotvornosti i sigurnosti potencijalnih terapija u hospitaliziranih odraslih bolesnika s teškim oblikom bolesti COVID-19. Svi pogodni bolesnici primali su uobičajenu skrb te su podvrgnuti početnoj (glavnoj) randomizaciji. Bolesnici pogodni za uključivanje u ispitivanje imali su klinički suspektnu ili laboratorijski potvrđenu infekciju virusom SARS-CoV-2 te nisu imali medicinskih kontraindikacija ni za jednu od terapija. Bolesnici s kliničkim dokazima progresivne bolesti COVID-19 (definiranima kao zasićenost kisikom < 92 % na sobnom zraku ili primjena terapije kisikom te CRP ≥ 75 mg/l) kvalificirali su se za drugu randomizaciju u skupinu koja je intravenski primala tocilizumab ili samo uobičajenu skrb.
Analize djelotvornosti provedene su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. intent-to-treat, ITT), koju je činilo 4116 bolesnika, od kojih su 2022 bolesnika randomizirana u skupinu koja je primala tocilizumab + uobičajenu skrb, a njih 2094 u skupinu koja je primala samo uobičajenu skrb. Početne demografske značajke i značajke bolesti u ITT populaciji bile su dobro ujednačene među liječenim skupinama. Srednja vrijednost dobi sudionika bila je 63,6 godina (standardno odstupanje [SD]
13,6 godina). Većina bolesnika bili su muškarci (67 %) i bijelci (76 %). Medijan (raspon) vrijednosti
CRP-a iznosio je 143 mg/l (75-982).
Na početku ispitivanja 0,2 % (n=9) bolesnika nije primalo nadomjesnu terapiju kisikom, kod
45 % bolesnika bila je potrebna terapija niskoprotočnim kisikom, kod 41 % bolesnika bila je potrebna neinvazivna ventilacija ili terapija visokoprotočnim kisikom, a kod 14 % bolesnika bila je potrebna invazivna mehanička ventilacija; za 82 % bolesnika prijavljeno je da su primali sistemske kortikosteroide (što se definiralo kao bolesnici koji su započeli liječenje sistemskim kortikosteroidima ili prije ili u trenutku randomizacije). Najčešći komorbiditeti bili su dijabetes (28,4 %), srčana bolest (22,6 %) i kronična plućna bolest (23,3 %).
Primarni ishod bilo je vrijeme do smrti do 28. dana. Omjer hazarda za skupinu koja je primala tocilizumab + uobičajenu skrb u usporedbi sa skupinom koja je primala samo uobičajenu skrb iznosio je 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), što je statistički značajan rezultat (p=0,0028). Procijenjena vjerojatnost smrti do 28. dana iznosila je 30,7 % u skupini koja je primala tocilizumab te 34,9 % u skupini koja je primala uobičajenu skrb. Procijenjena razlika u riziku bila je -4,1% (95% CI: -7,0 % do -1,3 %), što je u skladu s primarnom analizom. Omjer hazarda u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika koji su na početku ispitivanja primali sistemske kortikosteroide iznosio je 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a u unaprijed specificiranoj podskupini bolesnika koji na početku ispitivanja nisu primali sistemske kortikosteroide 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).
Medijan vremena do otpusta iz bolnice bio je 19 dana u skupini koja je primala tocilizumab + uobičajenu skrb, a > 28 dana u skupini koja je primala samo uobičajenu skrb (omjer hazarda [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]).
Među bolesnicima kojima na početku ispitivanja nije bila potrebna invazivna mehanička ventilacija, udio bolesnika koji su do 28. dana trebali mehaničku ventilaciju ili su umrli iznosio je 35% (619/1754) u skupini koja je primala tocilizumab + uobičajenu skrb, a 42% (754/1800) u skupini koja je primala samo uobičajenu skrb (omjer rizika [95% CI] = 0,84 [0,77 do 0.92], p<0,0001).
Pedijatrijska populacija sa sJIA
Klinička djelotvornost
Djelotvornost tocilizumaba u liječenju aktivnog sJIA procijenjena je tijekom 12-tjednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja na dvije usporedne skupine bolesnika. Ispitivanje je obuhvatilo bolesnike s aktivnom bolešću, kod kojih je ona ukupno trajala barem 6 mjeseci, ali koji nisu imali akutizacije (acute flare) koje su zahtijevale terapiju
kortikosteroidima u dozi većoj 0,5 mg/kg ekvivalenta prednizona. Nije ispitana djelotvornost liječenja
sindroma makrofagne aktivacije (MAS).
Bolesnici (liječeni u kombinaciji s MTX-om ili bez njega) su randomizirani u jednu od dvije skupine (tocilizumab:placebo = 2 : 1), pri čemu je 75 bolesnika svaka dva tjedna primalo infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg za bolesnike ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za bolesnike < 30 kg, a 37 bolesnika primalo je svaka dva tjedna infuzije placeba. Postupno smanjivanje primjene kortikosteroida bilo je dopušteno od šestog tjedna bolesnicima koji su postigli odgovor JIA ACR70. Nakon 12 tjedana ili prelaska na aktivni lijek zbog pogoršanja bolesti, bolesnici su liječeni u otvorenoj fazi ispitivanja, u kojoj su primali doze u skladu sa svojom tjelesnom težinom.
Klinički odgovor
Primarna mjera ishoda bila je odrediti udio bolesnika s najmanje 30-postotnim poboljšanjem stanja prema kriteriju JIA ACR (odgovor JIA ACR30) nakon 12 tjedana i bez pojave vrućice (bez zabilježene temperature ≥ 37,5 °C u prethodnih sedam dana). Osamdeset i pet posto (64/75) bolesnika liječenih tocilizumabom te 24,3% (9/37) bolesnika koji su primali placebo postiglo je tu mjeru ishoda. Udjeli bolesnika iz dviju skupina značajno su se razlikovali (p < 0,0001).
Postoci bolesnika koji su postigli odgovore JIA ACR 30, 50, 70 i 90 prikazani su u Tablici 8.
Tablica 8. Stope JIA ACR odgovora nakon 12 tjedana (% bolesnika)
| Stopa odgovora | Tocilizumab n = 75 | Placebo n = 37 |
| JIA ACR 30 | 90,7%1 | 24,3% |
| JIA ACR 50 | 85,3%1 | 10,8% |
| JIA ACR 70 | 70,7%1 | 8,1% |
| JIA ACR 90 | 37,3%1 | 5,4% |
1p < 0,0001, tocilizumab u odnosu na placebo
Sistemski učinci
85% bolesnika liječenih tocilizumabom koji su na početku ispitivanja imali vrućicu uzrokovanu sJIA, nakon 12 tjedana nije imalo vrućicu (nije zabilježena temperatura ≥ 37,5 °C tijekom prethodnih
14 dana), a u skupini koja je primala placebo postotak je bio 21 % (p<0,0001).
Prilagođena srednja promjena osjeta boli prema vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) nakon 12 tjedana liječenja tocilizumabom bila je smanjenje za 41 bod na ljestvici od 0 do 100, u usporedbi sa smanjenjem od jednog boda kod bolesnika koji su primali placebo (p<0,0001).
Smanjivanje primjene kortikosteroida
Bolesnicima koji su postigli odgovor JIA ACR70 dopušteno je smanjivanje doze kortikosteroida. Dozu kortikosteroida, bez naknadnog pogoršanja upale na razini JIA ACR30 ili pojave sistemskih simptoma, do 12. tjedna uspjelo je smanjiti za najmanje 20 % sedamnaest bolesnika liječenih tocilizumabom (24 %) te jedan (3 %) bolesnik koji je primao placebo (p=0,028). Smanjenje doze kortikosteroida se nastavilo, pa su tako do 44. tjedna 44 bolesnika prestala s peroralnom primjenom kortikosteroida i pritom održala JIA ACR odgovor.
Zdravstveni ishodi i ishodi povezani s kvalitetom života
Udio bolesnika liječenih tocilizumabom koji su nakon 12 tjedana pokazivali minimalno klinički značajno poboljšanje prema Upitniku za procjenu zdravlja djece – indeksu onesposobljenosti (definirano kao pojedinačno smanjenje ukupne ocjene ≥ 0,13) bio je značajno veći od udjela bolesnika koji su primali placebo, odnosno 77 % naspram 19% (p<0,0001).
Laboratorijski parametri
Pedeset od sedamdeset i pet bolesnika (67 %) liječenih tocilizumabom na početku ispitivanja imalo je razinu hemoglobina manju od donje granice normale. Kod četrdeset (80 %) od tih bolesnika razina hemoglobina povećala se na normalnu vrijednost nakon 12 tjedana, dok je isto primijećeno u 2 od
29 (7 %) bolesnika s početnom razinom hemoglobina ispod donje granice normale koji su primali
placebo (p<0,0001).
Pedijatrijska populacija s pJIA
Klinička djelotvornost
Djelotvornost tocilizumaba ispitana je u trodijelnom ispitivanju WA19977, uključujući i otvoreni produžetak ispitivanja, kod djece s aktivnim pJIA. Dio I sastojao se od 16-tjednog uvodnog razdoblja tijekom kojega su bolesnici aktivno liječeni tocilizumabom (n=188), nakon čega je uslijedio dio II, 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano razdoblje izuzimanja lijeka iz liječenja (n=163) i na kraju dio III, 64-tjedno razdoblje otvorenog ispitivanja. U dijelu I su bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg prikladni za liječenje primali intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom 4 doze. Bolesnici tjelesne težine < 30 kg randomizirani su u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala intravenski tocilizumab u dozi od 8 mg/kg ili 10 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom 4 doze. Bolesnici koji su završili I. dio ispitivanja i u 16. tjednu postigli najmanje odgovor JIA ACR30 u odnosu na početne vrijednosti mogli su ući u slijepo razdoblje izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II
ispitivanja). U dijelu II su bolesnici randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je primala tocilizumab (u dozi kao i u dijelu I) ili placebo, a stratificirani su prema istodobnoj primjeni MTX-a te istodobnoj primjeni kortikosteroida. Svaki je bolesnik sudjelovao u dijelu II ispitivanja do 40. tjedna ili dok nije zadovoljio kriterije za pogoršanje upale na razini JIA ACR30 (u odnosu na 16. tjedan) te se tako kvalificirao za prelazak na liječenje tocilizumabom (u dozi kao u dijelu I).
Klinički odgovor
Primarna mjera ishoda bila je udio bolesnika s pogoršanjem upale na razini JIA ACR30 u 40. tjednu u odnosu na 16. tjedan. Pogoršanje upale zabilježeno je u 48 posto (48,1 %, 39/81) bolesnika koji su primali placebo te u 25,6 % (21/82) bolesnika liječenih tocilizumabom. Ti su se udjeli statistički značajno razlikovali (p = 0,0024).
Po završetku dijela I, udjeli odgovora JIA ACR 30/50/70/90 iznosili su 89,4 %, 83,0 %, 62,2 % odnosno 26,1 %.
Tijekom razdoblja izuzimanja lijeka iz liječenja (dio II) postoci bolesnika koji su postigli odgovor JIA ACR 30, 50 i 70 u 40. tjednu u odnosu na početak liječenja prikazani su u Tablici 9. U toj su statističkoj analizi bolesnici koji su u II. dijelu doživjeli pogoršanje upale (i prešli na liječenje tocilizumabom) ili oni koji su se povukli iz ispitivanja, svrstani u kategoriju bolesnika bez odgovora. Dodatne analize JIA ACR odgovora, uzimajući o obzir podatke iz 40. tjedna neovisno o statusu pogoršanja upale, pokazale su da je do 40. tjedna 95,1 % bolesnika koji su nastavili liječenje tocilizumabom postiglo odgovor JIA ACR30 ili veći.
Tablica 9. Stope JIA ACR odgovora u 40. tjednu u odnosu na početak liječenja (postotak bolesnika)
| Stopa odgovora | Tocilizumab n = 82 | Placebo n = 81 |
| ACR 30 | 74,4 %* | 54,3 %* |
| ACR 50 | 73,2 %* | 51,9 %* |
| ACR 70 | 64,6 %* | 42,0 %* |
*p < 0,01, tocilizumab u odnosu na placebo
Broj zglobova s aktivnom upalom bio je značajno manji u odnosu na početak liječenja u bolesnika liječenih tocilizumabom nego u onih koji su primali placebo (prilagođene srednje promjene -14,3 naspram -11,4; p=0,0435). Liječnikova opća ocjena aktivnosti bolesti, mjerena na ljestvici od
0-100 mm, ukazala je na veće smanjenje aktivnosti bolesti kod primjene tocilizumaba nego kod primjene placeba (prilagođene srednje promjene -45,2 mm naspram -35,2 mm; p=0,0031).
Prilagođena srednja promjena osjeta boli prema vizualnoj analognoj (VAS) nakon 40 tjedana liječenja tocilizumabom iznosila je 32,4 mm na ljestvici od 0-100 mm, dok je kod bolesnika koji su primali placebo zabilježeno smanjenje od 22,3 mm (visoka statistička značajnost; p=0,0076).
Stope ACR odgovora bile su brojčano niže kod bolesnika koji su prethodno liječeni biološkim
lijekovima, kao što je prikazano u Tablici 10 u nastavku.
Tablica 10. Broj i udio bolesnika s pogoršanjem upale na razini JIA ACR30 te udio bolesnika s odgovorima JIA ACR30/50/70/90 u 40. tjednu, prema prethodnoj primjeni bioloških lijekova (ITT populacija – dio II ispitivanja)
| Placebo | TCZ u svim dozama | |||
| Primjena bioloških lijekova | Da (n = 23) | Ne (n = 58) | Da (n = 27) | Ne (n = 55) |
| Pogoršanje upale na razini JIA ACR30 | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| Odgovor JIA ACR30 | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| Odgovor JIA ACR50 | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| Odgovor JIA ACR70 | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| Odgovor JIA ACR90 | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
TCZ = Tocilizumab
Bolesnici randomizirani za liječenje tocilizumabom imali su manji broj pogoršanja upala na razini ACR30 te veće ukupne ACR odgovore nego bolesnici koji su primali placebo, neovisno o prethodnoj primjeni bioloških lijekova.
CRS
Djelotvornost tocilizumaba u liječenju CRS-a ocijenjena je u retrospektivnoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova za CAR T-staničnu terapiju hematoloških zloćudnih bolesti (tisagenlekleucela i aksikaptagen ciloleucela). Bolesnici pogodni za ocjenu liječeni su tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg (12 mg/kg za bolesnike tjelesne težine < 30 kg), uz dodatnu primjenu visoke doze kortikosteroida ili bez nje, zbog teškog ili po život opasnog CRS-a; u analizu je uključena samo prva epizoda CRS-a. Populaciju za ocjenu djelotvornosti u kohorti liječenoj tisagenlekleucelom činilo je 28 muškaraca i 23 žene (ukupno 51 bolesnik), čiji je medijan dobi iznosio 17 godina (raspon:
3 - 68 godina). Medijan vremena od početka CRS-a do primjene prve doze tocilizumaba iznosio je 3 dana (raspon: 0 – 18 dana). Povlačenje CRS-a definiralo se kao izostanak vrućice i prestanak primjene vazopresora tijekom najmanje 24 sata. Smatralo se da su bolesnici odgovorili na liječenje
ako se CRS povukao unutar 14 dana od primjene prve doze tocilizumaba, ako nije bilo potrebno više
od 2 doze i ako za liječenje nisu primijenjeni drugi lijekovi osim tocilizumaba i kortikosteroida.
Odgovor je ostvarilo 39 bolesnika (76,5%; 95% CI: 62,5% – 87,2%). U neovisnoj kohorti od
15 bolesnika (raspon dobi: 9 – 75 godina) s CRS-om izazvanim aksikaptagen ciloleucelom, odgovor je ostvarilo njih 53%.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tocilizumaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju sindroma otpuštanja citokina povezanog s terapijom CAR T-stanicama.
COVID-19
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tocilizumaba u
jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju bolesti COVID-19.
Bolesnici s RA
Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 3552 bolesnika s RA liječenih jednosatnom infuzijom tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja od 24 tjedna ili sa 162 mg tocilizumaba primijenjenog supkutano jednom tjedno ili svaki drugi tjedan tijekom razdoblja od 24 tjedna.
Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba, koja se davala svaka 4 tjedna, određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost ± SD): površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže (engl. Area under the plasma concentration time curve, AUC) = 38 000 ± 13 000 sat µg/ml, najniža koncentracija (Cmin) = 15,9 ± 13,1 µg/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 µg/ml. Omjer akumulacije za AUC i Cmax bio je malen, a iznosio je 1,32 odnosno 1,09. Omjer akumulacije bio je viši za Cmin (2,49), što se i očekivalo na temelju doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje dinamičke ravnoteže postiglo se nakon prve primjene za Cmax, nakon 8 tjedana za AUC i nakon 20 tjedana za Cmin. AUC, Cmin i Cmax tocilizumaba povećavali su se s povećanjem tjelesne težine. Uz tjelesnu težinu ≥ 100 kg predviđene srednje vrijednosti (± SD) AUC-a, Cmin odnosno Cmax tocilizumaba u stanju dinamičke ravnoteže bile su 50 000 ± 16 800 μg•sat/ml, 24,4 ± 17,5 μg/ml odnosno 226 ± 50,3 μg/ml, što je veće od srednjih vrijednosti izloženosti za populaciju bolesnika (tj sve tjelesne težine) gore navedenih. Krivulja doza-odgovor za tocilizumab izravnava se pri višoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem djelotvornosti za svako dodatno povećanje koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja djelotvornosti nisu pokazana kod bolesnika liječenih s više od 800 mg tocilizumaba. Stoga se doze tocilizumaba veće od 800 mg po infuziji ne preporučuju (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s bolešću COVID-19
Farmakokinetika tocilizumaba opisana je populacijskom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja se sastojala od 380 odraslih bolesnika s bolešću COVID-19 u ispitivanju WA42380 (COVACTA) i ispitivanju CA42481 (MARIPOSA) koji su primili jednu infuziju tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg ili dvije infuzije u razmaku od najmanje 8 sati. Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba određivali su se sljedeći parametri (predviđena srednja vrijednost ± SD): površina ispod krivulje tijekom 28 dana
(AUC0-28) = 18 312 (5184) sat×µg/ml, koncentracija 28. dana (Cday28) = 0,934 (1,93) µg/ml i vršna koncentracija (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Također su procijenjeni AUC0-28, Cday28 i Cmax nakon dvije doze od 8 mg/kg tocilizumaba primijenjene s razmakom od 8 sati, koji su iznosili (predviđena srednja vrijednost ± SD): 42 240 (11 520) sat×µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml odnosno 296 (64,7) µg/ml.
Distribucija
Kod bolesnika s RA središnji volumen distribucije iznosio je 3,72 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 3,35 l, što je rezultiralo volumenom distribucije od 7,07 l u stanju dinamičke ravnoteže.
Kod odraslih bolesnika s bolešću COVID-19 središnji volumen distribucije iznosio je 4,52 l, dok je
periferni volumen distribucije iznosio 4,23 l, što je rezultiralo volumenom distribucije od 8,75 l.
Eliminacija
Nakon intravenske primjene, tocilizumab se eliminira iz krvotoka u dvije faze, linearnim klirensom i nelinearnim klirensom ovisnim o koncentraciji. Linearni klirens u bolesnika s RA iznosio je
9,5 ml/sat. U odraslih bolesnika s bolešću COVID-19 linearni klirens iznosio je 17,6 ml/sat u bolesnika koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji 3 na ordinarnoj ljestvici (OS 3, bolesnici kojima je bila potrebna nadomjesna terapija kisikom), 22,5 ml/sat u bolesnika koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 4 (bolesnici kojima je bila potrebna terapija visokoprotočnim kisikom ili neinvazivna ventilacija), 29 ml/sat u bolesnika koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 5 (bolesnici kojima je bila potrebna mehanička ventilacija) te 35,4 ml/sat u bolesnika koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 6 (bolesnici kojima je bila potrebna izvantjelesna membranska oksigenacija (engl. extracorporeal membrane oxygenation, ECMO) ili mehanička ventilacija i dodatna
organska potpora). Nelinearni klirens ovisan o koncentraciji igra glavnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kad nastupi zasićenje puta nelinearnog klirensa, što se događa pri višim koncentracijama tocilizumaba, onda klirens uglavnom ovisi o linearnom klirensu.
U bolesnika s RA vrijednost t1/2 tocilizumaba ovisila je o koncentraciji. U stanju dinamičke ravnoteže nakon doze od 8 mg/kg svaka 4 tjedna, vrijednost efektivnog t1/2 opadala je sa smanjenjem koncentracije unutar intervala doziranja od 18 do 6 dana.
Nakon jedne intravenske infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg u bolesnika s bolešću COVID-19 serumske su koncentracije bile ispod mjerljive razine nakon prosječno 35 dana.
Linearnost
Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se mijenjali s vremenom. Pri dozama od 4 i 8 mg/kg svaka 4 tjedna primijećeno je povećanje AUC-a i Cmin nešto veće od onoga proporcionalnog dozi. Vrijednost Cmax povećavala se proporcionalno dozi. U stanju dinamičke ravnoteže, očekivani AUC bio je 3,2 puta veći pri dozi od 8 mg/kg nego pri dozi od 4 mg/kg, dok je Cmin bio 30 puta veći.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina bolesnika u ispitivanju populacijske farmakokinetike imala je normalnu bubrežnu funkciju ili blago oštećenje funkcije bubrega. Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina na temelju Cockcroft-Gaultove jednadžbe < 80 ml/min i ≥ 50 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku tocilizumaba.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku
tocilizumaba.
Dob, spol i etničko porijeklo
Ispitivanja populacijske farmakokinetike kod bolesnika s RA i bolešću COVID-19 pokazala su da dob, spol i etničko porijeklo ne utječu na farmakokinetiku tocilizumaba.
Rezultati populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s bolešću COVID-19 potvrdili su da su i
tjelesna težina i težina bolesti kovarijate koje imaju znatan utjecaj na linearni klirens tocilizumaba.
Bolesnici sa sJIA
Farmakokinetika tocilizumaba odredila se populacijskom farmakokinetičkom analizom iz baze podataka koja se sastojala od 140 bolesnika oboljelih od sJIA koji su primali 8 mg/kg intravenski svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), 12 mg/kg intravenski svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine < 30 kg), 162 mg supkutano svaki tjedan (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) odnosno 162 mg supkutano svakih 10 dana ili svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine < 30 kg).
Tablica 11. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže nakon intravenske primjene kod bolesnika sa sJIA
| Farmakokinetičkiparametri tocilizumaba | 8 mg/kg svaka 2 tjedna≥ 30 kg | 12 mg/kg svaka 2 tjednamanje od 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cmean (µg/ml) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Cmax za akumulaciju | 1,42 | 1,37 |
| Ctrough za akumulaciju | 3,20 | 3,41 |
| Cmean za akumulaciju ili AUCτ* | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 tjedna za intravenske režime
Nakon intravenske primjene, približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 8. tjedna i uz režim liječenja dozom od 12 mg/kg svaka 2 tjedna (tjelesna težina < 30 kg) i uz režim liječenja dozom od 8 mg/kg svaka 2 tjedna (tjelesna težina ≥ 30 kg).
Kod bolesnika sa sJIA centralni je volumen distribucije bio 1,87 l, a periferni volumen distribucije 2,14 l, što je rezultiralo volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od 4,01 l. Linearni klirens mjerio se kao parametar u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi i iznosio je 5,7 ml/h.
Poluvijek tocilizumaba je kod bolesnika sa sJIA iznosio najviše 16 dana u obje kategorije tjelesne težine (8 mg/kg za tjelesnu težinu ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) nakon 12 tjedana.
Bolesnici s pJIA
Farmakokinetika tocilizumaba kod bolesnika s pJIA opisana je u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 bolesnika liječenih dozom od 8 mg/kg intravenski svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg), 10 mg/kg intravenski svaka 4 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg), 162 mg supkutano svaka 2 tjedna (bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg) ili 162 mg supkutano svaka 3 tjedna (bolesnici tjelesne težine manje od 30 kg).
Tablica 12. Predviđena srednja vrijednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke
ravnoteže nakon intravenske primjene kod bolesnika s pJIA
| Farmakokinetičkiparametri tocilizumaba | 8 mg/kg svaka 4 tjedna≥ 30 kg | 10 mg/kg svaka 4 tjednamanje od 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Ctrough (µg/ml) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cmean (µg/ml) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Cmax za akumulaciju | 1,04 | 1,01 |
| Ctrough za akumulaciju | 2,22 | 1,43 |
| Cmean za akumulaciju ili AUCτ* | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 tjedna za intravenske režime
Nakon intravenske primjene, približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. tjedna uz
dozu od 10 mg/kg (tjelesna težina < 30 kg) odnosno do 16. tjedna uz dozu od 8 mg/kg (tjelesna
težina ≥ 30 kg).
Poluvijek tocilizumaba kod bolesnika s pJIA iznosi najviše 16 dana u obje kategorije tjelesne težine (8 mg/kg za tjelesnu težinu ≥ 30 kg ili 10 mg/kg za tjelesnu težinu < 30 kg) tijekom razdoblja doziranja u stanju dinamičke ravnoteže.
Farmaceutski podaci - Tyenne 20 mg/ml
L-arginin L-histidin
L-laktatna kiselina natrijev klorid polisorbat 80 (E 433)
kloridna kiselina (E 507) i/ili natrijev hidroksid (E 524) (za podešavanje pH) voda za injekcije
Neotvorena bočica
3 godine
Bočica se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 °C jednokratno do najdulje 4 tjedna. Bočicu
se mora zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 4 tjedna.
Razrijeđen lijek
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni, razrijeđenog u otopini natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%), dokazana je tijekom 48 sati na temperaturi do 30 °C, a nakon toga 14 dana na temperaturi 2 °C – 8 °C.
S mikrobiološkog stajališta, otopina za infuziju mora se primijeniti odmah nakon pripreme. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C i do 8 sati na 30 °C, osim ako se postupak razrjeđivanja nije proveo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Bočice čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Bočice čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Tyenne je dostupan u bočici (staklo tipa I) s čepom (bromobutilna guma) koja sadrži koncentrat u količini od 4 ml, 10 ml ili 20 ml. Jedno pakiranje sadrži 1 ili 4 bočice.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
i druga rukovanja lijekom
Upute za razrjeđivanje prije primjene
Lijekovi za parenteralnu primjenu uvijek se moraju vizualno provjeriti prije primjene obraćajući pažnju na prisutnost čestica i promjenu boje. Smiju se razrijediti samo otopine koje su bistre i bezbojne do blijedo žute boje i gotovo ne sadrže vidljive čestice.
Odrasli bolesnici s RA, CRS-om (≥ 30 kg) i bolešću COVID-19
U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice od 100 ml, koji je jednak volumenu koncentrata potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata (0,4 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 100 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 100 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.
Pedijatrijska populacija
Bolesnici sa sJIA, pJIA i CRS-om ≥ 30 kg
U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice od 100 ml, koji je jednak volumenu koncentrata potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata (0,4 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 100 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 100 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.
Bolesnici sa sJIA i CRS-om < 30 kg
U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice od 50 ml, koji je jednak volumenu koncentrata potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata (0,6 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 50 ml. To bi trebao biti konačan volumen od
50 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo
stvaranje pjene.
Bolesnici s pJIA < 30 kg
U aseptičkim uvjetima izvucite volumen sterilne, apirogene otopine natrijevog klorida za injekciju od 9 mg/ml (0,9%) ili 4,5 mg/ml (0,45%) iz infuzijske vrećice od 50 ml, koji je jednak volumenu koncentrata potrebnom za dozu koja se daje bolesniku. Iz bočice se izvuče potrebna količina koncentrata (0,5 ml/kg) i ubrizga u infuzijsku vrećicu od 50 ml. To bi trebao biti konačan volumen od 50 ml. Da bi se otopina promiješala, infuzijsku vrećicu treba nježno okrenuti kako bi se izbjeglo stvaranje pjene.
Kad se razrijedi s otopinom natrijevog klorida za injekcije od 9 mg/ml (0,9 %) ili 4,5 mg/ml (0,45 %), Tyenne je kompatibilan s vrećicama i bocama za infuziju načinjenima od polipropilena, polietilena i polivinilklorida te staklenim bocama za infuziju.
Tyenne je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.