HETLIOZ 20 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - HETLIOZ 20 mg
HETLIOZ je indiciran za liječenje poremećaja cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata, u potpuno slijepih odraslih osoba.
Doziranje
Doza i vrijeme davanja doze
Preporučena doza jest 20 mg (1 kapsula) tazimelteona dnevno koja se uzima jedan sat prije spavanja, svake večeri u isto vrijeme.
HETLIOZ je namijenjen za kroničnu primjenu.
Osobe starije dobi
Ne preporuča se prilagodba doze u osoba starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ne preporuča se prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Tazimelteon nije ispitivan na bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) i stoga se preporuča oprez prilikom propisivanja tazimelteona bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost tazimelteona u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena. Tvrde kapsule potrebno je progutati cijele. Izbjegavajte lomljenje jer prašak ima neugodan okus.
Tazimelteon je potrebno uzimati bez hrane; ako bolesnici konzumiraju obrok s visokim udjelom masti, prije uzimanja tazimelteona preporučuje se pričekati najmanje 2 sata (vidjeti dio 5.2).
Nakon uzimanja tazimelteona bolesnici trebaju svoje aktivnosti ograničiti na pripremu za odlazak na spavanje.
Potreban je oprez prilikom primjene tazimelteona u kombinaciji s fluvoksaminom ili drugim jakim CYP1A2 inhibitorima, naročito onima koji inhibiraju i druge enzime uključene u klirensu tazimelteona zbog mogućeg velikog povećanja izloženosti tazimelteonu i većeg rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez prilikom primjene tazimelteona u kombinaciji s rifampicinom ili drugim CYP3A4 induktorima zbog mogućeg velikog smanjenja izloženosti tazimelteonu i smanjene djelotvornosti (vidjeti dio 4.5).
Bolesnike je potrebno uputiti da liječenje tazimelteonom započnu neovisno o fazi cirkadijalnog ritma. Liječnici trebaju procijeniti odgovor bolesnika na tazimelteon 3 mjeseca nakon početka liječenja putem kliničkog razgovora kako bi ocijenili ukupno funkcioniranje bolesnika uz naglasak na pritužbe u pogledu ritma budnosti i spavanja.
Pomoćne tvari
Tvrde kapsule lijeka HETLIOZ sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Tvrde kapsule lijeka HETLIOZ sadrže azo boju Orange Yellow S (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tvrdoj kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.
Mogućnost utjecaja drugih lijekova na tazimelteon
CYP1A2 i CYP3A4 su enzimi za koje je utvrđeno da imaju ulogu u metabolizmu tazimelteona, dok manju ulogu ima CYP2C9/C19. Pokazalo se da lijekovi koji inhibiraju CYP1A2 i CYP3A4 mijenjaju metabolizam tazimelteona in vivo.
Jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin, ciprofloksacin i enoksacin)
Potreban je oprez prilikom primjene tazimelteona u kombinaciji s fluvoksaminom ili drugim jakim CYP1A2 inhibitorima kao što su ciprofloksacin i enoksacin zbog mogućeg velikog povećanja izloženosti tazimelteonu i većeg rizika od nuspojava: AUC0-inf povećao se 7 puta, a Cmax tazimelteona 2 puta kada su primijenjeni istodobno s fluvoksaminom od 50 mg (nakon 6 dana uzimanja fluvoksamina od 50 mg dnevno). Smatra se da je to još važnije za jake CYP1A2 inhibitore koji inhibiraju i druge enzime uključene u klirensu lijeka tazimelteona (npr. fluvoksamin i ciprofloksacin).
Jaki CYP3A4 inhibitori (npr. ketokonazol)
Izloženost tazimelteonu povećala se za otprilike 50 % kad se primijenio istodobno s ketokonazolom od
400 mg (nakon 5 dana uzimanja ketokonazola od 400 mg dnevno). Klinički značaj tog jednog čimbenika nije jasan, no preporučuje se oprez i praćenje bolesnika u slučaju povećane izloženosti.
Jaki CYP3A4 induktori (npr. rifampicin)
Treba izbjegavati primjenu tazimelteona u kombinaciji s rifampicinom ili drugim CYP3A4 induktorima zbog mogućeg velikog smanjenja izloženosti tazimelteonu sa smanjenom djelotvornosti: izloženost tazimelteonu smanjila se za otprilike 90 % kad je primijenjen istodobno s rifampicinom od 600 mg (nakon 11 dana uzimanja rifampicina od 600 mg dnevno).
Pušenje (umjereni CYP1A2 induktor)
Izloženost tazimelteonu smanjila se u pušača za otprilike 40 % u usporedbi s nepušačima (vidjeti dio 5.2). Bolesnika je potrebno uputiti da prestane pušiti ili smanji pušenje tijekom uzimanja tazimelteona.
Beta blokatori
Djelotvornost tazimelteona može biti smanjena u bolesnika koji istodobno uzimaju antagoniste beta adrenergičkih receptora. Praćenje djelotvornosti preporučuje se u situaciji kad, ako bolesnik na liječenju beta blokatorima ne postiže djelotvornost, liječnik može razmotriti je li potrebna zamjena drugim lijekom koji nije beta blokator ili prekinuti uzimanje lijeka Hetlioz.
Mogući utjecaj alkohola na tazimelteon
U ispitivanju u kojem je sudjelovalo 28 zdravih dobrovoljaca, uz dozu tazimelteona od 20 mg istodobno je primijenjena i jedna doza etanola (0,6 g/kg za žene i 0,7 g/kg za muškarce). Neki su testovi psihomotorike (intoksikacija, alkoholizirano stanje, budnost/omamljenost, test ravnoteže) pokazivali trend povećanja učinaka kod primjene tazimelteona uz etanol naspram samog etanola, no učinci nisu smatrani značajnima.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni tazimelteona u trudnica ograničeni. U ispitivanjima provedenima na životinjama primjena tazimelteona tijekom trudnoće rezultirala je razvojnom toksičnošću (embriofetalnom smrtnošću, neurobihevioralnim poremećajem te smanjenim rastom i razvojem potomaka) kod uzimanja doza većih od onih koje se upotrebljavaju klinički. Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu tazimelteona tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se tazimelteon/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dijete koje se doji. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja tazimelteonom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Ne postoje podaci o učincima tazimelteona na plodnost u ljudi. Ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti pokazala su da je u štakora koji su uzimali velike doze tazimelteona produljen spolni ciklus bez učinka na sposobnost parenja ili mušku plodnost te uz tek marginalan učinak na žensku plodnost.
Tazimelteon može uzrokovati somnolenciju i stoga može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon uzimanja tazimelteona, bolesnici bi svoje aktivnosti trebali ograničiti na pripremu za odlazak na spavanje te ne bi trebali upravljati strojevima, jer tazimelteon može uzrokovati smanjenje sposobnosti obavljanja aktivnosti za koje je potrebna potpuna mentalna budnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave (>3 %) tijekom kliničkih ispitivanja bile su glavobolja (10,4 %), somnolencija (8,6 %), mučnina (4,0 %) i omaglica (3,1 %). Najčešće zabilježene nuspojave bile su uglavnom blagog do umjerenog intenziteta te prolazne.
Nuspojave koje su rezultirale prekidom primjene lijeka zabilježene su kod 2,3 % bolesnika liječenih tazimelteonom. Najčešće nuspojave koje su rezultirale prekidom primjene lijeka bile su: somnolencija (0,23%), noćne more (0,23%) i glavobolja (0,17%).
Tablični popis nuspojava
Slijedi prikaz nuspojava prijavljenih u odraslih bolesnika liječenih tazimelteonom na osnovi ispitivanja s 1772 bolesnika liječenih tazimelteonom. Primijenjeni su sljedeći pojmovi i učestalosti na osnovi MedDRA klasifikacije organskih sustava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.
Tablica 1: Sažetak nuspojava lijeka| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Psihijatrijski poremećaji | Poremećaj spavanja, nesanica, abnormalnisnovi | Noćne more | |
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja | Somnolencija, omaglica | Disgeuzija |
| Poremećaji uha i labirinta | Tinitus | ||
| Poremećaji probavnogsustava | Dispepsija, mučnina,suha usta | ||
| Poremećaji bubrega i mokraćnih putova | Polakizurija |
| Opći poremećaji ireakcije na mjestu primjene | Umor | Mutan osjećaj u glavi | |
| Pretrage | Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze | Povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze |
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Ograničeno je kliničko iskustvo u pogledu učinaka predoziranja tazimelteonom.
Kao i u slučaju svakog drugog predoziranja, potrebno je poduzeti simptomatske i potporne mjere uz hitno ispiranje želuca kada je to potrebno. Potrebno je primijeniti inatravenske tekućine prema potrebi. Potrebno je pratiti disanje, puls, krvni tlak i druge odgovarajuće vitalne znakove te poduzeti opće potporne mjere.
Iako se hemodijaliza pokazala učinkovitom u uklanjanju tazimelteona i većine njegovih glavnih metabolita u bolesnika s oštećenjem bubrega, nije poznato hoće li hemodijaliza učinkovito smanjiti izloženost u slučaju predoziranja.
Farmakološka svojstva - HETLIOZ 20 mg
Farmakoterapijska skupina: psiholeptici, agonisti melatoninskih receptora, ATK oznaka: N05CH03 Mehanizam djelovanja
Tazimelteon je regulator cirkadijalnog ritma koji resetira glavni tjelesni sat u suprahijazmatskoj jezgri (SCN). Tazimelteon djeluje kao dvostruki agonist melatoninskih receptora (engl. Dual Melatonin Receptor Agonist, DMRA) s aktivnošću selektivnog agonista na receptorima MT1 i MT2. Smatra se da su ti receptori uključeni u kontrolu cirkadijalnog ritma.
Glavni tjelesni sat regulira cirkadijalni ritam hormona, uključujući melatonin i kortozol, te usklađuje/sinkronizira fiziološke procese ciklusa budnosti i spavanja i metaboličke i kardiovaskularne homeostaze.
Farmakodinamički učinci
Tazimelteon djeluje kao DMRA na receptorima MT1 i MT2. Tazimelteon pokazuje veći afinitet za receptore MT2 u odnosu na receptore MT1. Najzastupljeniji metaboliti tazimelteona pokazuju manje od jedne desetine afiniteta vezanja ishodišne molekule i za receptore MT1 i receptore MT2.
Tazimelteon i njegovi najzastupljeniji metaboliti ne pokazuju značajan afinitet za više od 160 ostalih farmakološki bitnih receptora. To uključuje GABA receptorski kompleks, mjesto vezivanja za sedativne hipnotike, i receptore koji vežu neuropeptide, citokine, serotonin, noradrenalin, acetilkolin i opijate.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Učinkovitost tazimelteona u liječenju poremećaja cirkadijanog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata utvrđena je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja s usporednim skupinama (SET i RESET) na potpuno slijepim bolesnicima s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata.
U ispitivanju SET 84 bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata (medijan dobi od 54 godine) randomizirana su u skupine koje su primale tazimelteon od 20 mg ili placebo, jedan sat prije spavanja, u isto vrijeme svake večeri najviše 6 mjeseci.
RESET je bilo randomizirano ispitivanje prekida uzimanja lijeka u 20 bolesnika s poremećajem cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata (medijan dobi od 55 godina), osmišljeno u svrhu procjene održavanja djelotvornosti tazimelteona nakon 12 tjedana. Bolesnici su otprilike 12 tjedana liječeni dozom tazimelteona od 20 mg jedan sat prije spavanja, u isto vrijeme svake večeri. Bolesnici u kojih je izračunato vrijeme vršne razine melatonina (melatoninska akrofaza) bilo u otprilike isto vrijeme dana (u suprotnosti s očekivanim dnevnim kašnjenjem) tijekom faze uključivanja randomizirani su u skupinu koja je primala placebo ili nastavila s liječenjem tazimelteonom u dozi od 20 mg dnevno tijekom 8 tjedana.
Ispitivanjima SET i RESET ocjenjivalo se usklađivanje ritma glavnog tjelesnog sata mjereno prema aMT6s i kortizolu. Oba su ispitivanja dokazala sposobnost tazimelteona da uskladi ritam glavnog tjelesnog sata u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, a ispitivanje RESET pokazalo je da je kontinuirano dnevno doziranje tazimelteona nužno za održavanje usklađenog ritma.
Usklađivanje u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata
U ispitivanju SET tazimelteon je uskladio cirkadijalni ritam u prvom mjesecu u znatno većoj mjeri nego placebo, mjereno prema aMT6s i kortizolu (20 % naspram 2,6 % te 17,5 % naspram 2,6 %). Analizama usklađivanja u sedmom mjesecu u podskupini bolesnika pokazalo se da je u 59 % bolesnika liječenih tazimelteonom došlo do usklađivanja do sedmog mjeseca, što ukazuje na to da su nekim bolesnicima potrebni tjedni ili mjeseci da odgovore na terapiju. Ispitivanjem RESET dokazalo se održavanje usklađenosti uz liječenje tazimelteonom u usporedbi s prekidom uz placebo (aMT6s: 90 % naspram 20 % i kortizol: 80 % naspram 20 %).
Klinički odgovor u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma budnosti i spavanja koji ne traje 24 sata
Učinkovitost tazimelteona u liječenju kliničkih simptoma, uključujući cirkadijani ciklus budnosti i spavanja i kliničku procjenu općeg funkcioniranja u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, utvrđena je ispitivanjima SET i RESET (Tablica 3). Skala koja se sastoji od 4 mjere trajanja i vremena nastupa noćnog i dnevnog sna te općeg funkcioniranja upotrijebljena je za ocjenjivanje kliničkog odgovora u ispitivanju SET. Usklađenost i rezultat ≥ 3 na toj skali, zvanoj Skala kliničkog odgovora poremećaja cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata (engl. Non-24 Clinical Response Scale, N24CRS), bili su potrebni za klasifikaciju kliničkog odgovora. Sastavne dijelove skale sadrži Tablica 2.
Prag odgovora ProcjenaTablica 2: Skala kliničkog odgovora poremećaja cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata
| Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći | > 45- minutno produljenje prosječnog trajanja noćnog sna |
| Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih dana | > 45- minutno produljenje prosječnog trajanja dnevnog sna |
| Vrijeme nastupa sna | > 30-minutno produljenje i standardna devijacija< 2 sata tijekom dvostruko slijepe faze |
| Skala CGI-C | < 2,0 od prosjeka na 112. i 183. dan u odnosu na početnu vrijednost |
Klinički odgovor u mjerama količine i vremena nastupa budnosti i spavanja
Ispitivanjima SET i RESET ocijenjeno je trajanje i vrijeme nastupa noćnog sna i dnevnih drijemanja putem dnevnika koje su vodili bolesnici. Bolesnici su tijekom ispitivanja SET vodili dnevnike tijekom prosječno 88 dana tijekom probira te 133 dana tijekom randomizacije. Bolesnici su tijekom ispitivanja RESET vodili dnevnike prosječno 57 dana tijekom faze uključivanja te 59 dana tijekom randomizirane faze prekida liječenja.
Budući da su simptomi poremećaja noćnog sna i pospanosti tijekom dana ciklički u bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata, a težina im varira u skladu sa stanjem usklađenosti cirkadijanog ritma pojedinog bolesnika s 24-satnim danom (simptomi su najmanje teški kada je usklađenost potpuna, a najteži kada usklađenost odstupa za 12 sati), mjere ishoda djelotvornosti za ukupno vrijeme noćnog sna i trajanje drijemanja tijekom dana bili su temeljeni na 25 % noći s najmanje noćnog sna te 25 % dana s najduljim razdobljima drijemanja tijekom dana. U ispitivanju SET bolesnici iz skupine koja je primala tazimelteon imali su na početku ispitivanja prosječno 195 minuta noćnog sna te 137 minuta drijemanja tijekom dana u 25 % najsimptomatskijih noći odnosno dana. Procijenjeno je prosječno vrijeme nastupa sna u odnosu na željeno razdoblje neprekinutog sna tijekom najmanje jednog cirkadijanog ciklusa. Liječenje tazimelteonom u ispitivanjima SET i RESET rezultiralo je znatnim poboljšanjem u odnosu na placebo za sve te mjere ishoda (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3: Učinak liječenja tazimelteonom u dozi od 20 mg na klinički odgovor bolesnika s poremećajem cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata
| Tazimelteon 20 mg | Placebo | Razlika u% | p- vrijedn ost | |
| Ispitivanje SET | ||||
| Klinički odgovor (usklađivanje + N24CRS≥ 3)(1) | 9/38 (23,7) | 0/34 (0,0) | 23,7 | 0,0028 |
| N24CRS ≥ 3(2) | 11/38 (28,9) | 1/34 (2,9) | 26,0 | 0,0031 |
| N24CRS ≥ 2(2) | 22/38 (57,9) | 7/34 (20,6) | 37,3 | 0,0014 |
| Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći (u minutama)(3) | 56,80 | 17,08 | 39,71 | 0,0055 |
| Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih dana (u minutama) (3),(4) | -46,48 | -17,87 | -28,61 | 0,0050 |
| > 45-minutno poboljšanje u noćnom i dnevnom snu (%)(5) | 31,6 | 8,8 | 22,8 | 0,0177 |
| Vrijeme nastupa sna (u minutama)(1),(3) | 35,00 | 14,48 | 20,52 | 0,0123 |
| Ispitivanje RESET | ||||
| Noćni san u 25 % najsimptomatskijih noći (u minutama)(3) | -6,74 | -73,74 | 67,00 | 0,0233 |
| Dnevni san u 25 % najsimptomatskijih dana (u minutama) (3),(4) | -9,31 | 49,95 | -59,25 | 0,0266 |
| Vrijeme nastupa sna (u minutama)(1),(3) | 19,99 | -16,05 | 36,04 | 0,0108 |
(1) Veće brojke ukazuju na poboljšanje
(2) Analiza osjetljivosti
(3) P-vrijednost temeljila se na analizi modela kovarijance, jedinice srednje vrijednosti dobivene su metodom najmanjih kvadrata u minutama
(4) Niže brojke ukazuju na poboljšanje
(5) Analiza post-hoc
Odgovor u mjerama kliničke procjene općeg funkcioniranja
Bolesnicima liječenima tazimelteonom općenito se poboljšala klinička procjena općeg funkcioniranja (rezultat CGI-C = 2,6) u usporedbi s bolesnicima liječenima placebom, u kojih nije bilo vidljivog poboljšanja (rezultat CGI-C = 3,4) u usporedbi s težinom poremećaja cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata na početku ispitivanja (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata = -0,8; p = 0,0093) (Tablica 4). Učinkovitost tazimelteona u poboljšanju kliničke procjene općeg funkcioniranja ocijenjena je u ispitivanju SET. Klinički opći dojam promjene (engl. Clinical Global Impression of Change, CGI-C) odražava opće društveno, profesionalno i zdravstveno funkcioniranje bolesnika, a ocjenjuje se na skali od 7 vrijednosti koju su ispitivači upotrebljavali za ocjenjivanje poboljšanja stanja bolesnika od početne vrijednosti u pogledu simptoma općeg funkcioniranja, a u čijem se središtu nalazi vrijednost Bez promjene (4). Skala je rangirana na sljedeći način: 1 = jako poboljšano; 2 = uvelike poboljšano; 3 = minimalno poboljšano; 4 = bez promjene; 5 = minimalno pogoršano; 6 = uvelike pogoršano ili 7 = jako pogoršano.
Tablica 4: Klinička procjena općeg funkcioniranja bolesnika s poremećajem cirkadijalnog ritma koji ne traje 24 sata
| Tazimelteon 20 mg | Placebo | p-vrijednost | |
| CGI-C (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata) | 2,6 | 3,4 | 0,0093 |
Za informacije o sigurnosti primjene vidjeti dio 4.8. Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka HETLIOZ u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije koja je potpuno slijepa i ima poremećaj cirkadijanog ritma koji ne traje 24 sata. Vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Farmakokinetika tazimelteona linearna je u rasponu doza od 3 do 300 mg (0,15 do 15 puta više od preporučene dnevne doze). Farmakokinetika tazimelteona i njegovih metabolita nije se promijenila pri ponovljenim dnevnim doziranjima.
Apsorpcija
Vršna koncentracija (Tmax) tazimelteona postignuta je otprilike 0,5 sati nakon davanja lijeka oralnim putem natašte. Srednja vrijednost apsolutne oralne bioraspoloživosti tazimelteona iznosi 38 %.
Kada se davao uz obrok s visokim sadržajem masti, Cmax tazimelteona bio je 44 % niži nego kada se davao natašte, a medijan Tmax nastupio je otprilike 1,75 sati kasnije. Stoga, tazimelteon treba uzimati bez hrane; ako bolesnici jedu obrok s visokim udjelom masti, prije uzimanja tazimelteona preporučuje se pričekati najmanje dva sata.
Distribucija
Prividni volumen distribucije tazimelteona u stanju dinamičke ravnoteže nakon peroralne primjene u mladih zdravih ispitanika iznosi otprilike 59 – 126 L. Pri terapijskim koncentracijama, tazimelteon se veže za bjelančevine otprilike 88,6 – 90,1 %.
Biotransformacija
Tazimelteon se ekstenzivno metabolizira. Metabolizam tazimelteona sastoji se ponajprije od oksidacije na višestrukim lokacijama i oksidativne dealkilacije koja dovodi do otvaranja dihidrofuranskog prstena uz daljnju oksidaciju do karboksilne kiseline. CYP1A2 (35,4%) i CYP3A4 (24,3%) su enzimi za koje je utvrđeno da imaju ulogu u metabolizmu tazimelteona. CYP2C9 (18,8%) i CYP2C19 (15,1%) također doprinose metabolizmu tazimelteona. Izgleda da na klirens tazimelteona ne utječe polimorfizam u tim enzimima.
Fenolska glukuronidacija jest glavni metabolički put faze II.
Glavni metaboliti imali su najmanje 13 puta manju aktivnost na receptorima melatonina u usporedbi s
tazimelteonom. Eliminacija
Nakon peroralne primjene radioaktivno označenog tazimelteona, 80 % ukupne radioaktivnosti izlučeno je u urin te oko 4 % u feces, stoga srednja vrijednost povrata iznosi 84 %. Manje od 1 % doze izlučeno je u urin kao ishodišni spoj.
Primijećena srednja vrijednost poluvijeka eliminacije tazimelteona iznosi 1,3 ± 0,4 sata. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije ± standardno odstupanje glavnih metabolita u rasponu je od 1,3 ± 0,5 do 3,7 ± 2,2.
Ponovljeno doziranje tazimelteona jednom dnevno ne dovodi do promjena u farmakokinetičkim parametrima ili znatnog nakupljanja tazimelteona.
Posebne populacije
Osobe starije dobi
Izloženost tazimelteonu u starijih ispitanika povećana je oko dva puta u usporedbi s odraslim osobama koje ne pripadaju starijoj populaciji. Zbog ukupne varijabilnosti tazimelteona među ispitanicima, ovo povećanje nije klinički značajno i ne preporučuje se prilagodba doze.
Spol
Srednja vrijednost ukupne izloženosti tazimelteonu bila je otprilike 1,6 puta veća u ženskih ispitanika u odnosu na muške. Zbog ukupne varijabilnosti tazimelteona među ispitanicima, ovo povećanje nije klinički značajno i ne preporučuje se prilagodba doze.
Rasa
Rasa ne utječe na prividni klirens tazimelteona.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetički profil doze tazimelteona od 20 mg uspoređen je među 8 ispitanika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 5 i ≤ 6 bodova), 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≥ 7 i ≤ 9 bodova) te 13 zdravih odgovarajućih kontrola. Izloženost tazimelteonu povećala se manje nego dvostruko u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Tazimelteon nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C); stoga je pri propisivanju lijeka HETLIOZ bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije jetre potreban oprez.
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetički profil doze tazimelteona od 20 mg uspoređen je među 8 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena stopa glomerularne filtracije [eGFR] ≤ 29 mL/min/1,73 m2), 8 ispitanika sa završnim stadijem bolesti bubrega (GFR < 15 mL/min/1,73 m2) kojima je potrebna hemodijaliza, te 16 zdravih odgovarajućih kontrola. Nije pronađena vidljiva povezanost između oralnog klirensa tazimelteona i funkcije bubrega mjerenjem procijenjenog klirensa kreatinina ili eGFR-a. Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije bubrega imali su 30 % niži oralni klirens od odgovarajućih kontrola; međutim, kada se u obzir uzme varijabilnost, razlika nije bila znatna. Nije potrebna prilagodba doze za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega.
Pušači (pušenje umjereno inducira enzim CYP1A2)
Izloženost tazimelteonu u pušača smanjila se za otprilike 40 % u usporedbi s nepušačima (vidjeti dio 4.5). Bolesnika je potrebno uputiti da prestane pušiti ili smanji pušenje tijekom uzimanja tazimelteona.
Farmaceutski podaci - HETLIOZ 20 mg
Jezgra tvrde kapsule
Laktoza, bezvodna Mikrokristalična celuloza Karmelozanatrij, umrežena Silicijev dioksid, koloidni bezvodni Magnezijev stearat
Ovojnica tvrde kapsule Želatina
Titanijev dioksid
Boja Brilliant Blue FCF
Eritrozin
Boja Orange Yellow S (E110) Bijela tinta za označavanje
Šelak Propilenglikol Natrijev hidroksid Povidon
Titanijev dioksid
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Čuvati u originalnom spremniku i držati bocu čvrsto zatvorenom radi zaštite od vlage i svjetlosti.
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) koja sadrži 30 tvrdih kapsula s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu koji sadrži zalijepljenu zaštitnu foliju od polipropilenske smole. Jedna boca također sadrži spremnik s 1,5 g silika gela kao sredstva za sušenje te jastučić od poliestera.
Veličina pakiranja: 30 tvrdih kapsula.