Flukonazol Kabi 2 mg/ml otopina za infuziju je indiciran za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 5.1.):

Flukonazol Kabi 2 mg/ml otopina za infuziju je u odraslih bolesnika indiciran za liječenje:

• kriptokoknog meningitisa (vidjeti dio 4.4.)

• kokcidioidomikoze (vidjeti dio 4.4.)

• invazivne kandidijaze

• kandidijaze sluznica, uključujući kandidijazu usta i ždrijela, kandidijazu jednjaka, kandiduriju i kroničnu mukokutanu kandidijazu

• kronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama) ako nisu dovoljni higijena zuba ili lokalno liječenje

  Flukonazol Kabi 2 mg/ml otopina za infuziju je u odraslih bolesnika indiciran za profilaktičku primjenu:

• za sprječavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa u bolesnika s visokim rizikom od recidiva

• za sprječavanje ponovne pojave kandidijaze usta, ždrijela ili jednjaka u bolesnika zaraženih virusom HIV-a s visokim rizikom od recidiva

  H A L M E D

  08 - 03 - 2024

  O D O B R E N O

1

1. 1. • za sprječavanje infekcija kandidom u bolesnika s dugotrajnom neutropenijom (npr. u bolesnika s hematološkim malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ili primatelja transplantiranih hematopoetskih matičnih stanica (vidi dio 5.1.)).

        Flukonazol Kabi 2 mg/ml otopina za infuziju je indiciran u liječenju terminske novorođenčadi, dojenčadi, male djece, djece i adolescenata u dobi od 0 do 17 godina.

        Flukonazol Kabi 2 mg/ml otopina za infuziju se primjenjuje za liječenje kandidijaze sluznica (kandidijaze usta i ždrijela, kandidijaze jednjaka), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i za sprečavanje infekcija kandidom u imunokompromitiranih bolesnika. Flukonazol Kabi se može koristiti kao terapija održavanja za sprječavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa u djece s visokim rizikom od recidiva (vidjeti dio 4.4.).

        Liječenje može započeti prije nego što su poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih testova; međutim, nakon dobivanja tih rezultata treba na odgovarajući način prilagoditi terapiju.

        Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antifungalnih lijekova.

Doziranje

Dozu treba odrediti prema prirodi i težini gljivične infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju primjenu višekratnih doza treba nastaviti sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Nedovoljno dugo vrijeme liječenja može dovesti do ponovne pojave aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Starije osobe

Doziranje treba prilagoditi prema bubrežnoj funkciji (vidjeti "Oštećenje funkcije bubrega")

Oštećenje funkcije bubrega

Flukonazol Kabi se uglavnom izlučuje putem mokraće kao nepromijenjena djelatna tvar. Kod liječenja jednokratnom dozom nije potrebna prilagodba doziranja. U bolesnika (uključujući pedijatrijsku populaciju) s oštećenjem funkcije bubrega koji će primati višekratne doze flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg, ovisno o preporučenoj dnevnoj dozi za određenu indikaciju. Nakon te početne udarne doze, dnevna se doza (prema indikaciji) treba odrediti prema sljedećoj tablici:

Bolesnici na hemodijalizi moraju primiti 100% preporučene doze nakon svake dijalize; u dane kad nema dijalize, bolesnici trebaju primiti dozu umanjenu u skladu s klirensom kreatinina..

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, stoga flukonazol treba primjenjivati uz oprez bolesnicima s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj se populaciji ne smije prekoračiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao kod sličnih infekcija u odraslih, trajanje liječenja ovisi o kliničkom i mikološkom odgovoru. Flukonazol Kabi se primjenjuje u jednoj dnevnoj dozi.

Doziranje kod pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti u odlomku "Oštećenje funkcije bubrega". Nije ispitivana farmakokinetika flukonazola u pedijatrijskoj populaciji s insuficijencijom bubrega (za "terminsku novorođenčad" koja često ima primarnu nezrelost bubrega, vidjeti niže u tekstu).

Dojenčad, mala djeca i djeca (u dobi od 28 dana do 11 godina):

• invazivna kandidijaza

• kriptokokni meningitis

Adolescenti (od 12 do 17 godina):

Liječnik koji propisuje lijek mora procijeniti koje je doziranje (za odrasle ili za djecu) najprikladnije, ovisno o tjelesnoj masi i pubertetskom razvoju. Klinički podaci ukazuju na to da djeca imaju viši klirens flukonazola nego odrasle osobe. Doze od 100, 200 i 400 mg u odraslih odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg u djece kako bi se postigla usporediva sistemska izloženost.

Terminska novorođenčad (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuje flukonazol.

Malo je farmakokinetičkih podataka koji bi poduprli ovo doziranje u terminske novorođenčadi (vidjeti dio 5.2.).

Način primjene

Flukonazol Kabi se primjenjuje intravenskom infuzijom (otopina za infuziju).

Infuzija se treba primjenjivati u venu brzinom koja ne prelazi 10 ml/min. U sastavu lijeka Flukonazol Kabi je 0,9%-tna otopina natrijevog klorida za infuziju (9 mg/ml); svakih 200 mg (bočica 100 ml) sadrži 15 mmola Na⁺ i 15 mmola Cl^-. Kako je Flukonazol Kabi dostupan u obliku razrijeđene otopine natrijevog klorida, u bolesnika koji su na dijeti s ograničenim unosom natrija ili tekućine, potreban je oprez s obzirom na brzinu primjene.

Za upute o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, srodne azolne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Na temelju rezultata ispitivanja interakcije kod primjene višekratnih doza, kontraindicirana je istodobna primjena terfenadina u bolesnika koji primaju Flukonazol Kabi u višekratnim dozama od 400 mg ili više na dan. U bolesnika koji primaju flukonazol kontraindicirana je istodobna primjena drugih lijekova koji produljuju QT-interval i koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A4 citokroma P450, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, kinidin i eritromicin (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Tinea capitis

Ispitivana je primjena flukonazola u liječenju tinea capitis u djece. Pokazalo se da flukonazol nije bolji od grizeofulvina, a ukupna stopa uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga se Flukonazol Kabi ne smije koristiti za liječenje infekcije tinea capitis.

Kriptokokoza

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti flukonazola u liječenju kriptokokoze na drugim mjestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), zbog čega ne postoje preporuke za doziranje.

Duboka endemska mikoza

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti flukonazola u liječenju drugih oblika endemskih mikoza kao što su paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis i histoplasmosis, zbog čega ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Flukonazol Kabi se mora primjenjivati uz oprez bolesnicima s poremećajem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Poznato je da ketokonazol uzrokuje insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, te se ta tvrdnja, iako rijetko, može primijeniti i na flukonazol.

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde koja je povezana s istodobnim liječenjem s prednizonom je opisana u dijelu 4.5.

Sustav jetre i žuči

Flukonazol Kabi se mora primjenjivati uz oprez bolesnicima s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2.).

Flukonazol Kabi je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode, prvenstveno u bolesnika s ozbiljnim osnovnim bolestima. U slučajevima hepatotoksičnosti povezane s flukonazolom nije opažena izravna povezanost s ukupnom dnevnom dozom, trajanjem liječenja, spolom niti dobi bolesnika. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom obično je reverzibilna nakon prekida terapije.

Bolesnike u kojih tijekom liječenja flukonazolom dođe do poremećaja vrijednosti testova jetrene funkcije treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ozbiljnijeg oštećenja jetre.

Bolesnika treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljno oštećenje jetre (izrazita astenija, anoreksija, stalna mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom mora se odmah prekinuti, a bolesnik se mora javiti liječniku.

Kardiovaskularni sustav

Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produljenjem QT-intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produljenje QT-intervala inhibicijom ionskih struja kalijevih kanala (I^kr).

Produljenje QT-intervala uzrokovano drugim lijekovima (poput amiodarona) može se povećati inhibicijom citokroma P450 (CYP) 3A4. U ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi produljenja QT-intervala i torsade de pointes u bolesnika koji su uzimali flukonazol. Izvješća su obuhvaćala teško bolesne bolesnike s više nepovezanih faktora rizika poput strukturalne bolesti srca, poremećaja elektrolita i istodobne primjene drugih lijekova koji su mogli pridonijeti stanju. Bolesnici s hipokalijemijom i uznapredovalim zatajenjem srca pod povećanim su rizikom od pojave po život opasnih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Flukonazol Kabi se mora primjenjivati uz oprez bolesnicima koji su u takvim potencijalno proaritmijskim stanjima.

Kontraindicirana je istodobna primjena drugih lijekova koji produljuju QT-interval i koji se metaboliziraju putem citokroma P450 (CYP) 3A4 (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Halofantrin

Pokazalo se da halofantrin u preporučenoj terapijskoj dozi produljuje QTc-interval i da je supstrat CYP3A4. Stoga se istodobna primjena flukonazola i halofantrina ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Dermatološke reakcije

Tijekom liječenja flukonazolom rijetko su se razvile eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens- Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Bolesnici s AIDS-om skloniji su razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lijekove. Ako se osip, koji bi se mogao pripisati primjeni flukonazola, pojavi u bolesnika koji se liječe zbog površinske gljivične infekcije, treba prekinuti daljnje liječenje ovim lijekom. Ako se osip pojavi u bolesnika s invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom, treba ih pažljivo nadzirati te prekinuti liječenje flukonazolom ako se razviju bulozne lezije ili multiformni eritem.

Preosjetljivost

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaksije (vidjeti dio 4.3.).

Citokrom P450

Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je također snažan inhibitor CYP2C19. Treba nadzirati bolesnike koji se istodobno liječe s lijekom Flukonazol Kabi i lijekovima s uskim terapijskim prozorom koji se metaboliziraju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).

Terfenadin

Istodobnu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno s terfenadinom treba pažljivo nadzirati (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

Kandidijaza

Ispitivanja su pokazala povećanje prevalencije infekcija prouzročenih vrstama iz roda Candida, isključujući C. albicans. One su često inherentno rezistentne (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije mogu zahtijevati drugu antifungalnu terapiju zbog neuspjeha u liječenju. Stoga se propisivačima savjetuje da uzmu u obzir prevalenciju rezistencije raznih vrsta iz roda Candida na flukonazol.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 177/354/708 mg natrija po 50/100/200 ml, što odgovara 8,85/17,7/35,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu i smatra se visokim sadržajem natrija.

Maksimalna dnevna doza ovog lijeka jednaka je 71% maksimalnog dnevnog unosa natrija koji preporučuje SZO.

Istodobna primjena sljedećih lijekova je kontraindicirana:

Cisaprid: U bolesnika koji su istodobno primali flukonazol i cisaprid zabilježeni su srčani događaji, uključujući torsades de pointes. U kontroliranom ispitivanju ustanovljeno je da istodobna primjena flukonazola u dozi od 200 mg jednom na dan i cisaprida u dozi od 20 mg četiri puta na dan dovodi do značajnog porasta razine cisaprida u plazmi i produljenja QTc-intervala. Istodobno liječenje cisapridom i flukonazolom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3.).

Terfenadin: Provedena su ispitivanja interakcija zbog pojave ozbiljnih srčanih disritmija kao posljedice produljenja QTc-intervala u bolesnika koji su primali druge antimikotike iz skupine azola zajedno s terfenadinom. U jednom ispitivanju flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg nije izazvao produljenje QTc intervala. Drugo ispitivanje s dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol u dozama od 400 mg ili više na dan značajno povećava koncentraciju terfenadina u plazmi kad se uzimaju istodobno. Primjena flukonazola u dozi od 400 mg ili većoj u kombinaciji s terfenadinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.). Istodobnu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno s terfenadinom treba pažljivo nadzirati.

Astemizol: Istodobna primjena flukonazola s astemizolom može smanjiti klirens astemizola. Rezultat su povećane vrijednosti astemizola u plazmi, koje mogu dovesti do produljenja QT-intervala i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i astemizola je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Pimozid: Iako nisu provedena ispitivanja in vitro niti in vivo, istodobna primjena flukonazola s pimozidom može imati za posljedicu inhibiciju metabolizma pimozida. Povećana koncentracija pimozida u plazmi može dovesti do produljenja QT-intervala i rijetkih pojava torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i pimozida je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Kinidin: Iako nisu provedena ispitivanja in vitro niti in vivo, istodobna primjena flukonazola s kinidinom može imati za posljedicu inhibiciju metabolizma kinidina. Primjena kinidina povezana je s produljenjem QT-intervala i rijetkim pojavama torsades de pointes. Istodobna primjena flukonazola i kinidina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Eritromicin: Istodobna primjena flukonazola i eritromicina može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produljen QT-interval, torsades de pointes) i posljedično iznenadnu srčanu smrt. Istodobna primjena flukonazola i eritromicina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena sljedećih lijekova ne može se preporučiti:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi zbog inhibitornog učinka na CYP3A4. Istodobna primjena flukonazola i halofantrina može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produljen QT-interval, torsades de pointes) i posljedično iznenadnu srčanu smrt. Ovu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4.).

Istodobna primjena kod koje je potreban oprez:

Amiodaron: Istodobna primjena flukonazola s amiodaronom može povećati produljenje QT-intervala. Potreban je oprez kod istodobne primjene flukonazola i amiodarona, osobito s visokom dozom flukonazola (800 mg).

Istodobna primjena sljedećih lijekova zahtijeva oprez i prilagodbu doze:

Učinak drugih lijekova na flukonazol

Rifampicin: Istodobna primjena flukonazola i rifampicina smanjila je AUC flukonazola za 25% i skratila njegov poluvijek za 20%. U bolesnika koji istodobno primaju rifampicin, treba razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da nema klinički značajnog poremećaja apsorpcije flukonazola nakon njegove oralne primjene istodobno s hranom, cimetidinom i antacidima kao niti nakon ozračivanja cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži.

Hidroklorotiazid: U ispitivanju farmakokinetičke interakcije, istodobna primjena višestrukih doza hidroklorotiazida u zdravih dobrovoljaca koji primaju flukonazol, povisila je koncentraciju flukonazola u plazmi za 40%. Učinak ovakvog značaja ne zahtijeva promjenu u režimu doziranja flukonazola kod osoba koje istodobno primaju diuretike.

Učinak flukonazola na druge lijekove

Flukonazol je umjeren inhibitor izoenzima CYP2C9 citokroma P450 i CYP3A4. Flukonazol je također snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Uz opažene/dokumentirane interakcije opisane u daljnjem tekstu, postoji rizik od povišenja plazmatskih koncentracija drugih lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 kad se primjenjuju istodobno s flukonazolom. Stoga je kod primjene tih kombinacija potreban oprez, a bolesnike treba pažljivo nadzirati. Zbog dugog poluvijeka flukonazola, inhibitorni učinak flukonazola na enzime traje još 4-5 dana nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Alfentanil: Tijekom istodobne primjene flukonazola (400 mg) i alfentanila primijenjenog intravenski (20 µg/kg) u zdravih dobrovoljaca, AUC alfentanila je udvostručen, vjerojatno kao posljedica inhibicije CYP3A4.

Može biti potrebna prilagodba doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava učinak amitriptilina i nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S- amitriptilin mogu biti izmjereni na početku istodobne terapije i nakon jednog tjedna. Ako je potrebno, treba prilagoditi dozu amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericin B: Istodobna primjena flukonazola i amfotericina B u inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa pokazala je sljedeće rezultate: slab dodatni antifungalni učinak u sistemskim infekcijama s C. albicans, izostanak interakcije kod intrakranijalne infekcije s Cryptococcus neoformans te antagonizam dvaju lijekova u sistemskim infekcijama s A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobivenih u ovom ispitivanju nije poznat.

Antikoagulansi: U postmarketinškom praćenju, kao i kod drugih azolnih antimikotika, zabilježeni su slučajevi krvarenja (modrice, epistaksa, krvarenje u probavnom sustavu, hematurija i melena) kao posljedica produženog protrombinskog vremena u bolesnika koji su flukonazol primali istodobno s varfarinom. Tijekom istodobnog liječenja flukonazolom i varfarinom protrombinsko vrijeme produljeno je i do dva puta, vjerojatno uslijed inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme u bolesnika koji primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili derivate indandiona u kombinaciji s flukonazolom. Može biti potrebna prilagodba doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog djelovanja), npr. midazolam, triazolam: Nakon peroralne primjene midazolama, flukonazol je značajno povećao koncentracije midazolama i pojačao psihomotorne učinke. Istodobna oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja AUC midazolama 3,7 puta i produljenja njegova poluvijeka za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno primijenjen zajedno s triazolamom 0,25 mg oralno, povećao je AUC triazolama 4,4 puta te 2,3 puta produljio njegov poluvijek. Opaženi su pojačani i produljeni učinci triazolama kod istodobnog liječenja s flukonazolom. Ako je u bolesnika liječenih flukonazolom neophodna istodobna terapija benzodiazepinom, treba razmotriti smanjivanje doze benzodiazepina, a bolesnike treba pomno nadzirati.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina te je zabilježen porast koncentracije karbamazepina u serumu za 30%. Postoji rizik za razvoj toksičnosti karbamazepina. Ovisno o izmjerenoj koncentraciji, odnosno učinku, može biti potrebna prilagodba doze karbamazepina.

Blokatori kalcijevih kanala: Neki antagonisti kalcijevih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metaboliziraju se putem CYP3A4. Flukonazol može povećati sistemsku izloženost antagonistima kalcijevih kanala. Preporučuje se češći nadzor zbog mogućih nuspojava.

Celekoksib: Tijekom istodobnog liječenja flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), C^max celekoksiba povećao se za 68%, a AUC za 134%. Može biti potrebno prepoloviti dozu celekoksiba kad se primjenjuje u kombinaciji s flukonazolom.

Ciklofosfamid: Kombinirano liječenje ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova se kombinacija može koristiti, ali treba obratiti veću pozornost na rizik od povišenog serumskog bilirubina i kreatinina.

Fentanil: Zabilježen je jedan slučaj smrtonosnog trovanja fentanilom kao posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. U zdravih se dobrovoljaca pokazalo da je flukonazol značajno odgodio eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne depresije. Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućeg rizika od respiratorne depresije. Može biti potrebna prilagodba doze fentanila.

Inhibitori HMG KoA reduktaze: Povećava se rizik od miopatije i rabdomiolize (ovisno o dozi) kad se flukonazol primjenjuje zajedno s inhibitorima HMG-KoA reduktaze koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao atorvastatin i simvastatin ili putem CYP2C9, kao fluvastatin (smanjeni metabolizam statina u jetri). Ako je istodobno liječenje neophodno, bolesnika treba nadzirati kako bi se uočili

simptomi miopatije i rabdomiolize, a treba kontrolirati vrijednosti kreatin kinaze. Liječenje inhibitorima HMG-KoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči izrazit porast razine kreatin kinaze ili se dijagnosticira ili posumnja na miopatiju, odnosno rabdomiolizu. Niže doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti potrebne prema uputama u informacijama o propisivanju statina.

Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnost. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) za vrijeme trajanja primjene inhibitora i osigurati pomno kliničko praćenje.

Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima iz iste terapijske skupine): Istodobna primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Potrebno je smanjiti dozu ivakaftora (samog ili u kombinaciji) prema uputama u informacijama o propisivanju ivakaftora (samog ili kombiniranog).

Olaparib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju koncentracije olapariba u plazmi; istodobna primjena se ne preporučuje. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput dnevno.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC ciklosporina. Tijekom istodobnog liječenja flukonazolom 200 mg dnevno i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) AUC ciklosporina povećao se 1,8 puta. Ova se kombinacija može koristiti tako da se doza ciklosporina smanji ovisno o njegovoj koncentraciji.

Everolimus: Iako ova interakcija nije ispitivana in vivo niti in vitro, flukonazol inhibicijom CYP3A4 može povisiti koncentraciju everolimusa u serumu.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova se kombinacija može koristiti tako da se doza sirolimusa prilagodi ovisno o učinku, odnosno izmjerenoj koncentraciji.

Takrolimus: Flukonazol može do 5 puta povećati koncentraciju oralno primijenjenog takrolimusa uslijed inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nisu opažene značajne farmakokinetičke promjene kad je takrolimus primijenjen intravenski. Povišene razine takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa treba smanjiti ovisno o koncentraciji takrolimusa.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog djelovanja na receptore angiotenzina II, do kojeg dolazi tijekom liječenja losartanom. Bolesnicima treba kontinuirano kontrolirati krvni tlak.

Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 kao što je flukonazol mogu povećati koncentracije lurasidona u plazmi. Ako je istovremeno primjena se ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema informacijama o propisivanju lurasidona.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može biti potrebna prilagodba doze metadona.

Nesteroidni protuupalni lijekovi: C^max flurbiprofena povećan je za 23%, a AUC za 81%, kad je primijenjen zajedno s flukonazolom, u odnosu na primjenu samog flurbiprofena. Slično tome, kad je flukonazol primijenjen zajedno s racemičnim ibuprofenom (400 mg), C^max farmakološki aktivnog

izomera [S-(+)-ibuprofen] povećan je za 15%, a AUC za 82% u usporedbi s primjenom samog racemičnog ibuprofena.

Iako to nije posebno ispitivano, flukonazol može povećati sistemsku izloženost drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih nuspojava i toksičnosti povezanih s nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Može biti potrebna prilagodba doze nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Fenitoin: Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Ponovljena istodobna primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski, izazvala je povećanje AUC²⁴ fenitoina za 75% i C^min za 128%. Kod istodobne primjene treba pratiti razinu koncentracije fenitoina u serumu kako bi se izbjegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: Zabilježen je slučaj bolesnika s transplantiranom jetrom koji je liječen prednizonom i koji je razvio akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde nakon prekida tromjesečne terapije flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid primjene flukonazola uzrokovao pojačanu aktivnost CYP3A4, što je dovelo do povećanog metabolizma prednizona. Bolesnike koji se dugotrajno liječe flukonazolom i prednizonom treba pažljivo nadzirati zbog moguće insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon prestanka primjene flukonazola.

Rifabutin: Flukonazol povisuje koncentraciju rifabutina u serumu, što povećava AUC rifabutina do 80%. U bolesnika koji su istodobno primali flukonazol i rifabutin zabilježeni su slučajevi uveitisa. Pri kombiniranom liječenju treba uzeti u obzir simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava AUC sakvinavira za približno 50%, a C^max za približno 55%, uslijed inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri putem CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i može biti još izraženija. Može biti potrebna prilagodba doze sakvinavira.

Derivati sulfonilureje: Pokazalo se da flukonazol u zdravih dobrovoljaca produljuje serumski poluvijek istodobno primijenjenih oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid). Tijekom istodobne primjene preporučuju se česte kontrole glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata sulfonilureje.

Teofilin: U placebo kontroliranom ispitivanju interakcije, primjena 200 mg flukonazola tijekom 14 dana uzrokovala je 18%-tno smanjenje prosječne brzine klirensa teofilina iz plazme. Bolesnike koji primaju visoke doze teofilina ili koji inače imaju povećan rizik za toksičnost teofilina, treba pratiti tijekom liječenja flukonazolom zbog moguće teofilinske toksičnosti. Ako se pojave znakovi toksičnosti, terapiju treba modificirati.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib daje istodobno s lijekovima koji dovode do umjerene inhibicije CYP3A4 i do jake inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol). Stoga se preporučuje smanjenje doza tofacitiniba do 5 mg jednom dnevno kada se kombinira s tim lijekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (200% AUC; 80% C^max) kada je tolvaptan, supstrat CYP3A4, primijenjen istodobno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, s rizikom od značajnog povećanja nuspojava, posebno značajne diureze, dehidracije i akutnog zatajenja funkcije bubrega. U slučaju istodobne primjene, dozu tolvaptana je potrebno smanjiti prema uputama u informacijama o propisivanju tolvaptana, a bolesnika je potrebno često nadzirati zbog bilo kakvih nuspojava povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: Iako to nije ispitano, flukonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristina i vinblastina), što može dovesti do neurotoksičnosti. Moguće je da je to posljedica inhibitornog učinka na CYP3A4.

Vitamin A: Zabilježen je slučaj jednog bolesnika koji je primao kombiniranu terapiju sve-trans- retinskom kiselinom (kiselinski oblik vitamina A) i flukonazolom, razvili su se neželjeni učinci vezani za središnji živčani sustav, kao pseudotumor cerebri, koji su nestali nakon prekida liječenja flukonazolom. Ova se kombinacija može koristiti, ali treba imati na umu neželjene učinke na središnji živčani sustav.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): Istodobna oralna primjena vorikonazola (400 mg svakih 12 sati jedan dan, a zatim 200 mg svakih 12 sati tijekom dva i pol dana) i flukonazola (400 mg prvog dana, a zatim 200 mg svaka 24 sata tijekom četiri dana) u 8 zdravih muških ispitanika dovela je do povećanja C^max vorikonazola za prosječno 57% (90% CI: 20%, 107%) te povećanja AUCτ vorikonazola za prosječno 79% (90% CI: 40%, 128%). Nije ustanovljeno koja bi umanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola eliminirala taj učinak. Preporučuje se praćenje kako bi se uočile moguće nuspojave povezane s vorikonazolom ako se vorikonazol primjenjuje odmah nakon flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava C^max zidovudina za 84%, a AUC za 74%, zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralno primijenjenog zidovudina. Nakon kombinirane primjene s flukonazolom produljen je i poluvijek zidovudina za približno 128%. Bolesnike koji primaju ovu kombinaciju treba nadzirati zbog mogućeg razvoja nuspojava povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti sniženje doze zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomiziranom trosmjerno ukrižanom ispitivanju s 18 zdravih ispitanika ocjenjivao se učinak jednokratne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jednokratne oralne doze flukonazola od 800 mg kao i učinak flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Provedena su dva farmakokinetička ispitivanja s kombiniranim oralnim kontraceptivom i višekratnom primjenom flukonazola. Nije bilo značajnih učinaka na razinu hormona u ispitivanju s 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno AUC etinilestradiola povećan za 40%, a levonorgestrela za 24%. Stoga nije vjerojatno da višekratna primjena flukonazola u tim dozama utječe na učinkovitost kombiniranog oralnog kontraceptiva.

Žene u reproduktivnoj dobi

Prije početka liječenja bolesnicu je potrebno obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Nakon primjene jednokratne doze, preporučuje se period ispiranja lijeka u trajanju od 1 tjedna (što odgovara 5 do 6 poluvremena eliminacije) prije trudnoće (vidjeti dio 5.2).

Kod duljih ciklusa liječenja može se, prema potrebi, razmotriti primjena kontracepcije u žena u reproduktivnoj dobi tijekom čitavog razdoblja liječenja i tjedan dana nakon primjene posljednje doze.

Trudnoća

Opservacijska ispitivanja ukazuju na povećani rizik od spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom tijekom prvog i/ili drugog tromjesečja u usporedbi sa ženama koje nisu liječene flukonazolom ili su liječene topikalnim azolima tijekom istog razdoblja.

Podaci dobiveni od nekoliko tisuća trudnica liječenih kumulativnom dozom od ≤ 150 mg flukonazola, primijenjenom u prvom tromjesečju, nisu pokazali povećanje ukupnog rizika od pojave malformacija kod fetusa. U jednom velikom opservacijskom kohortnom ispitivanju izlaganje peroralno primijenjenom flukonazolu u prvom tromjesečju bilo je povezano s malim povećanim rizikom od mišićno-koštanih malformacija, što odgovara približno 1 dodatnom slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg, u usporedbi sa ženama liječenim topikalnim azolima i približno 4

dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama većim od 450 mg. Prilagođen relativni rizik iznosio je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg peroralno primijenjenog flukonazola i 1,98

(95% CI 1,23 do 3,17) za doze veće od 450 mg flukonazola.

Dostupna epidemiološka ispitivanja o srčanim malformacijama kod primjene flukonazola tijekom trudnoće pružaju nedosljedne rezultate. Međutim, metaanaliza pet opservacijskih ispitivanja, uključujući nekoliko tisuća trudnica izloženih flukonazolu tijekom prvog tromjesečja, pokazala je 1,8 – 2 puta veći rizik od srčanih malformacija u usporedbi s rizikom u trudnica koje nisu primjenjivale flukonazol i/ili su primjenjivale topikalne azole.

Prijave slučajeva opisuju obrazac urođenih mana kod dojenčadi čije su majke primale visoku dozu (400 do 800 mg/dan) flukonazola tijekom trudnoće u razdoblju od tri mjeseca ili dulje za liječenje kokcidioidomikoze. Urođene mane uočene u te novorođenčadi uključuju brahicefaliju, displaziju uha, divovsku prednju fontanelu, iskrivljenje femura i sinostozu ramene i palčane kosti. Uzročno- posljedična povezanost između primjene flukonazola i tih urođenih mana nije jasna.

Flukonazol se u standardnim dozama i za kratkotrajno liječenje ne smije koristiti u trudnoći, osim ako je to neophodno.

Flukonazol se u visokim dozama i/ili za dugotrajno liječenje ne smije koristiti u trudnoći, osim za infekcije koje mogu biti opasne po život.

Dojenje

Flukonazol se izlučuje u majčino mlijeko i postiže slične koncentracije kao u plazmi (vidjeti dio 5.2). Dojenje se može nastaviti ako je primijenjena jednokratna doza od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon primjene visoke doze flukonazola. Osim koristi dojenja za razvoj i zdravlje, treba uzeti u obzir i kliničku potrebu majke za lijekom Flukonazol Kabi i sve moguće štetne učinke koje na dojenče može imati lijek Flukonazol Kabi ili postojeća bolest majke.

Plodnost

Flukonazol nije utjecao na plodnost mužjaka ni ženki štakora (vidjeti dio 5.3.).

Nisu provedena ispitivanja učinka flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti na moguću omaglicu ili konvulzije (vidjeti dio 4.8.) dok primaju Flukonazol Kabi te im savjetovati da ne voze niti upravljaju strojevima ako nastupi neki od tih simptoma.

Sažetak sigurnosnog profila

Prijavljena je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezana s liječenjem flukonazolom (vidjeti dio 4.4).

Najčešće zabilježene nuspojave (≥ 1/100 i < 1/10) su glavobolja, bol u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi i osip.

Navedene nuspojave opažene su i zabilježene tijekom liječenja s flukonazolom, sa sljedećom učestalošću:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

* uključujući fiksnu erupciju na lijek Pedijatrijska populacija

Vrsta i incidencija nuspojava i poremećaja u laboratorijskim nalazima zabilježeni tijekom kliničkih ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji su usporedivi s onima zabilježenima u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Postoje izvješća o predoziranju s flukonazolom. Zabilježene su halucinacije istodobno s paranoidnim ponašanjem.

U slučaju predoziranja može biti primjereno simptomatsko liječenje (uz suportivne mjere i lavažu želuca ako je potrebno).

Budući da se flukonazol uglavnom izlučuje urinom, forsirana volumna diureza vjerojatno će povećati brzinu eliminacije. Trosatna hemodijaliza smanjuje razinu u plazmi za otprilike 50%.