Abecma 260 - 500 x 10^6 stanica disperzija za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - 6 6 Abecma
Lijek Abecma indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje dvije terapije, uključujući imunomodulatorni lijek, inhibitor proteasoma i anti-CD38 antitijelo i u kojih je bolest napredovala pri zadnjoj terapiji.
Lijek Abecma mora se primjenjivati u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi.
Primjena lijeka Abecma mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju zloćudnih hematoloških bolesti i osposobljenog za primjenu i vođenje liječenja bolesnika koji primaju lijek Abecma.
Prije infuzije lijeka Abecma trebaju biti dostupne najmanje jedna doza tocilizumaba za primjenu u slučaju sindroma oslobađanja citokina (engl. cytokine release syndrome, CRS) i oprema za hitnu pomoć. Zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, prije infuzije moraju biti dostupne druge odgovarajuće mjere liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba.
Doziranje
Lijek Abecma namijenjen je isključivo za autolognu primjenu (vidjeti dio 4.4).
Liječenje se sastoji od jedne doze za infuziju koja sadrži disperziju CAR-pozitivnih vijabilnih
T-stanica u jednoj ili više infuzijskih vrećica. Ciljna je doza 420 x 106 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica unutar raspona od 260 do 500 x 106 CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica. Dodatne
informacije o dozi potrebno je potražiti u popratnom certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC).
Predliječenje (kemoterapija za limfocitnu depleciju)
Kemoterapija za limfocitnu depleciju koja se sastoji od 300 mg/m2 ciklofosfamida intravenski (i.v.) dnevno i 30 mg/m2 fludarabina i.v. dnevno mora se primjenjivati tijekom 3 dana. Za informacije o prilagodbi doze kod oštećenja funkcije bubrega vidjeti podatke o propisivanju ciklofosfamida i fludarabina.
Abecma se primjenjuje 2 dana nakon završetka kemoterapije za limfocitnu depleciju, a najviše do
9 dana. Dostupnost lijeka Abecma mora se potvrditi prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju. Ako postoji odgoda infuzije lijeka Abecma za više od 9 dana, prije primanja lijeka Abecma bolesnik mora ponovno primiti kemoterapiju za limfocitnu depleciju nakon najmanje 4 tjedna od posljednje kemoterapije za limfocitnu depleciju.
Premedikacija
Preporučuje se da se premedikacija paracetamolom (500 do 1000 mg peroralno) i difenhidraminom (12,5 mg i.v. ili 25 do 50 mg peroralno) ili nekim drugim H1-antihistaminikom primijeni otprilike 30 do 60 minuta prije infuzije lijeka Abecma kako bi se smanjile moguće reakcije na infuziju.
Treba izbjegavati profilaktičku primjenu sistemskih kortikosteroida jer primjena može utjecati na aktivnost lijeka Abecma. Terapijske doze kortikosteroida treba izbjegavati 72 sata prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju te nakon infuzije lijeka Abecma, osim za liječenje CRS-a, neuroloških toksičnosti i drugih hitnih slučajeva opasnih po život (vidjeti dio 4.4).
Klinička procjena prije infuzije
Liječenje lijekom Abecma treba odgoditi u nekih rizičnih skupina bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Praćenje nakon infuzije
-
Bolesnike je potrebno nadzirati prvi tjedan nakon infuzije u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi zbog znakova i simptoma CRS-a, neuroloških događaja i drugih toksičnosti.
-
Nakon prvog tjedna nakon infuzije bolesnika treba nadzirati prema odluci liječnika.
-
Bolesnike treba uputiti da ostanu u blizini (unutar 2 sata putovanja) specijalizirane zdravstvene ustanove najmanje 2 tjedna nakon infuzije.
Posebne populacije
Bolesnici s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV), virusom hepatitisa B (HBV) i virusom hepatitisa C (HCV)
Nema kliničkog iskustva u bolesnika s aktivnom infekcijom HIV-om, HBV-om ili HCV-om. Probir na HBV, aktivni HIV i aktivni HCV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju. Materijal dobiven leukaferezom od bolesnika s aktivnom infekcijom HIV-om ili aktivnom infekcijom HCV-om neće se prihvatiti za proizvodnju lijeka Abecma (vidjeti dio 4.4).
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.1).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Abecma u djece i adolescenata u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Abecma je samo za intravensku primjenu.
Primjena
-
NE upotrebljavajte filtar za leukocitnu depleciju.
-
Osigurajte da tocilizumab, ili odgovarajući zamjenski lijek u iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, i oprema za hitnu pomoć budu na raspolaganju prije infuzije i tijekom razdoblja oporavka.
-
Za infuziju lijeka Abecma moguće je upotrijebiti središnji venski pristup i preporučuje se u bolesnika sa slabim perifernim pristupom.
-
Prije primjene mora se potvrditi da identitet bolesnika odgovara jedinstvenim podacima o bolesniku na infuzijskoj vrećici lijeka Abecma i pratećoj dokumentaciji. Ukupni broj infuzijskih vrećica koji je potrebno primijeniti također mora biti potvrđen specifičnim informacijama o bolesniku na certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC) (vidjeti dio 4.4).
Za detaljne upute o pripremi, primjeni, mjerama koje je potrebno poduzeti u slučaju slučajnog izlaganja i zbrinjavanju lijeka Abecma vidjeti dio 6.6.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Potrebno je razmotriti kontraindikacije kemoterapije za limfocitnu depleciju.
Sljedivost
Moraju se primjenjivati zahtjevi u pogledu sljedivosti lijekova za naprednu terapiju koji se temelje na stanicama. Kako bi se osigurala sljedivost, naziv lijeka, broj serije i ime liječenog bolesnika moraju se čuvati tijekom razdoblja od 30 godina nakon isteka roka valjanosti lijeka.
Autologna primjena
Lijek Abecma namijenjen je isključivo za autolognu primjenu i ni u kojem slučaju ne smije se primijeniti drugim bolesnicima. Lijek Abecma ne smije se primijeniti ako podaci na naljepnicama lijeka i na certifikatu koji dokazuje da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC) ne odgovaraju identitetu bolesnika.
Brzoprogresivna bolest
Prije odabira bolesnika za liječenje lijekom Abecma, liječnici moraju razmotriti utjecaj visokorizičnih citogenetičkih abnormalnosti, stadija III prema revidiranom međunarodnom sustavu određivanja stadija (engl. Revised International Staging System, R-ISS), prisutnosti ekstramedularnog plazmacitoma ili velikog opterećenja tumorom, posebno za bolesnike koji imaju brzoprogresivnu bolest koja može utjecati na njihovu sposobnost da pravodobno prime infuziju CAR T-stanica. Za ove bolesnike može biti osobito važno optimiziranje terapije premošćivanja. Neki bolesnici možda neće imati koristi od liječenja lijekom Abecma zbog potencijalno povećanog rizika od rane smrti (vidjeti dio 5.1).
Razlozi za odgodu liječenja
Zbog rizika povezanih s liječenjem lijekom Abecma, infuziju treba odgoditi do 7 dana ako bolesnik ima bilo koje od sljedećih stanja:
-
neriješene ozbiljne štetne događaje (naročito plućne događaje, srčane događaje ili hipotenziju) uključujući one nakon prethodnih kemoterapija
-
aktivne infekcije ili upalne poremećaje (uključujući pneumonitis, miokarditis ili hepatitis)
-
aktivnu reakciju presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GVHD).
Popratna bolest
Bolesnici s aktivnim poremećajem središnjeg živčanog sustava (SŽS) ili neadekvatnom funkcijom bubrega, jetre, pluća ili srca vjerojatno su podložniji posljedicama nuspojava opisanih u nastavku i zahtijevaju posebnu pažnju.
Patologija središnjeg živčanog sustava
Nema iskustva u primjeni lijeka Abecma u bolesnika s mijelomom zahvaćenim SŽS-om ili drugim postojećim, klinički relevantnim patologijama SŽS-a.
Prethodna transplantacija alogenih matičnih stanica
Ne preporučuje se bolesnicima da prime lijek Abecma unutar 4 mjeseca nakon transplantacije alogenih matičnih stanica zbog potencijalnog rizika od pogoršanja GVHD-a uzrokovanog lijekom Abecma. Leukaferezu za proizvodnju lijeka Abecma treba provesti najmanje 12 tjedana nakon transplantacije alogenih matičnih stanica.
Prethodno liječenje anti-BCMA terapijom
Ograničeno je iskustvo s lijekom Abecma u bolesnika prethodno izloženih terapiji usmjerenoj na BCMA-u.
Postoje ograničeni podaci o liječenju bolesnika drugom dozom lijeka Abecma. U usporedbi s inicijalnim liječenjem, odgovori na ponovljeno liječenje lijekom Abecma bili su rijetki i manje trajni. Osim toga, u tih su bolesnika zabilježeni smrtni ishodi.
Sindrom oslobađanja citokina
CRS, uključujući smrtonosne ili po život opasne reakcije, dogodio se nakon infuzije lijeka Abecma. Gotovo svi bolesnici doživjeli su određeni stupanj CRS-a. U kliničkim ispitivanjima medijan vremena do nastupa CRS-a iznosio je 1 dan (raspon: od 1 do 17 dana) (vidjeti dio 4.8).
Praćenje i liječenje CRS-a
CRS treba identificirati na temelju kliničke prezentacije. Bolesnike treba procijeniti i liječiti zbog drugih uzroka vrućice, hipoksije i hipotenzije. Zabilježeno je da je CRS povezan s nalazima hemofagocitne limfohistiocitoze / sindroma aktivacije makrofaga (HLH/MAS), a fiziologija sindroma može se preklapati. MAS je potencijalno po život opasno stanje, pa bolesnike treba pažljivo nadzirati kako bi se uočila pojava MAS-a. Liječenje MAS-a treba primijeniti u skladu sa smjernicama ustanove.
Jedna doza tocilizumaba po bolesniku mora biti u zdravstvenoj ustanovi i dostupna za primjenu prije infuzije lijeka Abecma. Zdravstvena ustanova mora imati pristup dodatnoj dozi tocilizumaba unutar 8 sati od svake prethodne doze. U iznimnom slučaju kada tocilizumab nije dostupan zbog nestašice, koja je navedena u popisu nestašica Europske agencije za lijekove, zdravstvena ustanova mora imati pristup drugim odgovarajućim mjerama liječenja CRS-a umjesto tocilizumaba. Bolesnike je potrebno nadzirati prvi tjedan nakon infuzije lijeka Abecma u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi zbog
znakova i simptoma CRS-a. Nakon prvog tjedna nakon infuzije bolesnika treba nadzirati prema odluci liječnika. Bolesnicima je potrebno savjetovati da nakon infuzije ostanu u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove (na udaljenosti od 2 sata putovanja) još najmanje 2 tjedna nakon infuzije.
Bolesnike i njegovatelje treba obavijestiti o mogućoj kasnoj pojavi CRS-a i uputiti ih da odmah potraže liječničku pomoć ako bolesnici u bilo kojem trenutku osjete znakove ili simptome CRS-a.
Pri prvim znakovima CRS-a potrebno je uvesti liječenje potpornim liječenjem, tocilizumabom ili tocilizumabom i kortikosteroidima, kako je navedeno u tablici 1. Abecma se može nastaviti ekspandirati i perzistirati nakon primjene tocilizumaba i kortikosteroida (vidjeti dio 4.5).
U bolesnika kod kojih se pojavi CRS, treba pažljivo nadzirati rad srca i organa sve dok se simptomi ne povuku. Kod teškog ili po život opasnog CRS-a, treba razmotriti nadzor na razini jedinice intenzivne njege i potpornu terapiju.
U slučaju sumnje na istodobnu neurološku toksičnost tijekom CRS-a, neurološku toksičnost treba liječiti prema preporukama iz tablice 2 i primijeniti agresivnije intervencije za dvije reakcije navedene u tablicama 1 i 2.
Ranija eskalacija (tj. viša doza kortikosteroida, zamjenski anticitokini, terapije protiv T-stanica) preporučuje se u bolesnika s refraktornim CRS-om unutar 72 sata nakon infuzije lijeka Abecma, karakteriziranim trajnom vrućicom, toksičnošću za ciljne organe (npr. hipoksija, hipotenzija) i/ili nije došlo do poboljšanja stupnja HLH/MAS-a unutar 12 sati nakon intervencije prve linije.
Tablica 1. Stupnjevanje CRS-a i smjernice za liječenje
| Stupanj CRS-aa | Tocilizumab | Kortikosteroidi |
| 1. stupanjSimptomi zahtijevaju samo simptomatsko liječenje (npr. vrućica, mučnina, umor, glavobolja, mialgija, malaksalost). | Ako nastupe 72 sata ili više nakon infuzije, liječite simptomatski.Ako se pojave manje od 72 sata nakon infuzije i simptomi nisu kontroliranisamo potpornom terapijom, razmotrite primjenu tocilizumaba u dozi od8 mg/kg i.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg). | ─ |
| 2. stupanjSimptomi zahtijevaju i reagiraju na umjerenu intervenciju.Potreba za kisikom manja od 40 % FiO2 ili hipotenzija koja reagira na tekućine ili nisku dozu jednog vazopresora ili toksičnost organa 2. stupnja. | Primijeniti tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg). | Razmotriti primjenu 10 mg deksametazona i.v. svakih 12 do 24 sata. |
| 3. stupanjSimptomi zahtijevaju i reagiraju na agresivnu intervenciju.Vrućica, potreba za kisikom veća ili jednaka 40 % FiO2 ili hipotenzija koja zahtijeva visoku dozu ili više vazopresora ili toksičnost organa 3. stupnja ili transaminitis 4. stupnja. | Primijeniti tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg). | Primijeniti deksametazon (npr. 10 mg i.v. svakih 12 sati). |
| Za 2. i 3. stupanj:Ako nema poboljšanja unutar 24 sata ili dođe do brze progresije, ponovite tocilizumab i povećajte dozu i učestalost primjene deksametazona (20 mg i.v. svakih 6 do 12 sati).Ako nema poboljšanja unutar 24 sata ili uz nastavak brze progresije, prebacite na metilprednizolon u dozi od 2 mg/kg, nakon čega slijedi doza od 2 mg/kg podijeljena 4 puta dnevno.Ako se uvedu steroidi, nastavite sa steroidima tijekom najmanje 3 doze i postupno ih smanjujte tijekom najviše 7 dana.Nakon 2 doze tocilizumaba, razmotrite primjenu zamjenskih anticitokina. Ne prelazite 3 doze tocilizumaba u 24 sata ili ukupno 4 doze. | ||
| 4. stupanjSimptomi opasni po život. Zahtjevi za podršku ventilatorom, kontinuiranu venovensku hemodijalizu (CVVHD) ili toksičnost organa 4. stupnja (osim transaminitisa). | Primijeniti tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i.v. tijekom 1 sata (ne smije prelaziti 800 mg). | Primijeniti deksametazon u dozi od 20 mg i.v. svakih6 sati. |
| Stupanj CRS-aa | Tocilizumab | Kortikosteroidi |
| Za 4. stupanj:Nakon 2 doze tocilizumaba, razmotrite primjenu zamjenskih anticitokina. Ne prelazite 3 doze tocilizumaba u 24 sata ili ukupno 4 doze.Ako nema poboljšanja u roku od 24 sata, razmotrite primjenu metilprednizolona (1 do 2 g, ponavljati svaka 24 sata po potrebi; postupno smanjivati kako je klinički indicirano) ili terapije protiv T-stanica kao što je ciklofosfamid 1,5 g/m2 ili drugo. | ||
a Lee i sur., 2014.
Neurološke nuspojave
Nakon liječenja lijekom Abecma došlo je do neurološke toksičnosti, poput afazije, encefalopatije i sindroma neurotoksičnosti povezane s imunosnim efektorskim stanicama (engl. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), koja može biti teška ili opasna po život. Medijan vremena do nastupa prvog događaja neurotoksičnosti bio je 3 dana (raspon: od 1 do 317 dana; jedan
bolesnik razvio je encefalopatiju 317. dana kao rezultat pogoršanja pneumonije i kolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridium difficile). Prijavljen je i parkinsonizam 3. stupnja s odgođenim početkom.
Neurološka toksičnost može se pojaviti istodobno s CRS-om, nakon povlačenja CRS-a ili u odsutnosti
CRS-a (vidjeti dio 4.8).
Praćenje i liječenje neuroloških toksičnosti
Bolesnike je potrebno nadzirati prvi tjedan nakon infuzije lijeka Abecma u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi zbog znakova i simptoma neuroloških toksičnosti. Nakon prvog tjedna nakon infuzije bolesnika treba nadzirati prema odluci liječnika. Bolesnicima je potrebno savjetovati da nakon infuzije ostanu u blizini specijalizirane zdravstvene ustanove (na udaljenosti od 2 sata putovanja) još najmanje 2 tjedna nakon infuzije. Bolesnike i njegovatelje treba obavijestiti o mogućoj kasnoj pojavi neuroloških toksičnosti i uputiti ih da odmah potraže liječničku pomoć ako bolesnici u bilo kojem trenutku osjete znakove ili simptome neurološke toksičnosti.
Ako se sumnja na neurološku toksičnost, liječite prema preporukama iz tablice 2. Potrebno je isključiti druge uzroke neuroloških simptoma. Potpornu terapiju intenzivnom skrbi treba osigurati za teške ili po život opasne neurološke toksičnosti.
U slučaju sumnje na istodobni CRS tijekom reakcije neurološke toksičnosti, liječite ga prema preporukama iz tablice 1 i koristite agresivnije intervencije za dvije reakcije navedene u tablicama 1 i 2.
Tablica 2. Smjernice za stupnjevanje i liječenje neurološke toksičnosti uključujući
ICANS
| Stupanj neurološke toksičnosti i prisutni simptomia | Kortikosteroidi i lijekovi protiv napadaja |
| 1. stupanj*Blagi ili asimptomatski ICE rezultat 7 – 9bilismanjeno stanje svijestic: bolesnik se spontano budi. | Započnite nesedirajuće lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu protiv napadaja. Ako je prošlo 72 sata ili više nakon infuzije, promatrajte bolesnika.Ako je prošlo manje od 72 sata nakon infuzije i simptomi nisu kontrolirani samo potpornom terapijom, razmotrite primjenu deksametazona u dozi od 10 mg i.v. svakih 12 do 24 sata tijekom 2do 3 dana. |
| Stupanj neurološke toksičnosti i prisutni simptomia | Kortikosteroidi i lijekovi protiv napadaja |
| 2. stupanj*UmjereniICE rezultat 3 – 6bilismanjeno stanje svijestic: bolesnik se budi na zvuk glasa. | Započnite nesedirajuće lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu protiv napadaja. Za postojane simptome započnite primjenu deksametazona od 10 mg i.v. svakih 12 sati tijekom 2 do 3 dana ili dulje. Razmotrite postupno smanjivanje ukupne izloženosti steroidima koja je dulja od 3 dana. Steroidi se ne preporučuju za izolirane glavobolje 2. stupnja.Ako nema poboljšanja nakon 24 sata ili dođe do pogoršanja neurološke toksičnosti, povećajte dozu i/ili učestalost primjene deksametazona do maksimalno 20 mg i.v. svakih 6 sati. |
| Težak ili medicinski značajan, ali ne neposredno opasan po život; hospitalizacija ili produljenje; onesposobljavajućiICE rezultat 0 – 2bako je ICE rezultat 0, ali bolesnik se može probuditi (npr. budnost uz globalnu afaziju) i može obaviti procjenuilismanjeno stanje svijestic: bolesnik se budi samo na taktilni podražajili napadajic:ili povišen intrakranijalni tlakc: žarišni/lokalni edem na snimkama živčanog sustava. | Započnite nesedirajuće lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu protiv napadaja. Započnite s primjenom deksametazona od 10 do 20 mg i.v. svakih 8 do 12 sati. Steroidi se ne preporučuju za izolirane glavobolje 3. stupnja.Ako nema poboljšanja nakon 24 sata ili dođe do pogoršanja neurološke toksičnosti, eskalirajte na metilprednizolon (2 mg/kg u udarnoj dozi, nakon čega slijedi 2 mg/kg podijeljeno u 4 puta dnevno; postupno smanjivati unutar 7 dana).Ako se sumnja na cerebralni edem, razmotrite hiperventilaciju i hiperosmolarnu terapiju. Dati visoku dozu metilprednizolona (1 do 2 g, ponavljati svaka 24 sata po potrebi; postupno smanjivati kako je klinički indicirano) i ciklofosfamid 1,5 g/m2. |
-
stupanj*
-
bilo koji klinički napadaj, žarišni ili generalizirani, koji se brzo povlači ili
-
nekonvulzivni napadaji na EEG u koji se povlače uz intervenciju
-
| Stupanj neurološke toksičnosti i prisutni simptomia | Kortikosteroidi i lijekovi protiv napadaja |
| Životno opasno ICE rezultat 0b ilismanjeno stanje svijestic:ili jedan od slijedećih napadajac:ili motorički nalazic:ili povišen intrakranijalni tlak/edem mozgac, uz znakove/simptome kao što su:ili | Započnite nesedirajuće lijekove protiv napadaja (npr. levetiracetam) za profilaksu protiv napadaja. Započnite s primjenom deksametazona od 20 mgi.v. svakih 6 sati.Ako nema poboljšanja nakon 24 sata ili dođe do pogoršanja neurološke toksičnosti, eskalirajte na visoku dozu metilprednizolona (1 do 2 g, ponavljati svaka 24 sata po potrebi; postupno smanjivati kako je klinički indicirano). Razmotriti ciklofosfamid 1,5 g/m2.Ako se sumnja na cerebralni edem, razmotrite hiperventilaciju i hiperosmolarnu terapiju. Dati visoku dozu metilprednizolona (1 do 2 g, ponavljati svaka 24 sata po potrebi; postupno smanjivati kako je klinički indicirano) i ciklofosfamid 1,5 g/m2. |
-
stupanj*
-
bolesnik se ne budi ili se budi samo na grube ili opetovane taktilne podražaje ili
-
stupor ili koma
-
dugotrajan, po život opasan napadaj (> 5 min) ili
-
opetovani klinički napadaji ili električna izbijanja između kojih nema povrata u početno stanje
-
duboka žarišna motorička slabost, kao što su hemipareza ili parapareza
-
difuzni edem mozga na snimkama živčanog sustava ili
-
položaj decerebracije ili dekortikacije
-
pareza šestog moždanog živca ili
-
edem papile ili
-
Cushingova trijada.
-
EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatija povezana s imunosnim efektorskim stanicama
* Stupnjevanje prema NCI CTCAE i ICANS/ASTCT. Kriteriji za stupnjevanje neuroloških toksičnosti iz 2019. (Lee i sur, 2019).
a Liječenje se određuje prema najtežem događaju, koji se ne može pripisati nijednom drugom uzroku.
b Ako se bolesnik može probuditi i podvrgnuti procjeni ICE-a, treba procijeniti sljedeće: orijentaciju (bolesnik zna koja je godina i mjesec te u kojem se gradu i bolnici nalazi = 4 boda); imenovanje (bolesnik može imenovati 3 predmeta, npr. pokazati prstom na zidni sat, olovku, gumb = 3 boda); praćenje naredbi (npr. „pokažite 2 prsta” ili „zatvorite očite i isplazite jezik” = 1 bod); pisanje (sposobnost pisanja standardne rečenice = 1 bod); i pažnju (brojanje desetica unatrag od 100 = 1 bod). Ako se bolesnik ne može probuditi i nije sposoban obaviti procjenu ICE-a (ICANS 4. stupnja) = 0 bodova.
c Ne može se pripisati nijednom drugom uzroku.
Produljene citopenije
Bolesnici mogu imati produljene citopenije tijekom nekoliko tjedana nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka Abecma (vidjeti dio 4.8). Krvna slika mora se nadzirati prije i nakon infuzije lijeka Abecma. Citopenije treba liječiti mijeloidnim faktorom rasta i transfuzijom krvi kao potpornom terapijom u skladu sa smjernicama ustanove.
Infekcije i febrilna neutropenija
Abecma se ne smije primjenjivati u bolesnika s aktivnim infekcijama ili upalnim poremećajima. U bolesnika su se nakon primanja lijeka Abecma pojavile teške infekcije, uključujući infekcije opasne po život ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati kako bi se uočili eventualni znakovi i simptomi infekcije prije i nakon infuzije lijeka Abecma i odgovarajuće liječili. Profilaktičke, preemptivne i/ili terapijske protumikrobne lijekove treba davati u skladu sa smjernicama ustanove.
U bolesnika je nakon infuzije lijeka Abecma opažena febrilna neutropenija (vidjeti dio 4.8) i može biti istodobna s CRS-om. U slučaju febrilne neutropenije, potrebno je procijeniti infekciju i liječiti antibioticima širokog spektra, tekućinama i drugim potpornim liječenjem kako je medicinski indicirano.
Reaktivacija virusa
Nakon primjene lijeka Abecma došlo je do infekcije citomegalovirusom (CMV) koja je uzrokovala pneumoniju i smrt (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati i liječiti zbog infekcije CMV-om u skladu s kliničkim smjernicama.
U bolesnika liječenih lijekovima usmjerenim protiv plazma stanica može doći do reaktivacije HBV-a, zbog čega se u nekim slučajevima pojavljuju fulminantni hepatitis, zatajenje jetre i smrt (vidjeti
dio 4.8).
Probir na CMV, HBV, aktivni HIV i aktivni HCV mora se provesti prije prikupljanja stanica za proizvodnju (vidjeti dio 4.2).
Reaktivacija virusa John Cunningham (JC), koja dovodi do progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), prijavljena je u bolesnika liječenih lijekom Abecma koji su prethodno liječeni i drugim imunosupresivnim lijekovima.
Hipogamaglobulinemija
Aplazija plazma stanica i hipogamaglobulinemija mogu nastupiti u bolesnika koji se liječe lijekom Abecma (vidjeti dio 4.8). Nakon liječenja lijekom Abecma, treba pratiti razine imunoglobulina i liječiti prema smjernicama ustanove, uključujući mjere opreza za infekcije, antibiotsku ili antivirusnu profilaksu i zamjenu imunoglobulina.
Sekundarne zloćudne bolesti, uključujući one podrijetlom iz T-stanica
Bolesnici liječeni lijekom Abecma mogu razviti sekundarne zloćudne bolesti. Prijavljene su zloćudne bolesti T-stanica nakon liječenja hematoloških zloćudnih bolesti terapijom CAR T-stanicama usmjerenim na antigene BCMA ili CD19, uključujući lijek Abecma. Zloćudne bolesti T-stanica, uključujući one pozitivne na CAR, prijavljene su u razdoblju od nekoliko tjedana do nekoliko godina nakon primjene terapije CAR T-stanicama usmjerenim na antigene CD19 ili BCMA. Prijavljeni su smrtni ishodi. Bolesnike treba motriti tijekom cijelog života radi sekundarnih zloćudnih bolesti. U slučaju sekundarne malignosti podrijetla T-stanica, potrebno je kontaktirati tvrtku kako bi se dobile upute o prikupljanju uzoraka tumora za testiranje.
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene infuzije lijeka Abecma moguće su alergijske reakcije. Ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, mogu biti uzrokovane dimetilsulfoksidom (DMSO), pomoćnom tvari u lijeku Abecma. Bolesnike koji prije nisu bili izloženi DMSO-u treba pomno pratiti. Vitalne znakove (krvni tlak, srčanu frekvenciju i zasićenost kisikom) i pojavu bilo kakvih simptoma treba provjeravati prije početka infuzije, približno svakih deset minuta tijekom infuzije i svaki sat tijekom sljedeća 3 sata nakon infuzije.
Prijenos uzročnika infekcije
Iako se lijeku Abecma ispituje sterilnost i prisutnost mikoplazmi, postoji rizik od prijenosa uzročnika infekcije. Stoga zdravstveni radnici koji primjenjuju lijek Abecma moraju pratiti bolesnike kako bi uočili znakove i simptome infekcija nakon liječenja i prema potrebi liječiti ih na odgovarajući način.
Interferencija s virološkim testiranjem
Zbog ograničenog broja i kratkih sekvenci identičnih genetičkih informacija između lentivirusnog vektora koji se koristi za proizvodnju lijeka Abecma i HIV-a, neki testovi za otkrivanje nukleinske kiseline (engl. nucleic acid tests, NAT) virusa HIV-a mogu dati lažno pozitivan rezultat.
Doniranje krvi, organa, tkiva i stanica
Bolesnici na terapiji lijekom Abecma ne smiju donirati krv, organe, tkiva ili stanice za transplantaciju. Dugoročno praćenje
Očekuje se da će bolesnici biti upisani u registar kako bi se bolje razumjela dugoročna sigurnost i djelotvornost lijeka Abecma.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži do 33 mmol (752 mg) natrija po dozi, što odgovara 37,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži do 7 mmol (274 mg) kalija po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Istodobna primjena lijekova za koje se zna da inhibiraju funkciju T-stanica nije formalno ispitivana. Istodobna primjena lijekova za koje se zna da stimuliraju funkciju T-stanica nije ispitivana i učinci nisu poznati.
Primjena tocilizumaba ili siltuksimaba i kortikosteroida
Nekim su bolesnicima bili potrebni tocilizumab ili siltuksimab i/ili kortikosteroidi za liječenje CRS-a (vidjeti dio 4.8). Liječenje CRS-a primjenom tocilizumaba ili siltuksimaba i/ili kortikosteroida bilo je češće u bolesnika s većom ekspanzijom stanica.
U ispitivanju KarMMa-3, bolesnici s CRS-om liječeni tocilizumabom ili siltuksimabom imali su više razine stanične ekspanzije lijeka Abecma prema izmjerenom medijanu vrijednosti Cmax (N = 156) i AUC0-28dana (N = 155) koji je bio 3,1 puta odnosno 2,9 puta veći nego u bolesnika koji nisu primili tocilizumab ili siltuksimab (N = 64 za Cmax i N = 63 za AUC0-28dana). Bolesnici s CRS-om liječeni kortikosteroidima imali su više razine stanične ekspanzije lijeka Abecma prema izmjerenom medijanu vrijednosti Cmax (N = 60) i AUC0-28dana (N = 60) koji je bio 2,3 puta odnosno 2,4 puta veći nego u bolesnika koji nisu primili kortikosteroide (N = 160 za Cmax i N = 158 za AUC0-28dana).
Slično tome, u ispitivanju KarMMa, bolesnici s CRS-om liječeni tocilizumabom imali su više razine stanične ekspanzije lijeka Abecma prema izmjerenom medijanu vrijednosti Cmax (N = 66) i AUC0-28dana (N = 65) koji je bio 1,4 puta odnosno 1,6 puta veći nego u bolesnika koji nisu primali tocilizumab
(N = 61 za Cmax odnosno N = 60 za AUC0-28dana). Bolesnici s CRS-om liječeni kortikosteroidima imali su više razine stanične ekspanzije lijeka Abecma prema izmjerenom medijanu vrijednosti Cmax
(N = 18) i AUC0-28dana (N = 18) koji je bio 1,7 puta odnosno 2,2 puta viši nego u bolesnika koji nisu primali kortikosteroide (N = 109 za Cmax odnosno N = 107 za AUC0-28dana).
Živa cjepiva
Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima tijekom ili nakon terapije lijekom Abecma nije bila ispitana. Kao mjera opreza, cijepljenje živim cjepivima ne preporučuje se tijekom najmanje 6 tjedana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju, tijekom terapije lijekom Abecma i do imunosnog oporavka nakon liječenja.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija kod muškaraca i žena
Status trudnoće za žene u reproduktivnoj dobi potrebno je provjeriti testom na trudnoću prije početka liječenja lijekom Abecma.
Za informacije o potrebi za učinkovitom kontracepcijom u bolesnika koji primaju kemoterapiju za limfocitnu depleciju, pogledajte informacije za propisivanje fludarabina i ciklofosfamida.
Nema dovoljno podataka o izloženosti kako bi se pružila preporuka o trajanju kontracepcije nakon liječenja lijekom Abecma.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni idekaptagen vikleucela u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na životinjama s idekaptagen vikleucelom kako bi se procijenilo može li on uzrokovati oštećenje fetusa ako se primjenjuje trudnicama (vidjeti dio 5.3).
Nije poznato ima li idekaptagen vikleucel potencijal za prijenos na fetus. Na temelju mehanizma djelovanja, ako transducirane stanice prolaze kroz posteljicu, mogu uzrokovati toksičnost za fetus, uključujući aplaziju plazma stanica ili hipogamaglobulinemiju. Prema tome, ne preporučuje se uporaba lijeka Abecma kod trudnica ili žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.
Trudnice treba upoznati s mogućim rizicima za fetus. Trudnoću nakon liječenja lijekom Abecma treba razmotriti s ordinirajućim liječnikom.
Treba razmotriti procjenu razina imunoglobulina kod novorođenčadi majki liječenih lijekom Abecma. Dojenje
Nije poznato izlučuju li se stanice idekaptagen vikleucela u majčino mlijeko ili prenose na dojenče. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Žene koje doje treba obavijestiti o mogućem riziku za dojenče.
Plodnost
Ne postoje podaci o učinku idekaptagen vikleucela na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nisu procjenjivani učinci idekaptagen vikleucela na plodnost mužjaka i ženki.
Abecma može značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Zbog mogućih neuroloških nuspojava, uključujući izmijenjen mentalni status ili napadaje s lijekom Abecma, bolesnici koji prime lijek Abecma trebaju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rukovanja teškim ili potencijalno opasnim strojevima najmanje 4 tjedna nakon infuzije lijeka Abecma ili dulje do povlačenja neuroloških nuspojava prema odluci liječnika.
Sažetak sigurnosnog profila
Podaci o sigurnosti opisani u ovom dijelu odražavaju izloženost lijeku Abecma u ispitivanjima KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3 u kojima je 409 bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom primalo lijek Abecma. U ispitivanjima KarMMa (N = 128) i CRB-401 (N = 56), medijan trajanja praćenja (od infuzije lijeka Abecma do datuma prestanka prikupljanja podataka) iznosio je 20,8 mjeseci. U ispitivanju KarMMa-3 (N = 225), medijan trajanja praćenja iznosio je 29,3 mjeseca.
Najčešće nuspojave (≥ 20 %) uključivale su CRS (84,6 %), neutropeniju (80,0 %), anemiju (63,6 %), trombocitopeniju (55,0 %), infekcije - neodređeni patogen (43,8 %), hipofosfatemiju (33,3 %), proljev (33,0 %), leukopeniju (32,8 %), hipokalemiju (32,0 %), umor (29,8 %), mučninu (28,1 %), limfopeniju (26,9 %), pireksiju (24,7 %), infekcije - virusne (23,2 %), glavobolju (22,5 %), hipokalcemiju (22,0 %), hipomagnezemiju (21,3 %) i artralgiju (20,0 %); drugi česti štetni događaji koji su se pojavljivali s manjom učestalosti, a smatrani su klinički važnima uključivali su hipotenziju (18,6 %), infekciju gornjeg dišnog sustava (15,6 %), hipogamaglobulinemiju (13,7 %), febrilnu neutropeniju (11,2 %), upalu pluća (11,0 %), tremor (5,6 %), somnolenciju (5,6 %), encefalopatiju (3,4 %), sinkopu (3,2%) i afaziju (2,9 %).
Ozbiljne nuspojave pojavile su se u 57,2 % bolesnika. Najčešće ozbiljne nuspojave (≥ 5 %) uključivale su CRS (10,3 %) i upalu pluća (7,1 %); drugi ozbiljni štetni događaji koji su se pojavljivali s nižom učestalosti, a smatrani su klinički važnima uključuju febrilnu neutropeniju (4,2 %), pireksiju (3,7 %), neutropeniju (2,7 %), sepsu (2,7 %), stanje konfuzije (2,4 %), hemofagocitnu
limfohistiocitozu (1,7 %), trombocitopeniju (1,5 %), encefalopatiju (1,5 %), dispneju (1,5 %), napadaj (1,0 %), izmijenjeno mentalno stanje (1,0 %), hipoksiju (0,7 %) i diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (0,5 %).
Najčešće nuspojave 3. ili 4. stupnja (≥ 5 %) bile su neutropenija (77,3 %), anemija (50,9 %), trombocitopenija (42,5 %), leukopenija (31,5 %), limfopenija (25,9 %), hipofosfatemija (19,8 %), infekcije - neodređeni patogen (15,2 %), febrilna neutropenija (10,5 %), infekcije - virusne (7,6 %), upala pluća (6,8 %), hipertenzija (6,6 %), hipokalcemija (5,6 %) i infekcije - bakterijske (5,4 %).
Nuspojave 3. ili 4. stupnja opažene su češće unutar početnih 8 tjedana nakon infuzije (93,2 %) u usporedbi s nakon 8 tjedana nakon infuzije (58,1 %). Najčešće prijavljene nuspojave 3. ili 4. stupnja prijavljene unutar prvih 8 tjedana nakon infuzije bile su neutropenija (75,8 %), anemija (47,4 %), trombocitopenija (38,6 %), leukopenija (30,3 %), limfopenija (23,5 %) i hipofosfatemija (18,3 %).
Tablični popis nuspojava
U tablici 3 sažeto su prikazane nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima provedenim u 409 bolesnika liječenih lijekom Abecma unutar dopuštenog raspona doza od
150 do 540 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica (odgovarajuće raspone doza CAR-pozitivnih vijabilnih
T-stanica u ispitivanju KarMMa vidjeti u tablici 6 u dijelu 5.1) i nuspojave iz izvješća nakon stavljanja lijeka u promet. Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.
Tablica 3. Nuspojave zabilježene u bolesnika liječenih lijekom Abecma
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost svih stupnjeva |
| Infekcije i infestacijea | infekcije – bakterijskeinfekcije – virusneinfekcije – neodređeni patogeninfekcije – gljivične | vrlo često vrlo često vrlo često često |
| Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe) | sekundarna zloćudna bolest podrijetlom iz T-stanica | rijetko |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | neutropenija leukopenija trombocitopenija febrilna neutropenija limfopenijaanemijadiseminirana intravaskularna koagulacija | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često često |
| Poremećaji imunosnog sustava | sindrom oslobađanja citokina hipogamaglobulinemija hemofagocitna limfohistiocitoza* | vrlo često vrlo često često |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipofosfatemija hipokalemija hiponatrijemija hipokalcijemija hipoalbuminemija smanjen apetit hipomagnezijemija | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanicadelirijb | vrlo često često |
| Poremećaji živčanog sustava | encefalopatijac glavobolja* omaglicad afazijae ataksijafmotorička disfunkcijagtremor napadaj hemiparezasindrom neurotoksičnosti povezane s imunosnim efektorskim stanicama** | vrlo često vrlo često vrlo često često često često često čestomanje često manje često |
| Srčani poremećaji | tahikardija* fibrilacija atrija* | vrlo često često |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija hipotenzija*h | vrlo često vrlo često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja kašalj plućni edem hipoksija* | vrlo često vrlo često često često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost svih stupnjeva |
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje proljev mučnina konstipacijagastrointestinalno krvarenjei | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često često |
| Poremećajimišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija mialgija | vrlo često često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | pireksija* umor*j edemk zimica* astenija | vrlo često vrlo često vrlo često vrlo često često |
| Pretrage | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze povišene vrijednosti aspartat aminotransferazepovišene vrijednosti alkalne fosfataze ukrvipovišene vrijednostiC-reaktivnog proteina* | vrlo često vrlo često često često |
* Događaj koji je prijavljen kao manifestacija CRS-a.
** Podaci o događaju nisu sustavno prikupljani u kliničkim ispitivanjima.
a Štetni događaji klasificirani u Infekcije i infestacije razvrstani su prema tipu patogena i odabranim kliničkim sindromima.
b Delirij uključuje delirij, dezorijentiranost, agitaciju, halucinacije, nemir.
c Encefalopatija uključuje amneziju, bradifreniju, kognitivni poremećaj, stanje konfuzije, sniženu razinu svijesti, poremećaj pozornosti, diskalkuliju, disgrafiju, encefalopatiju, nekoherentan govor, letargiju, oštećenje pamćenja, mentalno oštećenje, promjene u mentalnom stanju, metaboličku encefalopatiju, neurotoksičnost, somnolenciju, stupor.
d Omaglica uključuje omaglicu, presinkopu, sinkopu, vrtoglavicu.
e Afazija uključuje afaziju, dizartriju, spor govor i poremećaj govora.
f Ataksija uključuje ataksiju, dismetriju, poremećaj hoda.
g Motorička disfunkcija uključuje motoričku disfunkciju, mišićne grčeve, mišićnu slabost, parkinsonizam.
h Hipotenzija uključuje hipotenziju, ortostatsku hipotenziju.
i Gastrointestinalno krvarenje uključuje gastrointestinalno krvarenje, krvarenje desni, hematoheziju, krvarenje hemoroida, melenu, krvarenje iz usta.
j Umor obuhvaća umor, slabost.
k Edem obuhvaća edem, periferni edem, edem lica, generalizirani edem, periferno oticanje.
Opis odabranih nuspojava
Sindrom oslobađanja citokina
U objedinjenim ispitivanjima (KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3) CRS se pojavio u 84,6 % bolesnika koji su primili lijek Abecma. CRS 3. stupnja ili višeg (Lee i sur., 2014) pojavio se u 5,1 % bolesnika, a CRS sa smrtnim ishodom (5. stupanj) prijavljen je kod 0,7 % bolesnika. Medijan vremena do početka, bilo kojeg stupnja, iznosio je 1 dan (raspon: od 1 do 17 dana), a medijan trajanja CRS-a iznosio je
-
dana (raspon: od 1 do 63 dana).
Najčešće manifestacije CRS-a (≥ 10 %) uključivale su pireksiju (82,6 %), hipotenziju (29,1 %), tahikardiju (24,7 %), zimicu (18,8 %), hipoksiju (15,9 %), glavobolju (11,2 %) i povišenje
C-reaktivnog proteina (10,5 %). Događaji 3. ili višeg stupnja koji se mogu opaziti u vezi s CRS-om bili su fibrilacija atrija, sindrom kapilarnog curenja, hipotenzija, hipoksija i HLH/MAS.
Od 409 bolesnika, 59,7 % bolesnika primilo je tocilizumab; 37,2 % primilo je jednu dozu, a 22,5 % primilo je više od 1 doze tocilizumaba za liječenje CRS-a. Sveukupno, 22,7 % bolesnika primilo je najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje CRS-a. Od 92 bolesnika koji su u ispitivanjima KarMMa i CRB-401 primili ciljnu dozu od 450 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica, 54,3 % bolesnika primilo je tocilizumab, a 22,8 % primilo je najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje CRS-a. Od
225 bolesnika u ispitivanju KarMMa-3 koji su primili infuziju lijeka Abecma, 71,6 % bolesnika primilo je tocilizumab, a 28,4 % primilo je najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje CRS-a. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Neurološke nuspojave uključujući ICANS
U objedinjenim ispitivanjima, od 409 bolesnika, neovisno o pripisivanju neurotoksičnosti prema mišljenju ispitivača, najčešće neurološke ili psihijatrijske nuspojave (≥ 5 %) uključivale su glavobolju (22,5 %), omaglicu (12,5 %), stanje konfuzije (11,0 %), nesanicu (10,3 %), anksioznost (5,9 %), tremor (5,6 %) i somnolenciju (5,6 %). Ostale neurološke nuspojave koje su se pojavljivale u nižoj učestalosti, a koje su se smatrale klinički važnima, uključivale su encefalopatiju (3,4 %) i afaziju
(2,9 %)
Neurotoksičnost koju su identificirali ispitivači, što je bila primarna metoda procjene neurotoksičnosti povezane s CAR T-stanicama u ispitivanjima KarMMa i KarMMa-3, pojavila se u 57 (16,1 %) od 353 bolesnika koji su primali lijek Abecma, uključujući 3. ili 4. stupanj kod 3,1 % bolesnika (bez događaja 5. stupnja). Medijan vremena do nastupa prvog događaja iznosio je 3 dana (raspon:
od 1 do 317 dana; jedan bolesnik razvio je encefalopatiju 317. dana kao posljedicu pogoršanja pneumonije i kolitisa uzrokovanog bakterijom Clostridioides difficile). Medijan trajanja iznosio je 3 dana (raspon: od 1 do 252 dana; jedan bolesnik razvio je neurotoksičnost [najvišeg 3. stupnja]
43 dana nakon ide-cel infuzije, koja se povukla nakon 252 dana). Ukupno je 7,1 % bolesnika primilo
najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje neurotoksičnosti povezane s CAR T-stanicama.
U ispitivanju KarMMa 7,8 % bolesnika primilo je najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje neurotoksičnosti povezane s CAR T-stanicama pri svim ciljanim razinama doza, dok je pri ciljnoj dozi od 450 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica najmanje 1 dozu kortikosteroida primilo 14,8 % bolesnika.
U ispitivanju KarMMa-3, od svih bolesnika koji su primili infuziju lijeka Abecma u ciljanom rasponu doza, najmanje 1 dozu kortikosteroida za liječenje neurotoksičnosti povezane s CAR T-stanicama. primilo je 6,7 % bolesnika.
Od 353 bolesnika u ispitivanjima KarMMa i KarMMa-3, najčešće manifestacije neurotoksičnosti koju je identificirao ispitivač (≥ 2 %) uključivale su stanje konfuzije (8,5 %), encefalopatiju (3,4 %), somnolenciju (2,8 %), afaziju (2,5 %), tremor (2,3 %), poremećaj pozornosti (2,0 %) i disgrafiju
(2,0 %). Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Febrilna neutropenija i infekcije
U objedinjenim ispitivanjima, infekcije su se pojavile u 62,8 % bolesnika. Infekcije 3. ili 4. stupnja pojavile su se u 23,2 % bolesnika. Infekcije 3. i 4. stupnja s neodređenim patogenom pojavile su se u 15,2 %, virusne infekcije u 7,6 %, bakterijske infekcije u 4,6 %, a gljivične infekcije u 1,2 % bolesnika. Infekcije sa smrtnim ishodom s neodređenim patogenom prijavljene su u 2,0 % bolesnika, 0,7 % bolesnika imalo je gljivičnu ili virusnu infekciju sa smrtnim ishodom, a 0,2 % bolesnika imalo je bakterijsku infekciju sa smrtnim ishodom. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Febrilna neutropenija (3. ili 4. stupnja) opažena je u 10,8 % bolesnika nakon infuzije lijeka Abecma. Febrilna neutropenija može biti istodobna s CRS-om. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Produljena citopenija
Bolesnici mogu imati produljene citopenije nakon kemoterapije za limfocitnu depleciju i infuzije lijeka Abecma. U objedinjenim ispitivanjima, u 38,2 % od 395 bolesnika koji su imali neutropeniju
3. ili 4. stupnja i 71,3 % od 230 bolesnika koji su imali trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja tijekom prvog mjeseca nakon infuzije lijeka Abecma, nisu se povukle do posljednje procjene tijekom prvog mjeseca. Od 151 bolesnika s neutropenijom koja se nije povukla do prvog mjeseca, 88,7 % ih se oporavilo od neutropenije 3. ili 4. stupnja s medijanom vremena za oporavak od infuzije lijeka Abecma od
1,9 mjeseci. Od 164 bolesnika s trombocitopenijom koja nije riješena do prvog mjeseca, 79,9 % oporavilo se od trombocitopenije 3. ili 4. stupnja s medijanom vremena do oporavka od 2,0 mjeseca. Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Hipogamaglobulinemija
Hipogamaglobulinemija je prijavljena u 13,7 % bolesnika liječenih lijekom Abecma u objedinjenim ispitivanjima, s medijanom vremena do pojave od 90 dana (raspon: od 1 do 326 dana). Vidjeti dio 4.4 za smjernice o praćenju i zbrinjavanju.
Imunogenost
Abecma može izazvati pojavu anti-CAR antitijela. U kliničkim je ispitivanjima humoralna imunogenost lijeka Abecma izmjerena utvrđivanjem anti-CAR antitijela u serumu prije i nakon primjene. U objedinjenim ispitivanjima KarMMa, CRB-401 i KarMMa-3, 3,2 % bolesnika imalo je pozitivan rezultat testa na anti-CAR antitijela prije infuzije, a anti-CAR antitijela nakon infuzije otkrivena su u 56,2 % bolesnika. Nema dokaza da prisutnost anti-CAR antitijela prije ili nakon infuzije utječe na staničnu ekspanziju, sigurnost ili učinkovitost lijeka Abecma.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - 6 6 Abecma
Farmakoterapijska skupina: ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XL07. Mehanizam djelovanja
Abecma je terapija T-stanicama pozitivnim na kimerični antigenski receptor (CAR) koja cilja na antigen sazrijevanja B-stanica (BCMA), koji se eksprimira na površini normalnih i malignih stanica plazme. Konstrukcija CAR-a uključuje anti-BCMA scFv-ciljajuću domenu za specifičnost antigena, transmembransku domenu, domenu za aktivaciju T-stanica CD3-zeta i kostimulacijsku domenu
-
BB. Antigen-specifična aktivacija lijeka Abecma rezultira proliferacijom CAR-pozitivnih
T-stanica, lučenjem citokina i naknadnim citolitičkim ubijanjem stanica koje eksprimiraju BCMA-u. Klinička djelotvornost i sigurnost
KarMMa-3
Ispitivanje KarMMa-3 bilo je otvoreno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano ispitivanje u kojemu se procjenjivala djelotvornost i sigurnost lijeka Abecma u usporedbi sa standardnim režimima liječenja u odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili između dva i četiri režima terapije protiv mijeloma, uključujući imunomodulatorni lijek, inhibitor proteasoma i daratumumab, i koji su bili refraktorni na posljednji režim antimijelomske terapije. Standardni režim liječenja određen je svakom bolesniku prije randomizacije, ovisno o bolesnikovoj posljednjoj terapiji protiv mijeloma. Standardni režimi sastojali su se od daratumumaba, pomalidomida, deksametazona (DPd), daratumumaba, bortezomiba, deksametazona (DVd), iksazomiba, lenalidomida, deksametazona (IRd), karfilzomiba, deksametazona (Kd) ili elotuzumaba, pomalidomida, deksametazona (EPd). U bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala lijek Abecma, dodijeljeni standardni režim trebao je poslužiti kao terapija premošćivanja, ako je to bilo klinički indicirano.
U ispitivanje su bili uključeni bolesnici koji su postigli odgovor (minimalni odgovor ili bolji) na najmanje 1 prethodni režim liječenja i imali su funkcionalni status ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici kojima je mijelomom bio zahvaćen SŽS, s poremećajima SŽS-a (kao što su napadaji) u povijesti bolesti, prethodnim transplantacijama alogenih matičnih stanica ili prethodnim bilo kakvim liječenjem protiv karcinoma temeljenim na genskoj terapiji, liječeni staničnom terapijom protiv raka u fazi istraživanja ili terapijom usmjerenom na BCMA-u, bolesnici koji se trenutačno liječe imunosupresivima, oni kojima su vrijednosti klirensa kreatinina u serumu < 45 ml/min, aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) u serumu > 2,5 puta veća od gornje granice normale i ejekcijska frakcija lijeve klijetke (LVEF) < 45 %. Bolesnici su također bili isključeni ako je apsolutni broj neutrofila iznosio < 1000/μl i broj trombocita
< 75 000/μl u bolesnika u kojih su plazma stanice činile < 50 % stanica s jezgrom u koštanoj srži i broj trombocita < 50 000/μl u bolesnika u kojih su plazma stanice činile ≥ 50 % stanica s jezgrom u koštanoj srži.
Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2 : 1 u skupinu predviđenu za primanje lijeka Abecma (N = 254) ili u skupinu za liječenje relapsnog i refraktornog multiplog mijeloma standardnim
režimima (N = 132). Randomizacija je bila stratificirana po dobi, broju prethodnih terapijskih režima protiv mijeloma i citogenetičkim abnormalnostima visokog rizika. Bolesnici liječeni standardnim režimima mogli su primiti lijek Abecma u slučaju potvrđenog napredovanja bolesti.
Bolesnici koji su randomizirani u skupinu za lijek Abecma trebali su primiti kemoterapiju za limfocitnu depleciju koja se sastojala od ciklofosfamida (300 mg/m2 i.v. infuzije dnevno tijekom
3 dana) i fludarabina (30 mg/m2 i.v. infuzije dnevno tijekom 3 dana) s početkom 5 dana prije ciljanog dana infuzije lijeka Abecma. Između afereze i 14. dana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju bio je dopušten do 1 ciklus terapije protiv karcinoma za kontrolu bolesti (terapija premošćivanja) koja je uključivala DPd, DVd, IRd, Kd ili Epd.
Od 254 bolesnika randomiziranih u skupinu za primanje lijeka Abecma, leukaferezi je podvrgnuto 249 (98 %) bolesnika, a lijek Abecma primilo je 225 (88,6 %) bolesnika. Od tih 225 bolesnika,
192 (85,3 %) bolesnika primilo je terapiju premošćivanja. Dvadeset i devet bolesnika nije primilo lijek Abecma zbog smrti (n = 4), štetnog događaja (n = 5), povlačenja bolesnika iz ispitivanja (n = 2), odluke liječnika (n = 7), neispunjenih kriterija za liječenje kemoterapijom za limfocitnu depleciju
(n = 8) ili greške u proizvodnji lijeka (n = 3).
Dopušteni raspon doze iznosio je od 150 do 540 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica. Medijan stvarno primljene doze bio je 445,3 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica (raspon: od 174,9 do 529,0 x 106
CAR-pozitivnih T-stanica). Medijan vremena od leukafereze do dostupnosti lijeka iznosio je 35 dana (raspon: od 24 do 102 dana), a medijan vremena od leukafereze do infuzije bio je 49 dana (raspon: od 34 do 117 dana).
Od 132 bolesnika randomizirana na standardne režime, liječeno je 126 (95,5 %) bolesnika. Šest bolesnika prekinulo je sudjelovanje bez liječenja zbog progresije bolesti (n = 1), povlačenja iz ispitivanja (n = 3) ili odluke liječnika (n = 2). Bolesnicima koji su liječeni standardnim režimima bilo je dopušteno primiti lijek Abecma na zahtjev ispitivača, nakon što je neovisno povjerenstvo potvrdilo napredovanje bolesti na temelju kriterija međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG) i potvrdilo prikladnost bolesnika. Od prikladnih bolesnika, leukaferezi je podvrgnuto 69 (54,8 %) bolesnika, a lijek Abecma primilo je 60 (47,6 %) bolesnika.
Tablica 4 sažeto prikazuje početne karakteristike bolesnika i bolesti u ispitivanju KarMMa-3.
Tablica 4. Početni demografski podaci / karakteristike bolesti u bolesnika u ispitivanju KarMMa-3
| Karakteristike | Abecma(N = 254) | Standardni režimi(N = 132) |
| Dob (godine) | ||
| medijan (min., maks.) | 63 (30; 81) | 63 (42; 83) |
| ≥ 65 godina, n (%) | 104 (40,9) | 54 (40,9) |
| ≥ 75 godina, n (%) | 12 (4,7) | 9 (6,8) |
| Spol, muški, n (%) | 156 (61,4) | 79 (59,8) |
| Rasa, n (%) | ||
| azijska | 7 (2,8) | 5 (3,8) |
| crna | 18 (7,1) | 18 (13,6) |
| bijela | 172 (67,7) | 78 (59,1) |
| ECOG funkcionalni status, n (%)a | ||
| 0 | 120 (47,2) | 66 (50,0) |
| 1 | 133 (52,4) | 62 (47,0) |
| 2 | 0 | 3 (2,3) |
| 3 | 1 (0,4) | 1 (0,8) |
| Bolesnici s ekstramedularnim plazmacitomom, n (%) | 61 (24,0) | 32 (24,2) |
| Vrijeme od početne dijagnoze (godine)nmedijan (min., maks.) | 2514,1 (0,6; 21,8) | 1314,0 (0,7; 17,7) |
| Prethodna transplantacija matičnih stanica, n (%) | 214 (84,3) | 114 (86,4) |
| Početna citogenetička abnormalnost, n (%)b | ||
| visokog rizikac | 107 (42,1) | 61 (46,2) |
| nije visokog rizika | 114 (44,9) | 55 (41,7) |
| procjena nije moguća / nedostaje | 33 (13,0) | 16 (12,1) |
| Stadij prema revidiranom ISS-u na početku (izvedeno)d, n (%) | ||
| stadij I | 50 (19,7) | 26 (19,7) |
| stadij II | 150 (59,1) | 82 (62,1) |
| stadij III | 31 (12,2) | 14 (10,6) |
| nepoznato | 23 (9,1) | 10 (7,6) |
| Distribucija prethodnih režima protiv mijeloma, n (%) | ||
| 2 | 78 (30,7) | 39 (29,5) |
| 3 | 95 (37,4) | 49 (37,1) |
| 4 | 81 (31,9) | 44 (33,3) |
| Karakteristike | Abecma(N = 254) | Standardni režimi(N = 132) |
| Refraktorni status na prethodne vrste terapija, n (%) | ||
| imunomodulatorni lijekovi | 224 (88,2) | 124 (93,9) |
| inhibitor proteasoma | 189 (74,4) | 95 (72,0) |
| anti-CD38 antitijela | 242 (95,3) | 124 (93,9) |
| Trostruko refraktornie, n (%) | 164 (64,6) | 89 (67,4) |
ECOG = Istočna suradna skupina za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group); ISS = međunarodni sustav za određivanje stadija
a Svi ispitanici imali su ECOG rezultat 0 ili 1 na probiru, ali je ECOG rezultat na početku ispitivanja mogao biti > 1.
b Početna citogenetička abnormalnost temeljila se na početnoj citogenetici prema središnjem laboratoriju, ako je bila dostupna. Ako nalazi središnjeg laboratorija nisu bili dostupni ili nisu bili poznati, upotrijebljena je citogenetika prije probira.
c Visoki rizik definiran je kao delecija u kromosomu 17p (del[17p]), translokacija koja uključuje kromosome 4 i 14 (t[4;14]) ili translokacija koja uključuje kromosome 14 i 16 (t[14;16]).
d Revidirani ISS izveden je iz početnog stadija prema ISS-u, citogenetičke abnormalnosti i laktat dehidrogenaze u serumu.
e Trostruko refraktoran definira se kao refraktoran na imunomodulatorni lijek, inhibitor proteasoma i anti-CD38 antitijelo.
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti
(engl. progression free survival, PFS) prema ujednačenim kriterijima IMWG-a za procjenu odgovora kod multiplog mijeloma, koje je utvrdilo neovisno povjerenstvo. Ostale mjere djelotvornosti uključivale su ukupnu stopu odgovora (engl. overall response rate, ORR), ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i ishode prema samoprocjeni bolesnika. Na unaprijed određenoj interim analizi provedenoj s 80 % informacija pri medijanu trajanja praćenja od 18,6 mjeseci, skupina koja je primala lijek Abecma pokazala je statistički značajno poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom liječenom standardnim režimima; HR = 0,493 (95 % CI: 0,38; 0,65, dvostrana p-vrijednost < 0,0001). Rezultati kasnije primarne analize (prikazani u tablici 5 i na slici 1), s medijanom trajanja praćenja od
30,9 mjeseci, podudarali su se s onima interim analize.
Tablica 5. Sažeti rezultati djelotvornosti u ispitivanju KarMMa-3 (populacija planirana za liječenje)
| Skupina Abecma(N = 254) | Skupina za liječenje standardnim režimima (N = 132) | |
| Preživljenje bez napredovanja bolesti | ||
| broj događaja, n (%) | 184 (72,4) | 105 (79,5) |
| medijan, mjeseci [95 % CI]a | 13,8 [11,8; 16,1] | 4,4 [3,4; 5,8] |
| omjer hazarda [95 % CI]b | 0,49 [0,38; 0,63] | |
| Ukupna stopa odgovora | ||
| n (%) | 181 (71,3) | 56 (42,4) |
| 95 % CI (%)c | (65,7; 76,8) | (34,0; 50,9) |
| CR ili bolje (sCR+CR) | 111 (43,7) | 7 (5,3) |
| sCR | 103 (40,6) | 6 (4,5) |
| CR | 8 (3,1) | 1 (0,8) |
| VGPR | 45 (17,7) | 15 (11,4) |
| PR | 25 (9,8) | 34 (25,8) |
| DOR ako je CR najbolji odgovor | ||
| N | 111 | 7 |
| medijan, mjeseci [95 % CI] | 15,7 [12,1; 22,1] | 24,1 [4,6; NP] |
| Skupina Abecma(N = 254) | Skupina za liječenje standardnim režimima (N = 132) | |
| DOR ako je PR najbolji odgovor | ||
| N | 181 | 56 |
| medijan, mjeseci [95 % CI] | 16,5 [12,0; 19,4] | 9,7 [5,4; 15,5] |
| Negativan MRD status prema NGS-u i ≥ CR | ||
| MRD, stopa negativnosti, n (%)d | 57 (22,4) | 1 (0,8) |
| 95 % CI (%)c | (17,3; 27,6) | (0,0; 2,2) |
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); DOR = trajanje odgovora; MRD = minimalna rezidualna bolest (engl. minimal residual disease); PR = djelomičan odgovor (engl. partial response); sCR = strogo potpuni odgovor (engl. stringent complete response); VGPR = vrlo dobar djelomičan odgovor (engl. very good partial response).
a Kaplan-Meierova procjena
b Na temelju stratificiranog univarijantnog Coxova modela proporcionalnih hazarda.
c Dvostrani Waldov interval pouzdanosti
d Negativan nalaz minimalne rezidualne bolesti (MRD) definiran je kao udio svih bolesnika u populaciji planiranoj za liječenje (ITT) koji su postigli potpuni odgovor (CR) ili strogo potpuni odgovor (stringent CR) i u kojih je nalaz minimalne rezidualne bolesti bio negativan u bilo kojoj vremenskoj točki unutar 3 mjeseca prije postizanja potpunog odgovora (CR) ili strogo potpunog odgovora do trenutka napredovanja bolesti ili smrti, na temelju granične vrijednosti od 10-5 primjenom ClonoSEQ, testa sekvenciranja sljedeće generacije (engl. next-generation sequencing, NGS).
Vjerojatnost preživljenja bez napredovanja bolesti (%)
Slika 1. Kaplan-Meierov dijagram preživljenja bez napredovanja bolesti na temelju procjene neovisnog povjerenstva u ispitivanju KarMMa-3 (populacija planirana za liječenje)
| 100 |
| 90 |
| 80 |
| 70 |
| 60 |
| 50 |
| 40 |
| 30 |
| 20 |
| 10 |
| 0 |
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 |
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
| Broj ispitanika pod rizikom | ||||||||||||||
| | Abecma | |||||||||||||
| 254 | 206 | 177 | 153 | 131 | 111 | 94 | 77 | 54 | 25 | 14 | 7 | 7 | 2 | |
| - - - - | Standardni režimi | |||||||||||||
| 132 | 76 | 43 | 34 | 31 | 21 | 18 | 12 | 9 | 6 | 5 | 3 | 2 | 1 | |
U vrijeme konačne analize za PFS, dosegnuto je 74 % planiranih događaja ukupnog preživljenja (OS). Bolesnicima koji su liječeni standardnim režimima bilo je dopušteno da prime lijek Abecma nakon potvrđenog napredovanja bolesti, pa su na podatke za ukupno preživljenje utjecali podaci za 74
(56,1 %) bolesnika iz skupine prethodno liječene standardnim režimom koji su primili lijek Abecma kao kasniju terapiju. Medijan ukupnog preživljenja uz lijek Abecma iznosio je 41,4 mjeseca (95 % CI: 30,9, ND) naspram onog uz standardne režime od 37,9 mjeseci (95 % CI: 23,4; ND); HR = 1,01
(95 % CI: 0,73; 1,40). Slika 2 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju ukupnog preživljenja u populaciji planiranoj za liječenje (bez korekcije za prijelaz u drugu skupinu [engl. cross-over]).
U usporedbi sa skupinom liječenom standardnim režimima (9/132; 6,8 %), smrtnost unutar 6 mjeseci od randomizacije bila je veća u bolesnika u skupini liječenoj lijekom Abecma (30/254; 11,8 %). Od 30 rano umrlih bolesnika u skupini liječenoj lijekom Abecma, 17 bolesnika uopće nije primilo lijek Abecma, a 13 od tih 17 bolesnika umrlo je zbog napredovanja bolesti. Čimbenici visokog rizika kao što su visokorizične citogenetičke abnormalnosti, R-ISS stadij III, prisutnost ekstramedularnog plazmacitoma ili veliko opterećenje tumorom (vidjeti dio 4.4 o brzoprogresivnoj bolesti) povezani su s
većim rizikom od rane smrti.
Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%)
Slika 2. Kaplan-Meierov dijagram ukupnog preživljenja na temelju procjene neovisnog povjerenstva u ispitivanju KarMMa-3 (populacija planirana za liječenje)
| 100 |
| 90 |
| 80 |
| 70 |
| 60 |
| 50 |
| 40 |
| 30 |
| 20 |
| 10 |
| 0 |
| 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 | 42 | 45 | 48 |
Vrijeme od randomizacije (mjeseci)
| Broj ispitanika pod rizikom | |||||||||||||||||
| | Abecma | ||||||||||||||||
| 254 | 240 | 223 | 208 | 190 | 175 | 169 | 161 | 143 | 103 | 75 | 48 | 44 | 30 | 13 | 4 | 0 | |
| - - - - | Standardni režimi | ||||||||||||||||
| 132 | 128 | 120 | 114 | 103 | 91 | 81 | 75 | 59 | 45 | 32 | 24 | 18 | 11 | 4 | 3 | 0 | |
KarMMa
Ispitivanje KarMMa bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje s jednom skupinom koje je procjenjivalo djelotvornost i sigurnost lijeka Abecma u odraslih bolesnika s relapsnim i refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje 3 antimijelomske terapije, uključujući
imunomodulatorni lijek, inhibitor proteasoma i anti-CD38 antitijelo i koji su bili refraktorni na posljednji režim liječenja. Bolesnici s mijelomom zahvaćenim SŽS-om, povijesti već primljenih terapija usmjerenih na BCMA-u, transplantacije alogenih matičnih stanica ili prethodnom genskom terapijom ili drugom terapijom genetički modificiranim T-stanicama isključeni su. Bolesnici s poviješću bolesti SŽS-a (kao što su napadaji), neadekvatnom funkcijom jetre, bubrega, koštane srži, srca, pluća ili trenutno liječeni imunosupresivima isključeni su.
Ispitivanje se sastojalo od terapije prije liječenja (probir, leukafereza i terapija premošćivanja [ako je potrebno]); liječenja (kemoterapija za limfocitnu depleciju i infuzija lijeka Abecma); i nakon liječenja (u tijeku) najmanje 24 mjeseca nakon infuzije lijeka Abecma ili do dokumentirane progresije bolesti, koje je bilo duže. Razdoblje kemoterapije za limfocitnu depleciju bilo je jedan 3-dnevni ciklus ciklofosfamida (300 mg/m2 i.v. infuzije dnevno tijekom 3 dana) i fludarabina (30 mg/m2 i.v. infuzije dnevno tijekom 3 dana), počevši 5 dana prije ciljanog datuma infuzije lijeka Abecma. Nakon infuzije lijeka Abecma bolesnici su bili hospitalizirani tijekom 14 dana radi nadzora i zbrinjavanja potencijalnog CRS-a i neurotoksičnosti.
Od 140 bolesnika koji su bili uključeni (tj. podvrgnuti leukaferezi), 128 bolesnika primilo je infuziju lijeka Abecma. Od tih 140 bolesnika, samo jedan nije primio lijek zbog neuspješne proizvodnje.
Jedanaest drugih bolesnika nije liječeno lijekom Abecma, zbog odluke liječnika (n = 3), povlačenja bolesnika (n = 4), štetnih događaja (n = 1), progresivne bolesti (n = 1) ili smrti (n = 2) prije primanja lijeka Abecma.
Terapija protiv karcinoma za kontrolu bolesti (premošćivanje) bila je dopuštena između afereze i deplecije limfocita, pri čemu je posljednja doza bila primijenjena najmanje 14 dana prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju. Od 128 bolesnika liječenih lijekom Abecma, većina bolesnika (87,5 %) primala je terapiju za liječenje raka za kontrolu bolesti prema odluci ispitivača.
Ciljne doze u kliničkom ispitivanju iznosile su 150, 300 ili 450 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica po infuziji. Dopušteni raspon doza bio je 150 do 540 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica. Tablica 6 u nastavku prikazuje razine ciljnih doza primijenjenih u kliničkom ispitivanju koje su se temeljile na ukupnim CAR-pozitivnim T-stanicama i odgovarajućem rasponu stvarno primijenjenih doza definiranih kao CAR-pozitivne vijabilne T-stanice.
Tablica 6. Ukupna doza CAR-pozitivnih T-stanica s odgovarajućim rasponom doza
CAR-pozitivnih vijabilnih T-stanica (x 106) – ispitivanje KarMMa
| Ciljne doze na temelju ukupnih CAR-pozitivnih T-stanica, uključujući vijabilne i nevijabilne stanice (x 106) | CAR-pozitivne vijabilne T-stanice (x 106)(min, maks) |
| 150 | od 133 do 181 |
| 300 | od 254 do 299 |
| 450 | od 307 do 485 |
Tablica 7 sažeto prikazuje početne karakteristike bolesnika i bolesti za uključenu i liječenu populaciju u ispitivanju.
Tablica 7. Početni demografski podaci / karakteristike bolesti populacije u ispitivanju –
ispitivanje KarMMa
| Karakteristike | Ukupno uključeno(N = 140) | Ukupno liječeno(N = 128) |
| Dob (godine) | ||
| medijan (min., maks.) | 60,5 (33; 78) | 60,5 (33; 78) |
| ≥ 65 godina, n (%) | 48 (34,3) | 45 (35,2) |
| ≥ 75 godina, n (%) | 5 (3,6) | 4 (3,1) |
| Karakteristike | Ukupno uključeno(N = 140) | Ukupno liječeno(N = 128) |
| Spol, muški, n (%) | 82 (58,6) | 76 (59,4) |
| Rasa, n (%) | ||
| azijska | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| crna | 8 (5,7) | 6 (4,7) |
| bijela | 113 (80,7) | 103 (80,5) |
| ECOG funkcionalni status, n (%) | ||
| 0 | 60 (42,9) | 57 (44,5) |
| 1 | 77 (55,0) | 68 (53,1) |
| 2a | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Bolesnici s ekstramedularnim plazmacitomom, n (%) | 52 (37,1) | 50 (39,1) |
| Vrijeme od početne dijagnoze (godine), medijan (min., maks.) | 6 (1,0; 17,9) | 6 (1,0; 17,9) |
| Prethodna transplantacija matičnih stanica, n (%) | 131 (93,6) | 120 (93,8) |
| Početni citogenetički visoki rizikb,c | 46 (32,9) | 45 (35,2) |
| Stadij prema revidiranom ISS-u na početku (izvedeno)d, n (%) | ||
| stupanj I | 14 (10,0) | 14 (10,9) |
| stupanj II | 97 (69,3) | 90 (70,3) |
| stupanj III | 26 (18,6) | 21 (16,4) |
| nepoznato | 3 (2,1) | 3 (2,3) |
| Broj prethodnih antimijelomskih terapijae, medijan (min., maks.) | 6 (3, 17) | 6 (3, 16) |
| Trostruko refraktornif, n (%) | 117 (83,6) | 108 (84,4) |
| Klirens kreatinina (ml/min), n (%) | ||
| < 30 | 3 (2,1) | 1 (0,8) |
| 30 do < 45 | 9 (6,4) | 8 (6,3) |
| 45 do < 60 | 13 (9,3) | 10 (7,8) |
| 60 do < 80 | 38 (27,1) | 36 (28,1) |
| ≥ 80 | 77 (55,0) | 73 (57,0) |
maks. = maksimalno; min. = minimalno
a Ovi su bolesnici imali ECOG rezultate od < 2 pri probiru za podobnost, ali su se kasnije pogoršali na ECOG rezultate od
≥ 2 pri početnoj vrijednosti prije početka kemoterapije za limfocitnu depleciju.
b Početna citogenetička abnormalnost temeljila se na početnoj citogenetici prema središnjem laboratoriju, ako je bila dostupna. Ako nalazi iz središnjeg laboratorija nisu bili dostupni ili nisu bili poznati, upotrijebljena je citogenetika prije probira.
c Visoki rizik definiran kao delecija u kromosomu 17p (del[17p]), translokacija koja uključuje kromosome 4 i 14 (t[4;14]) ili translokacija koja uključuje kromosome 14 i 16 (t[14;16]).
d Revidirani ISS izveden je iz početnog stadija prema ISS-u, citogenetičke abnormalnosti i laktat dehidrogenaze u serumu.
e Indukcija hematopoetskih matičnih stanica s transplantacijom ili bez nje te s terapijom održavanja ili bez nje smatrala se jednokratnom terapijom.
f Trostruka refraktornost definira se kao refraktorna imunomodulatornom lijeku, inhibitoru proteasoma i anti-CD38 antitijelu.
Medijan vremena od leukafereze do dostupnosti lijeka iznosio je 32 dana (raspon: od 24 do 55 dana), a medijan vremena od leukafereze do infuzije iznosio je 40 dana (raspon: od 33 do 79 dana). Medijan stvarne doze primljene kroz sve doze ciljane u kliničkom ispitivanju iznosio je
315,3 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica (raspon: od 150,5 do 518,4).
Djelotvornost je procijenjena na temelju ukupne stope odgovora (engl. overall response rate, ORR), stope potpunog odgovora (engl. complete response, CR) i trajanja odgovora (engl. duration of response, DOR), kako je utvrdilo neovisno ocjenjivačko povjerenstvo. Ostale mjere ishoda djelotvornosti uključivale su minimalnu rezidualnu bolest (MRD) uz primjenu sekvencioniranja sljedeće generacije (engl. next-generation sequencing, NGS).
Rezultati za djelotvornost za doze ciljane u kliničkom ispitivanju (150 do 450 x 106
CAR-pozitivnih T-stanica) prikazani su u tablici 8. Medijan praćenja bio je 19,9 mjeseci za sve bolesnike liječene lijekom Abecma.
Tablica 8. Sažetak djelotvornosti na temelju ispitivanja KarMMa
| Uključena populacijaa(N = 140) | Liječena populacijaCiljna doza lijeka Abecma (CAR-pozitivne T-stanice) | ||||
| 150 x 106b(N = 4) | 300 x 106(N = 70) | 450 x 106(N = 54) | Ukupno150 do 450 x 106(N = 128) | ||
| Ukupna stopa odgovora (sCR+CR+VGPR+PR), n (%) | 94 (67,1) | 2 (50,0) | 48 (68,6) | 44 (81,5) | 94 (73,4) |
| 95 % CIc | 59,4; 74,9 | 6,8; 93,2 | 56,4; 79,1 | 68,6; 90,7 | 65,8; 81,1 |
| CR ili bolji, n (%) | 42 (30,0) | 1 (25,0) | 20 (28,6) | 21 (38,9) | 42 (32,8) |
| 95 % CIc | 22,4; 37,6 | 0,6; 80,6 | 18,4; 40,6 | 25,9; 53,1 | 24,7; 40,9 |
| VGPR ili bolji, n (%) | 68 (48,6) | 2 (50,0) | 31 (44,3) | 35 (64,8) | 68 (53,1) |
| 95 % CIc | 40,3; 56,9 | 6,8; 93,2 | 32,4; 56,7 | 50,6; 77,3 | 44,5; 61,8 |
| Negativan MRD statusd i≥ CR | |||||
| Na temelju liječenih bolesnika | – | 4 | 70 | 54 | 128 |
| n (%) | – | 1 (25,0) | 17 (24,3) | 14 (25,9) | 32 (25,0) |
| 95% CI | – | 0,6; 80,6 | 14,8; 36,0 | 15,0; 39,7 | 17,8; 33,4 |
| Vrijeme do odgovora, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| medijan (mjeseci) | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| min., maks. | 0,5; 8,8 | 1,0; 1,0 | 0,5; 8,8 | 0,9; 2,0 | 0,5; 8,8 |
| Trajanje odgovora (PR ili bolje)e, n | 94 | 2 | 48 | 44 | 94 |
| medijan (mjeseci) | 10,6 | 15,8 | 8,5 | 11,3 | 10,6 |
| 95 % CI | 8,0; 11,4 | 2,8; 28,8 | 5,4; 11,0 | 10,3; 17,0 | 8,0; 11,4 |
CAR = kimerični antigenski receptor; CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; MRD = minimalna rezidualna bolest; NE = nije moguće procijeniti; PR = djelomični odgovor; sCR = strogi potpuni odgovor; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor.
a Svi bolesnici koji su bili podvrgnuti leukaferezi.
b Doza od 150 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica nije dio odobrenog raspona doza.
c Za „ukupno“ (liječena populacija i uključena populacija): Wald CI; za pojedinačne ciljane razine doze:
Clopper-Pearsonov egzaktni CI.
d Na temelju praga od 10-5 pomoću analize sekvenciranja sljedeće generacije. Vrijednost 95 % CI za postotak negativnosti MRD-a dobivena je na temelju Clopper-Pearsonovog egzaktnog CI za pojedinačne ciljane razine doza kao i za liječenu populaciju.
e Medijan i 95 % CI temelje se na Kaplan-Meierovom pristupu.
Napomena: Ciljna doza iznosi 450 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica unutar raspona od 150 do 540 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica. Doza od 150 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica nije dio odobrenog raspona doza.
Kaplan-Meierova krivulja trajanja odgovora prema najboljem ukupnom odgovoru prikazana je na slici 3.
Vjerojatnost nastavka odgovora, % , %
Slika 3. Kaplan-Meierova krivulja trajanja odgovora na temelju pregleda neovisnog povjerenstva za odgovor prema kriterijima IMWG-a – prema najboljem ukupnom odgovoru (populacija liječena lijekom Abecma – ispitivanje KarMMa)
| 100 |
| 90 |
| 80 |
| 70 |
| 60 |
| 50 |
| 40 |
| 30 |
| 20 |
| 10 |
| 0 |
| 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | 14 | 16 | 18 | 20 | 22 | 24 | 26 | 28 | 30 |
Vrijeme (mjeseci)
| CR ili bolji | 42 | 42 | 40 | 39 | 36 | 35 | 28 | 26 | 25 | 24 | 20 | 17 | 10 | 6 | 3 | 0 |
| VGPR | 26 | 25 | 22 | 18 | 16 | 15 | 8 | 7 | 5 | 2 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | |
| PR | 26 | 23 | 15 | 9 | 4 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| | CR ili bolji: ispitanika: 42; događaja: 23; medijan: 21,45 (95 % CI: 12,52; NE) | |||||||||||||||
| | VGPR: ispitanika: 26; događaja: 25; medijan: 10,38 (95 % CI: 5,09; 12,22) | |||||||||||||||
| – | PR: ispitanika: 26; događaja: 26; medijan: 4,50 (95 % CI: 2,86; 6,54) | |||||||||||||||
CI = interval pouzdanosti; IMWG = međunarodna radna skupina za mijelom; NE = nije moguće procijeniti. U sliku 3 uključena su dva bolesnika koja su primala dozu od 150 x 106 CAR-pozitivnih T-stanica, koja nije dio odobrenog raspona doze.
Posebne populacije
Starije osobe
U kliničkim ispitivanjima lijeka Abecma, 163 (39,9 %) bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina, a njih 17 (4,2 %) bilo je u dobi od 75 ili više godina. Nisu zabilježene klinički značajne razlike u sigurnosti ili učinkovitosti lijeka Abecma između tih bolesnika i bolesnika mlađih od 65 godina.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Abecma u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju neoplazmi zrelih B-stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon infuzije lijeka Abecma, CAR-pozitivne T-stanice proliferiraju i brzo se multi-logaritamski ekspandiraju, nakon čega slijedi bi-eksponencijalni pad. Medijan vremena maksimalne ekspanzije u perifernoj krvi (Tmax) iznosio je 11 dana nakon infuzije.
Abecma može ostati u perifernoj krvi do 1 godine nakon infuzije.
Razine transgena lijeka Abecma bile su pozitivno povezane s objektivnim odgovorom tumora (djelomičan odgovor ili bolji). U bolesnika koji su primili lijek Abecma u ispitivanju KarMMa-3, medijan razina Cmax u onih koji su reagirali na terapiju (N = 180) bio je približno 5,4 puta viši u
usporedbi s odgovarajućim razinama u bolesnika koji nisu reagirali (N = 40). Medijan vrijednosti AUC0-28dana u bolesnika s odgovorom (N = 180) bio je približno 5,5 puta viši od onih u kojih nije postignut odgovor (N = 38). U bolesnika koji su primili lijek Abecma u ispitivanju KarMMa, medijan razina Cmax u bolesnika koji su reagirali na terapiju (N = 93) bio je otprilike 4,5 puta viši u usporedbi s odgovarajućim razinama u bolesnika koji nisu reagirali (N = 34). Medijan AUC0-28dana u bolesnika koji su reagirali na terapiju (N = 93) bio je otprilike 5,5 puta veći nego u bolesnika koji nisu reagirali
(N = 32).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Ispitivanja oštećenja funkcije bubrega i jetre nisu provedena s lijekom Abecma.
Učinci dobi, težine, spola ili rase
Dob (raspon: od 30 do 81 godine) nije imala utjecaja na parametre ekspanzije lijeka Abecma. Farmakokinetika lijeka Abecma u bolesnika mlađih od 18 godina nije procijenjena.
U bolesnika manje tjelesne težine, stanična je ekspanzija bila veća. Zbog velike varijabilnosti u farmakokinetici ekspanzije stanica, ukupni učinak tjelesne težine na parametre ekspanzije lijeka Abecma ne smatra se klinički važnim.
Spol nije imao utjecaja na parametre ekspanzije lijeka Abecma.
Rasa i etnička pripadnost nisu imali značajnog utjecaja na parametre ekspanzije lijeka Abecma.
Farmaceutski podaci - 6 6 Abecma
CryoStor CS10 (sadrži dimetilsulfoksid)
natrijev klorid
natrijev glukonat natrijev acetat trihidrat kalijev klorid magnezijev klorid voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije miješati s drugim lijekovima.
1 godina.
Svaku vrećicu treba primijeniti infuzijom u roku od 1 sata od početka odmrzavanja. Nakon odmrzavanja volumen lijeka namijenjen za infuziju treba čuvati na sobnoj temperaturi (20 °C – 25 °C).
Lijek Abecma mora se čuvati zamrznut u plinovitoj fazi tekućeg dušika (≤ -130 °C), a kako bi se osiguralo da će se bolesniku primijeniti vijabilne stanice, mora ostati zamrznut sve dok bolesnik ne bude spreman za infuziju. Odmrznuti lijek ne smije se ponovno zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon odmrzavanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Vrećice za krioprezervaciju od etilen-vinil acetata s hermetički zatvorenom cjevčicom, koja sadrži 10 – 30 ml (vrećica od 50 ml), 30 – 70 ml (vrećica od 250 ml) ili 55 – 100 ml (vrećica od 500 ml) disperzije stanica.
Svaka vrećica za krioprezervaciju pojedinačno se pakira u metalnu kazetu.
Jedna pojedinačna doza lijeka sastoji se od jedne ili više infuzijskih vrećica iste veličine i volumena punjenja.
i druga rukovanja lijekom
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja lijekom ili primjene lijeka
Unutar ustanove lijek Abecma treba prenositi u zatvorenim, nelomljivim, nepropusnim spremnicima.
Ovaj lijek sadrži ljudske krvne stanice. Pri rukovanju lijekom Abecma zdravstveni radnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza (nositi rukavice i zaštitu za oči) kako bi izbjegli moguće prenošenje zaraznih bolesti.
Priprema prije primjene
Prije infuzije lijeka Abecma potrebno je potvrditi da se identitet bolesnika podudara s identifikatorima bolesnika na kazetama lijeka Abecma, infuzijskoj vrećici(ama) i certifikatu da infuzija ispunjava zahtjeve odobrenja za puštanje u promet (RfIC). Infuzijska vrećica lijeka Abecma ne smije se vaditi iz kazete ako podaci na naljepnici specifičnoj za bolesnika ne odgovaraju predviđenom bolesniku. Ako postoji razlika između podataka na naljepnici i identifikatora bolesnika, potrebno je odmah kontaktirati tvrtku.
Ako je za liječenje primljeno više od jedne infuzijske vrećice, odmrznite infuzijske vrećice jednu po jednu. Mora se koordinirati vrijeme odmrzavanja lijeka Abecma i primjene infuzije. Vrijeme početka infuzije treba potvrditi unaprijed i prilagoditi zbog odmrzavanja kako bi lijek Abecma bio dostupan za infuziju kada je bolesnik spreman.
Odmrzavanje
-
Izvadite infuzijsku vrećicu lijeka Abecma iz kazete i provjerite ima li na infuzijskoj vrećici bilo kakvih oštećenja poput napuknuća ili pukotina prije odmrzavanja. Ako se čini da je infuzijska vrećica oštećena ili da curi, ne smije se primijeniti infuzijom i mora se zbrinuti u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje otpadnim materijalom ljudskog podrijetla.
-
Stavite infuzijsku vrećicu u drugu sterilnu vrećicu.
-
Odmrznite lijek Abecma na oko 37 °C koristeći odobreni uređaj za odmrzavanje ili vodenu kupelj sve dok u infuzijskoj vrećici više ne bude vidljivog leda. Nježno promiješajte sadržaj vrećice kako biste raspršili vidljive nakupine staničnog materijala. U lijeku Abecma možete očekivati male nakupine staničnog materijala. Abecma se ne smije ispirati, centrifugirati i/ili ponovno suspendirati u novi medij prije infuzije.
-
Infuzijska vrećica lijeka Abecma omotana je prozirnim plastičnim omotom koji je presavijen na stražnjem dijelu infuzijske vrećice. Pažljivo izvadite infuzijsku vrećicu iz omota tako što ćete razmotati plastični omot na stražnjem dijelu infuzijske vrećice. Izvucite infuzijsku vrećicu iz omota.
Primjena
-
Prije infuzije, pripremite cijevi infuzijskog kompleta otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %). Za odmrznuti lijek treba koristiti infuzijski komplet s ugrađenim filtrom (filtar koji nije namijenjen za leukocitnu depleciju s veličinom pora u rasponu od 170 do 260 μm).
-
Primijenite lijek Abecma gravitacijskom infuzijom unutar 1 sata od početka odmrzavanja najvećom brzinom koja se podnosi.
-
Nakon infuzije cjelokupnog sadržaja infuzijske vrećice, isperite cijevi, uključujući ugrađeni filtar, otopinom natrijevog klorida od 9 mg/ml (0,9 %) istom brzinom infuzije kako biste bili sigurni da je bolesnik primio infuzijom što je moguće više stanica.
-
Za sve sljedeće infuzijske vrećice za identificiranog bolesnika slijedite isti postupak.
Mjere koje treba poduzeti u slučaju nehotičnog izlaganja
U slučaju nehotičnog izlaganja treba se pridržavati nacionalnih smjernica za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla. Radne površine i materijali koji su možda bili u doticaju s lijekom Abecma moraju se dekontaminirati odgovarajućim dezinfekcijskim sredstvom.
Mjere opreza koje treba poduzeti pri zbrinjavanju lijeka
S neiskorištenim lijekom i svim materijalima koji su bili u doticaju s lijekom Abecma (kruti i tekući otpad) mora se rukovati i zbrinuti ih kao potencijalno infektivni otpad u skladu s nacionalnim smjernicama za rukovanje materijalom ljudskog podrijetla.