Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Votubia 5 mg
Angiomiolipom bubrega povezan s kompleksom tuberozne skleroze (KTS)
Votubia je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s angiomiolipomom bubrega povezanim s
KTS-om kod kojih postoji rizik od komplikacija (na temelju čimbenika kao što su veličina tumora ili prisutnost aneurizme, ili prisutnost višestrukih ili obostranih tumora), ali koji ne zahtijevaju hitno kirurško liječenje.
Dokazi se temelje na analizi promjene u ukupnom volumenu angiomiolipoma. Subependimalni astrocitom orijaških stanica (SEGA) povezan s KTS-om
Votubia je indicirana za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika sa subependimalnim astrocitomom orijaških stanica (engl. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA) povezanim s KTS-om, u kojih je nužna terapijska intervencija, a nisu podobni za kirurški zahvat.
Dokazi se temelje na analizi promjene volumena SEGA-e. Dodatna klinička korist, poput poboljšanja simptoma povezanih s bolešću, nije dokazana.
Liječenje lijekom Votubia mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KTS-om i
praćenju terapijskih učinaka lijeka. Doziranje
Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om
Preporučena doza je 10 mg everolimusa jedanput dnevno. Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
SEGA povezana s KTS-om
Postizanje optimalnoga terapijskoga učinka može zahtijevati pomno titriranje doze. Visine doza koje bolesnici podnose, i koje su učinkovite, variraju između bolesnika. Istodobno liječenje antiepilepticima može utjecati na metabolizam everolimusa i pridonijeti ovoj varijabilnosti (vidjeti dio 4.5).
Doza se određuje pojedinačno na temelju površine tijela (PT) korištenjem Dubois formule, pri čemu se tjelesna težina (T) izražava u kilogramima, a visina (V) u centimetrima:
PT = (T0,425 x V0,725) x 0,007184
Preporučena početna doza lijeka Votubia za liječenje bolesnika sa SEGA-om je 4,5 mg/m2. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučena je za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine na temelju farmakokinetičkih simulacija (vidjeti dio 5.2). Različite jačine Votubia tableta mogu se kombinirati da se postigne željena doza.
Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon početka liječenja. Dozu je potrebno titrirati tako da se postignu najniže koncentracije od 5 do 15 ng/ml. Dozu je moguće povećati kako bi se postigla viša vrijednost najniže koncentracije unutar ciljanog raspona te tako postigla optimalna djelotvornost, ovisno o podnošljivosti lijeka.
Dozu za pojedinog bolesnika potrebno je titrirati povećavanjem doze za po 2,5 mg kako bi se postigla ciljana najniža koncentracija za optimalan klinički odgovor. Prilikom planiranja titriranja doze, potrebno je uzeti u obzir djelotvornost, sigurnost primjene, istodobno primjenjivanu terapiju i trenutnu najnižu koncentraciju. Titriranje doze za pojedinog bolesnika može se temeljiti na jednostavnom omjeru:
Nova doza everolimusa = sadašnja doza x (ciljana koncentracija / sadašnja koncentracija)
Na primjer, bolesnikova sadašnja doza temeljena na PT-u je 2,5 mg s koncentracijom u stanju
dinamičke ravnoteže od 4 ng/ml. Da bi se postigla ciljana koncentracija iznad donje granice Cmin od
5 ng/ml, npr. 8 ng/ml, nova doza everolimusa bila bi 5 mg (povećanje od 2,5 mg u odnosu na sadašnju dnevnu dozu). U slučajevima gdje razmatrana doza nije višekratnik od 2,5 mg, potrebno ju je zaokružiti na sljedeću dostupnu jačinu tablete.
Preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika sa SEGA-om su usklađene s onima za odraslu populaciju sa SEGA-om, osim za bolesnike u rasponu dobi od 1 godine do manje od 3 godine te u onih s oštećenjem jetre (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).
Volumen SEGA-e se treba procijeniti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja lijekom Votubia, te nakon toga prilagoditi dozu lijeka uzevši u obzir promjenu volumena SEGA-e, pripadajuće najniže koncentracije lijeka u krvi i podnošljivost lijeka.
Nakon što se postigne stabilna doza, potrebno je za vrijeme trajanja liječenja pratiti najniže koncentracije lijeka svakih 3 do 6 mjeseci u bolesnika s promjenjivim PT-om ili svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika sa stabilnim PT-om.
Liječenje treba nastaviti dok god se uočava klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
U slučaju propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu, već treba uzeti uobičajeno propisanu sljedeću dozu.
Prilagođavanje doze zbog nuspojava
Zbrinjavanje teških i/ili nepodnošljivih suspektnih nuspojava moglo bi zahtijevati smanjenje doze i/ili privremeni prekid terapije lijekom Votubia. Za nuspojave stupnja 1, prilagođavanje doze obično nije potrebno. Ako je potrebno smanjenje doze, preporučuje se doza koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. Za smanjenja doze niža od najniže dostupne jačine, potrebno je razmotriti alternativno dnevno doziranje.
U Tablici 1 sažete su preporuke za prilagođavanje doze kod specifičnih nuspojava (vidjeti također
dio 4.4).
Tablica 1 Preporuke za prilagođavanje doze lijeka Votubia
| Nuspojava | Težina1 | Prilagođavanje doze lijeka Votubia |
| Neinfektivni pneumonitis | Stupanj 2 | Razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne poboljšaju dostupnja ≤1. |
| Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u dozi koja je | ||
| otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. | ||
| Prekinuti liječenje ako nema oporavka u roku od 4 tjedna. | ||
| Stupanj 3 | Prekinuti primjenu lijeka Votubia dok simptomi ne dođu do | |
| stupnja ≤1. | ||
| Razmotriti ponovno započinjanje primjene lijeka Votubia u | ||
| dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane | ||
| dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti | ||
| prekid terapije. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti primjenu lijeka Votubia. | |
| Stomatitis | Stupanj 2 | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. |
| Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u istoj dozi. | ||
| Ako se vrati stomatitis stupnja 2, prekinuti primjenu dooporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti primjenu lijeka | ||
| Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno | ||
| Stupanj 3 | primjenjivane dnevne doze.Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1. | |
| Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u dozi koja je | ||
| otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti primjenu lijeka Votubia. | |
| Druge | Stupanj 2 | Ako je toksičnost podnošljiva, nije potrebno prilagođavanje |
| nehematološke | doze. | |
| toksičnosti (isključujući metaboličke događaje) | Ako toksičnost postane nepodnošljiva, privremeno prekinuti primjenu do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u istoj dozi.Ako se vrati toksičnost stupnja 2, prekinuti primjenu lijekaVotubia do oporavka do stupnja ≤1. Ponovno započeti | |
| primjenu lijeka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od | ||
| Stupanj 3 | prethodno primjenjivane dnevne doze.Privremeno prekinuti primjenu do oporavka na stupanj ≤1. | |
| Razmotriti ponovno započinjanje primjene lijeka Votubia u | ||
| dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane | ||
| dnevne doze. Ako se vrati toksičnost stupnja 3, razmotriti | ||
| prekid terapije. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti primjenu lijeka Votubia. | |
| Metabolički | Stupanj 2 | Nije potrebno prilagođavanje doze. |
| događaji | ||
| (npr. | ||
| hiperglikemija, | ||
| dislipidemija) | ||
| Stupanj 3 | Privremeni prekid primjene. | |
| Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u dozi koja je | ||
| otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze. | ||
| Stupanj 4 | Prekinuti primjenu lijeka Votubia. | |
| Trombocitopenija | Stupanj 2(<75, ≥50x109/l) | Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1(≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u |
| Stupanj 3 & 4 | istoj dozi.Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤1 | |
| (<50x109/l) | (≥75x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u | |
| dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane | ||
| dnevne doze. |
Neutropenija Stupanj 2
(≥1x109/l)
Stupanj 3
(<1, ≥0,5x109/l)
Stupanj 4 (<0,5x109/l)
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u istoj dozi.
Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2 (≥1x109/l). Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u dozi koja je otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Febrilna neutropenija
Stupanj 3 Privremeni prekid primjene do oporavka do stupnja ≤2
(≥1,25x109/l) i povlačenja vrućice.
Ponovno započeti primjenu lijeka Votubia u dozi koja je
otprilike 50% niža od prethodno primjenjivane dnevne doze.
Stupanj 4 Prekinuti primjenu lijeka Votubia.
1 Stupnjevi se temelje na Zajedničkoj terminologiji za nuspojave (CTCAE) v3.0 Nacionalnog
instituta za rak (NCI)
Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije
U bolesnika koji se liječe zbog SEGA-e potrebno je praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi korištenjem neke od validiranih metoda. Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon davanja početne doze, nakon svake promjene visine doze ili farmaceutskog oblika, nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre (Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2). Najniže koncentracije lijeka u krvi potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna nakon uvođenja ili promjene istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5), jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranih enzima.
Praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u krvi, korištenjem neke od validiranih metoda, je mogućnost koju treba razmotriti u bolesnika koji se liječe zbog angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om (vidjeti dio 5.1) nakon uvođenja ili promjene doze istodobno primjenjivanih CYP3A4 induktora ili inhibitora (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5) ili nakon bilo koje promjene u stanju jetre
(Child-Pugh) (vidjeti dio „Oštećenje funkcije jetre“ u nastavku i dio 5.2).
Kad je to moguće, tijekom liječenja potrebno je koristiti iste testove i laboratorij za praćenje terapijskih učinaka lijeka.
Prelazak s jednog farmaceutskog oblika na drugi
Votubia je dostupna u dva farmaceutska oblika: tablete i tablete za oralnu suspenziju. Votubia tablete i Votubia tablete za oralnu suspenziju ne smiju se međusobno zamjenjivati. Ova dva farmaceutska oblika ne smiju se kombinirati da bi se postigla željena doza. Isti farmaceutski oblik mora se dosljedno uzimati, kako je primjereno indikaciji za koju se primjenjuje.
Pri prelasku s jednog farmaceutskog oblika na drugi, dozu je potrebno prilagoditi na najbližu jačinu u miligramima novog farmaceutskog oblika te odrediti najnižu koncentraciju everolimusa najmanje
1 tjedan kasnije (vidjeti dio „Praćenje koncentracije lijeka tijekom terapije” gore u tekstu).
Posebne populacije Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Bolesnici s bubrežnim angiomiolipomom povezanim s KTS-om:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): preporučena doza je 7,5 mg dnevno.
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): preporučena doza je 5 mg dnevno.
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Votubia se preporučuje samo ako željena dobit od liječenja premašuje potencijalni rizik. U tom slučaju, doza ne smije biti veća od 2,5 mg dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Dozu se mora prilagoditi ako se bolesnikov jetreni status (prema Child-Pugh klasifikaciji) promijeni
tijekom liječenja.
Bolesnici sa SEGA-om povezanom s KTS-om:
Bolesnici mlađi od 18 godina:
Votubia se ne preporučuje za bolesnike mlađe od 18 godina sa SEGA-om i oštećenjem funkcije jetre.
Bolesnici u dobi od 18 godina ili stariji:
-
Blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A): 75% preporučene početne doze izračunate na
temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)
-
Umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh B): 50% preporučene početne doze izračunate na
temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu)
-
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C): Votubia se preporučuje samo ako je željena korist veća od rizika. U tom se slučaju ne smije premašiti 25% doze izračunate na temelju PT-a (zaokruženo na najbližu jačinu).
Najniže koncentracije everolimusa u punoj krvi potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon bilo kakve promjene u statusu jetre (Child-Pugh).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Votubia u djece u dobi od 0 do 18 godina oboljele od angiomiolipoma bubrega povezanog s KTS-om u odsutnosti SEGA-e nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil lijeka Votubia u djece mlađe od godine dana s KTS-om koji imaju SEGA-u nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Rezultati kliničkih ispitivanja nisu pokazali utjecaj lijeka Votubia na rast i pubertetski razvoj.
Način primjene
Lijek Votubia je potrebno uzimati peroralno, jednom dnevno, svaki dan u isto vrijeme, dosljedno ili uz obrok ili bez obroka (vidjeti dio 5.2). Votubia tablete moraju se progutati cijele sa čašom vode.
Tablete se ne smiju žvakati niti drobiti. Za bolesnike s KTS-om koji imaju SEGA-u i koji ne mogu gutati tablete, tableta(e) lijeka Votubia se može(gu) potpuno dispergirati u čaši s oko 30 ml vode laganim miješanjem sve dok se tableta(e) u potpunosti ne raspadne(u) (otprilike 7 minuta), neposredno prije nego će se popiti. Nakon što je bolesnik popio otopinu, sve ostatke treba iznova otopiti u jednakom volumenu vode i popiti (vidjeti dio 5.2).
Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge derivate rapamicina ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Neinfektivni pneumonitis
Neinfektivni pneumonitis je učinak specifičan za cijelu skupinu derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivni pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća) vrlo je učestalo opisivan u oboljelih od uznapredovaloga raka bubrežnih stanica liječenih everolimusom (vidjeti dio 4.8). Neki su slučajevi bili teški i rijetko doveli do smrtnog ishoda. Dijagnozu neinfektivnog pneumonitisa mora
se uzeti u obzir u bolesnika s nespecifičnim respiratornim znakovima i simptomima kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj ili dispneja, te u kojih su odgovarajućim pretragama isključeni infekcija, novotvorine i drugi ne medicinski uzroci. Pri diferencijalnoj dijagnozi neinfektivnog pneumonitisa potrebno je isključiti oportunističke infekcije kao što je pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (vidjeti dio „Infekcije“ niže u tekstu). Bolesnike se mora savjetovati da odmah prijave nove respiratorne simptome ili pogoršanje postojećih simptoma.
Bolesnici u kojih se razviju radiološke promjene koje govore u prilog neinfektivnog pneumonitisa, a koji imaju malo simptoma, ili uopće nemaju simptoma, mogu nastaviti liječenje lijekom Votubia bez prilagodbe doze. Ako su simptomi umjereni, mora se razmisliti o prekidu liječenja do poboljšanja simptoma. Možda će biti indicirana primjena kortikosteroida. Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.
U slučajevima kada su simptomi neinfektivnog pneumonitisa teški mora se prekinuti terapija lijekom Votubia, a primjena kortikosteroida može biti indicirana do prestanka kliničkih simptoma. Ovisno o kliničkom okolnostima pojedinog bolesnika, Votubia se može iznova započeti u dnevnoj dozi približno 50% nižoj od prethodno primjenjivane.
U bolesnika koji zahtijevaju primjenu kortikosteroida za liječenje neinfektivnog pneumonitisa može se
razmotriti profilaksa pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Infekcije
Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može povećati sklonost bolesnika prema bakterijskim, gljivičnim, virusnim ili protozoalnim infekcijama, uključujući infekcije uzrokovane oportunističkim uzročnicima (vidjeti dio 4.8). Lokalizirane i sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije, kao što je aspergiloza, kandidijaza ili pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i virusne infekcije uključujući reaktivaciju hepatitis B virusa, opisane su u bolesnika koji su uzimali everolimus. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse [uključujući septički šok], zatajenja disanja ili jetre) i ponekad sa smrtnim ishodom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Liječnici i bolesnici moraju biti svjesni povećanog rizika za nastanak infekcije tijekom primjene lijeka Votubia. Već postojeće infekcije potrebno je pravilno liječiti i potpuno izliječiti prije početka liječenja lijekom Votubia. Za vrijeme uzimanja lijeka Votubia, potrebno je biti na oprezu zbog mogućnosti pojave simptoma i znakova infekcije; u slučaju potvrde dijagnoze infekcije, odmah je potrebno započeti odgovarajuće liječenje i razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene lijeka Votubia.
Ako je postavljena dijagnoza invazivne sistemske gljivične infekcije, liječenje lijekom Votubia potrebno je odmah i trajno prekinuti i u bolesnika provesti odgovarajuće antifungalno liječenje.
U bolesnika koji su primali everolimus prijavljeni su slučajevi pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), ponekad sa smrtnim ishodom. PJP/PCP se može povezati s istodobnom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresiva. Kada je potrebna istodobna primjena kortikosteroida ili drugih imunosupresiva, potrebno je razmotriti profilaksu za PJP/PCP.
Reakcije preosjetljivosti
Reakcije preosjetljivosti koje se očituju simptomima koji uključuju, ali nisu ograničeni na anafilaksiju, dispneju, crvenilo, bol u prsima ili angioedem (tj. oticanje dišnih puteva ili jezika, s ili bez poremećaja disanja) zabilježene su pri primjeni everolimusa (vidjeti dio 4.3).
Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE)
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik od angioedema (npr. oticanje dišnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratornog oštećenja) (vidjeti
dio 4.5).
Stomatitis
Stomatitis, koji uključuje ulceracije u usnoj šupljini i oralni mukozitis, najčešće je zabilježena nuspojava u bolesnika liječenih lijekom Votubia (vidjeti dio 4.8). Stomatitis se većinom javlja unutar prvih 8 tjedana liječenja. Ispitivanje s jednom skupinom u postmenopauzalnih bolesnica s rakom dojke liječenih Afinitorom (everolimus) plus eksemestanom ukazalo je na to da bi bezalkoholna oralna otopina kortikosteroida, primijenjena kao otopina za ispiranje usta tijekom prvih 8 tjedana liječenja, mogla smanjiti incidenciju i težinu stomatitisa (vidjeti dio 5.1). Zbrinjavanje stomatitisa stoga može uključivati profilaktičku (u odraslih) i/ili terapijsku primjenu topikalnih pripravaka, kao što je uporaba bezalkoholne oralne otopine kortikosteroida kao otopine za ispiranje usta. Međutim, proizvodi koji sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate majčine dušice moraju se izbjegavati, jer mogu dovesti do pogoršanja stanja. Preporučuje se praćenje zbog moguće pojave gljivične infekcije te njezino liječenje, osobito u bolesnika koji se liječe steroidnim lijekovima. Antimikotici se ne smiju koristiti, osim ako nije dijagnosticirana gljivična infekcija (vidjeti dio 4.5).
Krvarenje
Ozbiljni slučajevi krvarenja, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u bolesnika s onkološkim bolestima liječenih everolimusom. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.
Savjetuje se oprez u bolesnika koji uzimaju lijek Votubia, osobito tijekom istodobne primjene s djelatnim tvarima za koje se zna da utječu na funkciju trombocita ili koje mogu povećati rizik od krvarenja, kao i u bolesnika s poremećajima krvarenja u anamnezi. Zdravstveni djelatnici i bolesnici moraju budno pratiti pojavu znakova i simptoma krvarenja tijekom razdoblja liječenja, osobito ako postoje združeni čimbenici rizika za krvarenje.
Slučajevi zatajenja bubrega
Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), od kojih neki sa smrtnim ishodom, su primjećeni u bolesnika liječenih lijekom Votubia (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika se mora pratiti funkciju bubrega osobito ako bolesnici imaju dodatne čimbenike rizika koji bi mogli dodatno oštetiti funkciju bubrega.
Laboratorijski testovi i praćenje
Funkcija bubrega
U bolesnika liječenih lijekom Votubia prijavljeno je povišenje kreatinina u serumu, obično blago, te proteinurija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega, uključujući mjerenje dušika iz uree u krvi (engl. blood urea nitrogen, BUN), proteina u mokraći ili kreatinina u serumu, prije početka terapije lijekom Votubia i redovito nakon toga.
Glukoza u krvi
U bolesnika koji uzimaju lijek Votubia prijavljena je hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Praćenje glukoze u serumu natašte preporučuje se prije početka terapije lijekom Votubia i redovito nakon toga.
Preporučuje se češće praćenje kada se Votubia istodobno primjenjuje s drugim lijekovima koji mogu inducirati hiperglikemiju. Kada je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glukoze u krvi prije nego bolesnik počne uzimati lijek Votubia.
Lipidi u krvi
U bolesnika koji uzimaju lijek Votubia prijavljena je dislipidemija (uključujući hiperkolesterolemiju i hipertrigliceridemiju). Također se preporučuje praćenje kolesterola i triglicerida u krvi prije početka terapije lijekom Votubia i redovito nakon toga, kao i liječenje odgovarajućom terapijom.
Hematološki parametri
Sniženje vrijednosti hemoglobina, broja limfocita, neutrofila i trombocita zabilježeno je u bolesnika liječenih lijekom Votubia (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se kontrola kompletne krvne slike prije početka liječenja lijekom Votubia i redovito nakon toga.
Interakcije
Mora se izbjegavati istodobna primjena s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili pumpe za izbacivanje mnogih lijekova P-glikoproteinom (PgP). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena umjerenog inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, potrebno je pomno pratiti kliničko stanje bolesnika. Možda će biti potrebno pratiti najniže koncentracije everolimusa i prilagoditi dozu lijeka Votubia (vidjeti dio 4.5).
Istodobno liječenje s potentnim inhibitorima CYP3A4/PgP-a dovodi do dramatičnog povišenja koncentracije everolimusa u krvi (vidjeti dio 4.5). Za sada nema dovoljno podataka iz kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj situaciji. Dakle, istodobno liječenje lijekom Votubia i potentnim inhibitorima se ne preporučuje.
Potreban je oprez pri uzimanju lijeka Votubia u kombinaciji s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija među lijekovima. Ako se Votubia uzima s peroralno primijenjenim CYP3A4 supstratima s uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin, derivati ergot alkaloida ili karbamazepin), bolesnike je potrebno pratiti kako bi se uočile nuspojave opisane u informacijama o lijeku peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Votubia se ne preporučuje za primjenu u bolesnika:
-
u dobi od 18 godina ili starijih i istodobnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C),
osim ako je potencijalna korist veća od rizika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
-
mlađih od 18 godina sa SEGA-om i istodobnim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, B i C) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Cijepljenje
Tijekom liječenja lijekom Votubia mora se izbjegavati primjena živih cjepiva (vidjeti dio 4.5). Za pedijatrijske bolesnike sa SEGA-om kojima nije potrebno hitno liječenje, savjetuje se dovršetak preporučenog ciklusa cijepljenja živim cjepivima prije početka terapije u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje.
Komplikacije pri cijeljenju rane
Odgođeno cijeljenje rane je učinak povezan sa skupinom derivata rapamicina, uključujući lijek Votubia. Potreban je oprez pri primjeni lijeka Votubia neposredno prije i poslije kirurškog zahvata.
Laktoza
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Komplikacije terapije zračenjem
Ozbiljne i teške radijacijske reakcije (poput radijacijskog ezofagitisa, radijacijskog pneumonitisa i radijacijske ozljede kože), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljene su kada se everolimus uzimao tijekom, ili kratko nakon terapije zračenjem. Oprez je stoga potreban zbog potenciranja radioterapijske toksičnosti u bolesnika koji uzimaju everolimus u kratkom vremenskom razmaku od terapije zračenjem.
Osim toga, prijavljen je i sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall syndrome, RRS) u bolesnika koji uzimaju everolimus, a prethodno su primili terapiju zračenjem. U slučaju RRS-a, potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja everolimusom.
Everolimus je supstrat za CYP3A4, te također supstrat i umjereni inhibitor PgP. Prema tome, apsorpcija i posljedična eliminacija everolimusa mogu biti pod utjecajem lijekova koji utječu na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro, everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i miješani inhibitor CYP2D6.
Poznate i teoretske interakcije s izabranim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP-a navedene su
niže u Tablici 2.
CYP3A4 i PgP inhibitori povisuju koncentraciju everolimusa
Tvari koje inhibiraju CYP3A4 ili PgP mogu povisiti koncentraciju everolimusa u krvi smanjenjem metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
CYP3A4 i PgP induktori snižavaju koncentraciju everolimusa
Tvari koje induciraju CYP3A4 ili PgP mogu sniziti koncentraciju everolimusa u krvi povećanjem
metabolizma everolimusa ili njegovog izbacivanja iz stanica crijeva.
Tablica 2 Učinci drugih djelatnih tvari na everolimus
| Djelatna tvar po interakciji | Interakcija – promjena u AUC/Cmax everolimusa Omjer geometrijskih sredina(zapaženi raspon) | Preporuke za istodobnu primjenu |
| Potentni inhibitori CYP3A4/PgP | ||
| Ketokonazol | AUC ↑15,3-puta | Istodobna primjena lijeka Votubia i |
| (raspon 11,2-22,5) | potentnih inhibitora se ne | |
| Cmax ↑4,1-puta | preporučuje. | |
| (raspon 2,6-7,0) | ||
| Itrakonazol, | Nije ispitano. Očekuje se veliko | |
| posakonazol, | povećanje koncentracije | |
| vorikonazol | everolimusa. | |
| Telitromicin, | ||
| klaritromicin | ||
| Nefazodon | ||
| Ritonavir, atazanavir, | ||
| sakvinavir, darunavir, | ||
| indinavir, nelfinavir | ||
| Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP | ||
| Eritromicin | AUC ↑4,4-puta (raspon 2,0-12,6)Cmax ↑2,0-puta (raspon 0,9-3,5) | Potreban je oprez ako se ne može izbjeći istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4 ili PgP.Za bolesnike s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om: Ako je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti sniženje doze na 5 mg ili |
| Imatinib | AUC ↑3,7-putaCmax ↑2,2-puta | |
| Verapamil | AUC ↑3,5-puta (raspon 2,2-6,3)Cmax ↑2,3-puta (raspon 1,3-3,8) | |
| Oralni ciklosporin | AUC ↑2,7-puta | |
| (raspon 1,5-4,7)Cmax ↑1,8-puta (raspon 1,3-2,6) | 2,5 mg dnevno. Međutim, ne postojeklinički podaci uz tu prilagodbu doze. Zbog varijabilnosti između | ||
| Kanabidiol (inhibitor P-glikoproteina) | AUC ↑2.5-putaCmax ↑2.5-puta | ispitanika preporučene prilagodbe doze možda nisu optimalne u svih pojedinaca, stoga se preporučuje pažljivo praćenje nuspojava. Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze lijeka Votubia na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene (također vidjeti Praćenje terapijskih učinaka lijeka u dijelu 4.2).Za bolesnike sa SEGA-om povezanom s KTS-om:Ako je u bolesnika potrebno istodobno primijeniti umjereni inhibitor CYP3A4 ili PgP, potrebno je sniziti dnevnu dozu za približno 50%. U cilju zbrinjavanja nuspojava, dozu će možda trebati dodatno sniziti (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Najniže koncentracije everolimusa potrebno je odrediti najmanje 1 tjedan nakon uvođenja umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP. Ako se prekine primjena umjerenog inhibitora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme eliminacije za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije povratka doze lijeka Votubia na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene. Najniža koncentracija everolimusa treba seodrediti najmanje 1 tjedan kasnije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). | |
| Flukonazol | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | ||
| Diltiazem | |||
| Dronedaron | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | ||
| Amprenavir, fosamprenavir | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost. | ||
| Sok od grejpa ili drugahrana koja utječe naCYP3A4/PgP | Nije ispitano. Očekuje se povećana izloženost (učinakznatno varira). | Kombinaciju je potrebno izbjegavati. | |
| Potentni i umjereni induktori CYP3A4 | |||
| Rifampicin | AUC ↓63%(raspon 0-80%) Cmax ↓58%(raspon 10-70%) | Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih induktora CYP3A4.Za bolesnike s angiomiolipomom bubrega povezanim s KTS-om: Ako je u bolesnika potrebna istodobna primjena potentnog CYP3A4 induktora, mora se | |
| Deksametazon | Nije ispitivano. Očekuje se snižena izloženost. | ||
| Antiepileptici (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin) | Nije ispitivano. Očekuje se snižena izloženost. | ||
| Efavirenz, nevirapin | Nije ispitivano. Očekuje se snižena izloženost. | razmotriti povećanje doze lijeka Votubia s 10 mg dnevno do najviše 20 mg dnevno s povišenjima od po5 mg ili manje primijenjenima na 4. i8. dan nakon početka primjene induktora. Predviđa se da će ta doza lijeka Votubia prilagoditi AUC na raspon uočen bez induktora. Međutim, nema kliničkih podataka za ovakvu prilagodbu doze. Ako se prekine liječenje induktorom, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije povratka doze lijeka Votubia na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene (vidjeti također Praćenje terapijskih učinaka lijeka u dijelu 4.2).Za bolesnike sa SEGA-om povezanom s KTS-om:U bolesnika koji istodobno uzimaju potentne induktore CYP3A4 može se ukazati potreba za povišenjem doze lijeka Votubia u cilju postizanja iste izloženosti kao i u bolesnika koji ne uzimaju potentne induktore. Dozu lijeka Votubia se mora titrirati na način da se postigne najniža koncentracija lijeka od 5 do15 ng/ml. Ukoliko su koncentracije niže od 5 ng/ml, dnevna doza može se povisiti svaka 2 tjedna za 2,5 mg, uz prethodnu provjeru najnižih koncentracija lijeka i podnošljivosti lijeka.Dodavanje još jednog istodobno primijenjenog snažnog induktora CYP3A4 neće nužno zahtijevati dodatno prilagođavanje doze.Potrebno je odrediti najnižu razinu everolimusa 2 tjedna nakon početka primjene dodatnog induktora.Prilagođavajte dozu povećanjima za po 2,5 mg prema potrebi da bi se održala ciljana najniža koncentracija.Prekid primjene jednog od više snažnih induktora CYP3A4 neće nužno zahtijevati dodatno prilagođavanje doze. Potrebno je odrediti najnižu razinu everolimusa 2 tjedna nakon prekida primjenejednog od više snažnih induktora |
| CYP3A4. Ako se prekine primjena svih potentnih induktora, potrebno je uzeti u obzir period ispiranja organizma od najmanje 3 do 5 dana (prihvatljivo vrijeme za značajno smanjenje indukcije enzima) prije povratka doze lijeka Votubia na dozu primjenjivanu prije početka istodobne primjene. Najniže koncentracije everolimusa potrebno je odrediti 2 do 4 tjedna kasnije, jer se mora uzeti u obzir vrijeme prirodne razgradnje induciranihenzima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). | ||
| Gospina trava (Hypericum perforatum) | Nije ispitano. Očekuje se jako smanjena izloženost. | Pripravci koji sadrže gospinu travu se ne smiju koristiti tijekom liječenja everolimusom |
Lijekovi čiju koncentraciju u plazmi everolimus može promijeniti
Na temelju in vitro rezultata, sistemske koncentracije postignute nakon dnevne peroralne doze od 10 mg vjerojatno ne utječu na inhibiciju PgP-a, CYP3A4 i CYP2D6. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP-a u crijevu. Ispitivanje interakcije u zdravih ispitanika pokazalo je da je istodobna primjena peroralne doze midazolama, osjetljivog CYP3A4 supstrata, s everolimusom rezultirala 25%-tnim povećanjem Cmax midazolama i 30%-tnim povećanjem AUC(0-inf) midazolama. Učinak je vjerojatno posljedica inhibicije CYP3A4 u crijevu izazvane everolimusom. Dakle, everolimus može utjecati na bioraspoloživost istodobno peroralno primijenjenih supstrata CYP3A4. Međutim ne očekuje se klinički značajna promjena izloženosti sistemski primijenjenih CYP3A4 supstrata (vidjeti dio 4.4).
U EXIST-3 ispitivanju (CRAD001M2304), everolimus je povećao koncentracije antiepileptika karbamazepina, klobazama, i metabolita klobazama N-desmetilklobazama prije doziranja za oko 10%. Povećanje koncentracija ovih antiepileptika prije doziranja možda nije klinički značajno, ali se može razmotriti prilagođavanje doze antiepileptika s uskim terapijskim indeksom, npr. karbamazepina.
Everolimus nije imao utjecaja na koncentracije antiepileptika koji su supstrati CYP3A4 (klonazepam, diazepam, felbamat i zonisamid) prije doziranja.
Istodobna primjena ACE inhibitora
Bolesnici koji istodobno uzimaju terapiju ACE inhibitorima (npr. ramipril) mogu imati povećan rizik
od angioedema (vidjeti dio 4.4). Cijepljenje
Votubia može utjecati na imunološki odgovor na cijepljenje, pa stoga cijepljenje može biti manje djelotvorno tijekom liječenja lijekom Votubia. Primjenu živih cjepiva potrebno je izbjegavati tijekom liječenja lijekom Votubia. Primjeri živih cjepiva su: intranazalno cjepivo protiv gripe, ospice, zaušnjaci, rubeola, oralni polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), žuta groznica, vodene kozice i TY21a tifoidna cjepiva.
Liječenje zračenjem
U bolesnika koji primaju everolimus prijavljeno je potenciranje radioterapijske toksičnosti (vidjeti
Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju tijekom primanja everolimusa i do 8 tjedana nakon završetka liječenja (npr. hormonski kontraceptivi koji ne sadrže estrogene namijenjeni za oralnu, injekcijsku ili implantacijsku primjenu, kontraceptivi koji sadrže progesteron, histerektomija, podvezivanje jajovoda, potpuna seksualna apstinencija, metode barijere, intrauterini uložak i/ili sterilizacija žene/muškarca).
Bolesnicima muškoga spola ne treba zabraniti da začnu dijete. Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o primjeni everolimusa u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3).
Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Ne preporučuje se koristiti everolimus tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste
kontracepciju. Dojenje
Nije poznato izlučuje li se everolimus u majčino mlijeko u ljudi. Međutim, u štakora se everolimus i/ili njegovi metaboliti lako izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Stoga žene koje uzimaju everolimus ne smiju dojiti tijekom liječenja te još 2 tjedna nakon posljednje doze.
Plodnost
Nije poznato izaziva li everolimus u muških i ženskih bolesnika neplodnost, no u bolesnica je uočena sekundarna amenoreja i s njome povezana neravnoteža luteinizirajućeg hormona (LH) i hormona koji stimulira folikule (FSH) (vidjeti također dio 5.3 za pretklinička zapažanja na reproduktivni sustav muškaraca i žena). Na temelju nekliničkih podataka, plodnost u muškaraca i žena može biti smanjena zbog liječenjem everolimusom (vidjeti dio 5.3).
Votubia malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima je potrebno savjetovati da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima ako tijekom liječenja lijekom Votubia osjete umor.
Sažetak sigurnosnog profila
Tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ključna ispitivanja faze III, uključujući dvostruko slijepa i otvorena razdoblja liječenja, i jedno ne-randomizirano, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom doprinose sigurnosnom profilu lijeka Votubia (n=612, uključujući 409 bolesnika mlađih od 18 godina; medijan trajanja izloženosti 36,8 mjeseca [raspon 0,5 do 83,2]).
-
EXIST-3 (CRAD001M2304): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala pomoćna terapija s niskom i visokom izloženošću everolimusu (donji najniži [DN] raspon od 3-7 ng/ml [n=117] i gornji najniži [GN] raspon od 9-15 ng/ml [n=130]) u odnosu na placebo (n=119), u bolesnika s KTS-om i refraktornim parcijalnim napadajima koji su primali 1 do 3 antiepileptika. Medijan trajanja dvostruko slijepog razdoblja bio je 18 tjedana. Kumulativni medijan trajanja izloženosti lijeku Votubia
(361 bolesnik koji je uzeo barem jednu dozu everolimusa) bio je 30,4 mjeseci (raspon od 0,5 do 48,8).
-
EXIST-2 (CRAD001M2302): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=79) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika oboljelih bilo od KTS-a i angiomiolipoma bubrega (n=113) ili od sporadične limfangiolejomiomatoze i angiomiolipoma bubrega (n=5). Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 48,1 tjedana (raspon 2 do 115) za bolesnike koji su primali lijek Votubia i
45,0 tjedana (raspon 9 do 115) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti lijeku Votubia (112 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 46,9 mjeseci (raspon od 0,5 do 63,9).
-
EXIST-1 (CRAD001M2301): Ovo je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao everolimus (n=78) u usporedbi s placebom (n=39) u bolesnika s KTS-om oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Medijan trajanja slijepog ispitivanja liječenja bio je 52,2 tjedna (raspon 24 do 89) za bolesnike koji su primali lijek Votubia i 46,6 tjedana (raspon 14 do 88) za one koji su primali placebo. Kumulativni medijan trajanja izloženosti lijeku Votubia (111 bolesnika koji su uzeli najmanje jednu dozu everolimusa) bio je 47,1 mjesec (raspon od 1,9 do 58,3).
-
CRAD001C2485: Ovo je bilo prospektivno, otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom za ispitivanje everolimusa u bolesnika sa SEGA-om (n=28). Medijan trajanja izloženosti bio je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2).
Štetni događaji za koje se smatra da su povezani s primjenom lijeka Votubia (nuspojave), temeljem pregleda i medicinske procjene svih štetnih događaja prijavljenih u gore navedenim ispitivanjima, opisani su ispod.
Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka su (prema padajućem redoslijedu): stomatitis, pireksija, nazofaringitis, proljev, infekcije gornjeg dijela dišnog sustava, povraćanje, kašalj, osip, glavobolja, amenoreja, akne, pneumonija, infekcija mokraćnog sustava, sinusitis, neredovita menstruacija, faringitis, smanjeni apetit, umor, hiperkolesterolemija i hipertenzija.
Najučestalije nuspojave stupnja 3-4 (incidencija ≥1%) bile su pneumonija, stomatitis, amenoreja, neutropenija, pireksija, neredovita menstruacija, hipofosfatemija, proljev i celulitis. Stupnjevi slijede CTCAE Verziju 3.0 i 4.03.
Tablični popis nuspojava
Tablica 3 prikazuje incidenciju nuspojava na temelju objedinjenih podataka o bolesnicima koji su primali everolimus u tri ispitivanja KTS-a (što uključuje i dvostruko slijepu fazu i fazu otvorenog produžetka, ako je postojala). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Prikaz učestalosti nuspojava definiran je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥ /100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 3 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima KTS-a
Infekcije i infestacije Vrlo često Nazofaringitis, infekcija gornjeg dijela dišnog sustava, pneumonija a, infekcijamokraćnog sustava, sinusitis, faringitis Često Upala srednjeg uha, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis, gingivitis Manje često Herpes zoster, sepsa, virusni bronhitis Poremećaji krvi i limfnog sustava Često Anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, limfopenija Poremećaji imunološkog sustava Često Preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često Smanjeni apetit, hiperkolesterolemija Često Hipertrigliceridemija, hiperlipidemija, hipofosfatemija, hiperglikemija Psihijatrijski poremećaji Često Insomnija, agresivnost, razdražljivost Poremećaji živčanog sustava Vrlo često Glavobolja Manje često Disgeuzija Krvožilni poremećaji Vrlo često Hipertenzija Često Limfedem Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često Kašalj Često Epistaksa, pneumonitis Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Stomatitis b, proljev, povraćanje Često Konstipacija, mučnina, bol u abdomenu, flatulencija, bol u ustima, gastritis Poremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često Osip c, akne Često Suha koža, akneiformni dermatitis, pruritus, alopecija Manje često Angioedem Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje često Rabdomioliza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Često Proteinurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Vrlo često Amenoreja d, neredovita menstruacija d Često Menoragija, ciste na jajnicima, vaginalno krvarenje Manje često Kašnjenje menstruacije d Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često Pireksija, umor Pretrage Često Povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, povišeni luteinizirajući hormon u krvi, smanjenje težine Manje često Povišeni folikulostimulirajući hormon u krvi Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Nepoznatoe Sindrom odzivne radijacijske upalne reakcije, potenciranje radijacijske reakcije a Uključuje pneumoniju koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b Uključuje (vrlo često) stomatitis, ulceracije u usnoj šupljini, aftozne ulceracije; (često) ulceracije na jeziku, ulceracije na usnicama i (manje često) bol u zubnom mesu, glositisc Uključuje (vrlo često) osip; (često) eritematozni osip, eritem i (manje često) generalizirani osip,makulopapularni osip, makularni osipd Učestalost temeljena na broju žena od 10 do 55 godina tijekom liječenja u objedinjenimpodacimae Nuspojave identificirane nakon stavljanja lijeka na tržište Opis odabranih nuspojava
U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrtni ishod. Reaktivacija infekcije je očekivani događaj tijekom razdoblja imunosupresije.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrtni ishod), proteinurije i povišenog kreatinina u serumu. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim ispitivanjima everolimus je bio povezan s događajima krvarenja. U rijetkim slučajevima uočeni su smrtni ishodi kod onkoloških bolesti (vidjeti dio 4.4). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi krvarenja bubrega u osoba s KTS-om.
U kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).
Dodatne značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim prijavama nakon stavljanja lijeka u promet bile su zatajenje srca, plućna embolija, duboka venska tromboza, odgođeno zacjeljivanje rana i hiperglikemija.
U kliničkim ispitivanjima i izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljen je angioedem sa i
bez istodobne primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.4). Pedijatrijska populacija
U ključnom ispitivanju faze II, 22 od 28 bolesnika oboljelih od SEGA-e uključenih u ispitivanje bila su mlađa od 18 godina, a u ključnom ispitivanju faze III, 101 od 117 ispitivanih bolesnika oboljelih od SEGA-e bilo je mlađe od 18 godina. U ključnom ispitivanju faze III u bolesnika s KTS-om i refraktorrnim napadajima, 299 od 366 ispitivanih bolesnika bilo je mlađe od 18 godina. Ukupno su vrsta, učestalost i težina nuspojava primijećenih u djece i adolescenata u načelu bile u skladu s onima primijećenim u odraslih bolesnika, uz iznimku infekcija koje su bile zabilježene uz veću učestalost i težinu kod djece mlađe od 6 godina. Ukupno je 49 od 137 bolesnika (36%) mlađih od 6 godina imalo infekcije stupnja 3/4, u usporedbi s 53 od 272 bolesnika (19%) u dobi od 6 do ispod 18 godina te 27 od 203 bolesnika (13%) u dobi od 18 i više godina. Između 409 bolesnika mlađih od 18 godina koji su primali everolimus, zabilježena su dva smrtna slučaja uzrokovana infekcijom.
Starije osobe
U objedinjenim onkološkim sigurnosnim podacima, 37% bolesnika liječenih everolimusom bilo je u dobi od 65 godina ili starije. Broj onkoloških bolesnika s nuspojavama zbog kojih je došlo do prekida primjene everolimusa bio je viši u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih (20% u odnosu na 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku plućnu bolest), umor, dispneja i stomatitis.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Prijavljeno iskustvo s predoziranjem u ljudi je vrlo ograničeno. Jednokratne doze do 70 mg su davane
uz prihvatljivu akutnu podnošljivost u odrasloj populaciji.
Pri sumnji na predoziranje od ključnog je značaja odrediti razinu everolimusa u krvi. U svim slučajevima predoziranja mora se započeti s općim potpornim mjerama. Ne smatra se da se everolimus može dijalizirati do nekog značajnog stupnja (kroz 6 sati hemodijalize uklonjeno je manje od 10% lijeka).
Pedijatrijska populacija
Doze lijeka više od 10 mg/m2/dan primio je tek ograničen broj pedijatrijskih bolesnika. U ovim slučajevima nisu prijavljeni nikakvi znaci akutne toksičnosti.
Farmakološka svojstva - Votubia 5 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EG02 Mehanizam djelovanja
Everolimus je selektivni mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibitor. mTOR je serin-treonin kinaza od ključne važnosti, čija je aktivnost povećana u raznih karcinoma u ljudi. Everolimus se veže na unutarstanični protein FKBP-12, pri čemu stvara kompleks koji inhibira aktivnost mTOR kompleksa-1 (mTORC1). Inhibicija mTORC1 signalnog puta interferira s
translacijom i sintezom proteina tako da smanjuje aktivnost S6 ribosomske protein kinaze (S6K1) i proteina koji veže eukariotski faktor elongacije 4E (engl. 4E-binding protein, 4EBP-1) koje reguliraju proteine uključene u stanični ciklus, angiogenezu i glikolizu. Everolimus može sniziti razine vaskularnog endotelnog čimbenika rasta (VEGF). U bolesnika s KTS-om, liječenje everolimusom povisuje razinu VEGF-A, a snižava razinu VEGF-D. Everolimus je potentni inhibitor rasta i proliferacije tumorskih stanica, endotelnih stanica, fibroblasta i glatkih mišićnih stanica u krvnim žilama te je in vitro i in vivo pokazano da smanjuje glikolizu u solidnim tumorima.
Dva glavna regulatora signalnih putova mTORC1 su onkogeni supresori kompleksi tuberozne skleroze 1 & 2 (TSC1, TSC2). Gubitak bilo TSC1, bilo TSC2, dovodi do povišene razine rheb-GTP, GTP-aze koja pripada ras obitelji proteina i ostvaruje međudjelovanje s mTORC1 kompleksom dovodeći do njegove aktivacije. Aktivacija mTORC1 dovodi do aktivacije kinaznog kaskadnog silaznog puta, uključujući i aktivaciju S6 kinaza. U sklopu sindroma KTS-a, inaktivacijska mutacija gena TSC1 ili gena TSC2, dovodi do stvaranja hamartoma na brojnim mjestima u organizmu.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Angiomiolipom bubrega povezan s KTS-om
EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302), randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze III bilo je provedeno kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Votubia u bolesnika s KTS-om i angiomiolipomom bubrega. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jednog angiomiolipoma veličine ≥3 cm u najduljem promjeru zabilježenog CT-om/MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene).
Primarni ishod djelotvornosti bio je stopa odgovora angiomiolipoma na temelju neovisnog centralnog radiološkog očitanja. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).
Ključni sekundarni ishodi uključivali su vrijeme do progresije angiomiolipoma i stopu odgovora
kožnih lezija.
Ukupno je 118 bolesnika bilo randomizirano, 79 na 10 mg lijeka Votubia dnevno i 39 na placebo. Medijan dobi bio je 31 godina (raspon: 18 do 61 godine; 46,6% bilo je mlađe od 30 godina kod uključenja), 33,9% bilo je muškoga spola, a 89,0% bjelaca. Od uključenih bolesnika, 83,1% imalo je angiomiolipome veličine ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), 78,0% imalo je obostrane angiomiolipome, a 39,0% ranije je bilo podvrgnuto embolizaciji bubrega/nefrektomiji; 96,6% imalo je kožne lezije na početku, a 44,1% imalo je ciljane SEGA-e (najmanje jedna SEGA ≥1 cm u najduljem promjeru).
Rezultati su pokazali da je primarni cilj povezan s najboljim ukupnim odgovorom angiomiolipoma bio ispunjen s najboljim ukupnim stopama odgovora od 41,8% (95% CI: 30,8, 53,4) za skupinu koja je primala lijek Votubia u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (p<0,0001) (Tablica 4).
Bolesnicima koji su inicijalno primali placebo bio je dozvoljen prelazak na everolimus u trenutku progresije angiomiolipoma te po utvrđivanju superiornosti liječenja everolimusom u odnosu na primanje placeba. U trenutku završne analize (4 godine nakon randomizacije zadnjeg bolesnika), medijan trajanja izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan (raspon 2 do 278). Najbolja ukupna stopa odgovora angiomiolipoma se povećala na 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3), uz stopu stabilne bolesti od 30,4% (Tablica 4).
Među bolesnicima liječenim everolimusom tijekom ispitivanja, nije bilo prijavljenih slučajeva
nefrektomije povezane s angiomiolipomom te je prijavljen samo jedan slučaj embolizacije bubrega.
Tablica 4 EXIST-2 - Odgovor angiomiolipoma
Primarna analiza3 Završna
analiza4 Votubia Placebo p-vrijednost Votubia
n=79 n=39 n=112
| Primarna analiza | ||||
| Stopa odgovora angiomiolipoma1,2 – % | 41,8 | 0 | <0,0001 | 58,0 |
| 95% CI | 30,8, 53,4 | 0,0, 9,0 | 48,3, 67,3 | |
| Najbolji ukupni odgovor angiomiolipoma – % | ||||
| Odgovor | 41,8 | 0 | 58,0 | |
| Stabilna bolest | 40,5 | 79,5 | 30,4 | |
| Progresija | 1,3 | 5,1 | 0,9 | |
| Ne može se ocijeniti | 16,5 | 15,4 | 10,7 | |
1 Prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju
2 Odgovori angiomiolipoma bili su potvrđeni ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje ≥50% u zbroju volumena angiomiolipoma u odnosu na početnu vrijednost, plus odsutnost novog angiomiolipoma veličine ≥1,0 cm u najduljem promjeru, plus bez povećanja u volumenu bubrega >20% od najniže vrijednosti, plus odsutnost krvarenja stupnja ≥2 povezanog s angiomiolipomom.
3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje
4 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja
izloženosti everolimusu bio je 204,1 tjedan
Dosljedni učinci liječenja na stopu odgovora angiomiolipoma bili su uočeni u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol, dob i rasa) u primarnoj analizi djelotvornosti.
U završnoj analizi, smanjenje volumena angiomiolipoma se poboljšalo s duljim trajanjem liječenja lijekom Votubia. U 12., 96. i 192. tjednu, uočena su smanjenja u volumenu ≥30% u 75,0%, 80,6%, odnosno 85,2% liječenih bolesnika. Slično, u istim vremenskim točkama, smanjenja u volumenu
≥50% uočena su u 44,2%, 63,3%, odnosno 68,9% liječenih bolesnika.
Medijan vremena do progresije angiomiolipoma bio je 11,4 mjeseci u skupini koja je primala placebo i nije bio postignut u everolimus skupini (HR 0,08; 95% CI: 0,02, 0,37; p<0,0001). Progresije su bile uočene u 3,8% bolesnika u skupini koja je primala everolimus u usporedbi s 20,5% u placebo skupini. Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 98,4% za skupinu koja je primala everolimus i 83,4% za placebo skupinu. U završnoj analizi, medijan vremena do progresije angiomiolipoma nije dosegnut. Progresija angiomiolipoma uočena je u 14,3% bolesnika. Procijenjene stope bez progresije angiomiolipoma u 24. mjesecu i 48. mjesecu bile su 91,6%, odnosno 83,1%.
U primarnoj analizi, zabilježene su stope odgovora kožnih lezija od 26,0% (95% CI: 16,6, 37,2) za skupinu koja je primala lijek Votubia i 0% (95% CI: 0,0, 9,5) za placebo skupinu (p=0,0002). U završnoj analizi, stopa odgovora kožnih lezija se povećala na 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), uz jednog bolesnika koji je prijavio potpuni klinički odgovor kožnih lezija te niti jednog bolesnika koji je doživio progresiju bolesti kao najbolji odgovor.
U eksploratornoj analizi bolesnika s KTS-om s angiomiolipomom koji su također imali SEGA-u, stopa odgovora SEGA-e (udio bolesnika sa smanjenjem ≥50% od početne vrijednosti u ciljanim volumenima lezije u odsutnosti progresije) bila je 10,3% u everolimus skupini u primarnoj analizi (u odnosu na odsustvo odgovora prijavljeno u 13 bolesnika sa SEGA lezijama na početku koji su randomizirani na placebo) te se povećala na 48,0% u završnoj analizi.
Post-hoc analiza podskupine u ispitivanju EXIST-2 (ispitivanje CRAD001M2302) provedena u vrijeme primarne analize pokazala je da je stopa odgovora angiomiolipoma smanjena ispod praga od 5 ng/ml (Tablica 5).
Tablica 5 EXIST-2 - Stope odgovora angiomiolipoma prema vremenski prosječenoj kategoriji
Cmin, u primarnoj analizi
| Prosječna Cmin kategorija u zadanomvremenu | Broj bolesnika | Stopa odgovora | 95%-tni interval pouzdanosti |
| ≤5 ng/ml | 20 | 0,300 | 0,099, 0,501 |
| >5 ng/ml | 42 | 0,524 | 0,373, 0,675 |
| Razlika1 | -0,224 | -0,475, 0,027 |
1 Razlika je „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”
SEGA povezana s KTS-om
Ispitivanje faze III u bolesnika oboljelih od SEGA-e
EXIST-1 (ispitivanje CRAD001M2301), randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje faze III u kojem se ispitivala Votubia u usporedbi s placebom, provedeno je u bolesnika oboljelih od SEGA-e, bez obzira na dob. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 za primanje ili lijeka Votubia ili odgovarajućeg placeba. Za uključenje je bila potrebna prisutnost barem jedne SEGA lezije od
≥1,0 cm u najduljem promjeru zabilježene MR-om (na temelju lokalne radiološke procjene). Uz navedeno, za uključenje su bili potrebni i uzastopni radiološki dokaz rasta SEGA-e, prisutnost nove SEGA lezije od ≥1 cm u najduljem promjeru te ili novi ili pogoršanje postojećeg hidrocefalusa.
Mjera primarnog ishoda za djelotvornost bila je stopa odgovora SEGA-e prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju. Analiza je bila stratificirana prema primjeni antiepileptika koji induciraju enzime pri randomizaciji (da/ne).
Ključne mjere sekundarnog ishoda uključivale su, prema redu važnosti, apsolutnu promjenu u učestalosti ukupnih događaja napadaja po 24-satnom EKG-u od početnih vrijednosti do 24. tjedna, vrijeme do progresije SEGA-e i stopu odgovora kožnih lezija.
Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano, 78 na primanje lijeka Votubia i 39 na primanje placeba. Dvije terapijske skupine bile su općenito dobro uravnotežene s obzirom na demografske značajke i početne značajke bolesti te prijašnje terapije za liječenje SEGA-e. U ukupnoj populaciji, 57,3% bolesnika bilo je muškog spola, a 93,2% bijele rase. Medijan dobi u ukupnoj populaciji bio je
9,5 godina (raspon za skupinu koja je primala lijek Votubia: 1,0 do 23,9; raspon za placebo skupinu: 0,8 do 26,6); 69,2% bolesnika imalo je 3 do <18 godina, a 17,1% imalo je <3 godine pri uključenju.
Od uključenih bolesnika, 79,5% imalo je bilateralne SEGA-e, 42,7% imalo je ≥2 ciljane SEGA lezije, 25,6% imalo je inferioran rast, u 9,4% bilo je dokaza postojanja dubinske parenhimalne invazije, u 6,8% bilo je radioloških dokaza postojanja hidrocefalusa, a 6,8% prethodno je imalo operaciju povezanu s liječenjem SEGA-e. 94,0% imalo je kožne lezije pri određivanju početnih vrijednosti, a 37,6% imalo je ciljane lezije angiomiolipoma bubrega (barem jedan angiomiolipom od ≥1 cm u najduljem promjeru).
Medijan trajanja slijepog ispitivanog liječenja bio je 9,6 mjeseci (raspon: 5,5 do 18,1) za bolesnike koji su primali lijek Votubia te 8,3 mjeseca (raspon: 3,2 do 18,3) za bolesnike koji su primali placebo.
Rezultati su pokazali da je Votubia superiorna u odnosu na placebo kada je riječ o mjeri primarnog ishoda najboljeg ukupnog odgovora SEGA-e (p<0,0001). Stope odgovora bile su 34,6% (95% CI: 24,2, 46,2) za skupinu koja je primala lijek Votubia, u usporedbi s 0% (95% CI: 0,0, 9,0) za skupinu koja je primala placebo (Tablica 6). Nadalje, kod svih 8 bolesnika u skupini koja je primala lijek Votubia koji su imali radiološki dokaz prisutnosti hidrocefalusa pri određivanju početnih vrijednosti došlo je do smanjenja u volumenu moždanih klijetki.
Bolesnici koji su u početku primali placebo smjeli su prijeći na everolimus u vrijeme progresije SEGA-e te nakon što je potvrđeno da je liječenje everolimusom superiorno u odnosu na liječenje placebom. Svi bolesnici koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa bili su praćeni do prekida uzimanja lijeka ili dovršetka ispitivanja. U vrijeme završne analize, medijan trajanja izloženosti među svim takvim bolesnicima bio je 204,9 tjedana (raspon: 8,1 do 253,7). Najbolja ukupna stopa odgovora SEGA-e povećala se na 57,7% (95% CI: 47,9, 67,0) na završnoj analizi.
Nijedan bolesnik nije trebao kiruršku intervenciju zbog SEGA-e tijekom cjelokupnog trajanja ovog ispitivanja.
Tablica 6 EXIST-1 – odgovor SEGA-e
| Primarna analiza3 | Završnaanaliza4 | |||
| VotubiaN=78 | PlaceboN=39 | p-vrijed nost | VotubiaN=111 | |
| Stopa odgovora SEGA-e1,2 - (%) | 34,6 | 0 | <0,0001 | 57,7 |
| 95% CI | 24,2, 46,2 | 0,0, 9,0 | 47,9, 67,0 | |
| Najbolji ukupni odgovor SEGA-e - (%) | ||||
| Odgovor | 34,6 | 0 | 57,7 | |
| Stabilna bolest | 62,8 | 92,3 | 39,6 | |
| Progresija | 0 | 7,7 | 0 | |
| Ne može se ocijeniti | 2,6 | 0 | 2,7 | |
1 prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju
2 odgovori SEGA-e potvrđeni su ponovljenim snimanjem. Odgovor je bio definiran kao: smanjenje od
≥50% u ukupnom volumenu SEGA-e u odnosu na početne vrijednosti, plus izostanak jasnog pogoršanja neciljanih lezija SEGA-e, plus odsutnost nove SEGA-e ≥1 cm u najduljem promjeru, plus izostanak novog ili pogoršanja postojećeg hidrocefalusa
3 Primarna analiza za dvostruko slijepo razdoblje
4 Završna analiza uključuje bolesnike koji su prešli iz placebo skupine; medijan trajanja izloženosti
everolimusu bio je 204,9 tjedana
Dosljedni učinci liječenja primijećeni su u svim ocijenjenim podskupinama (tj. primjena antiepileptika koji induciraju enzime u odnosu na neprimjenu antiepileptika koji induciraju enzime, spol i dob) kod primarne analize.
Tijekom dvostruko slijepog razdoblja, smanjenje volumena SEGA-e zabilježeno je unutar prvih
12 tjedana liječenja lijekom Votubia: 29,7% (22/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥50%, a 73,0% (54/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena od ≥30%. Održana smanjenja uočena su u 24. tjednu, 41,9% (31/74) bolesnika imalo je smanjenja od ≥50%, a 78,4% (58/74) bolesnika imalo je smanjenja volumena SEGA-e od ≥30%.
U populaciji koja je u ispitivanju bila liječena everolimusom (N=111), što uključuje i bolesnike koji su prešli iz placebo skupine, odgovor tumora, koji je počeo već nakon 12 tjedana, na everolimusu, održao se u kasnijim vremenskim točkama. Udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 50% bio je 45,9% (45/98) odnosno 62,1% (41/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom. Slično tome, udio bolesnika koji su postigli smanjenja volumena SEGA-e od najmanje 30% bio je 71,4% (70/98) odnosno 77,3% (51/66) 96 odnosno 192 tjedna nakon početka liječenja everolimusom.
Analiza prve ključne mjere sekundarnog ishoda, promjene u učestalosti napadaja, nije dala definitivne rezultate; stoga, usprkos uočenim pozitivnim rezultatima za iduće dvije mjere sekundarnog ishoda (vrijeme do progresije SEGA-e i stopa odgovora kožnih lezija), nije bilo moguće te rezultate proglasiti statistički značajnima.
Medijan vremena do progresije SEGA-e na temelju centralnog radiološkog očitanja nije bio postignut ni u jednoj terapijskoj skupini. Progresije su uočene samo u skupini koja je primala placebo (15,4%; p=0,0002). Procijenjene stope bez progresije nakon 6 mjeseci bile su 100% za skupinu koja je primala lijek Votubia i 85,7% za skupinu koja je primala placebo. Dugoročno praćenje bolesnika kojima je randomizacijom dodijeljen everolimus i onih kojima je dodijeljen placebo koji su nakon toga prešli na everolimus pokazalo je dugotrajne odgovore.
U vrijeme primarne analize Votubia je pokazala klinički značajna poboljšanja u odgovoru kožnih lezija (p=0,0004), sa stopama odgovora od 41,7% (95% CI: 30,2, 53,9) za skupinu koja je primala lijek Votubia i 10,5% (95% CI: 2,9, 24,8) za skupinu koja je primala placebo. Kod završne analize stopa odgovora kožnih lezija povećala se na 58,1% (95% CI: 48,1, 67,7).
Ispitivanje faze II u bolesnika oboljelih od SEGA-e
U svrhu utvrđivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka Votubia u oboljelih od SEGA-e, provedeno je prospektivno otvoreno ispitivanje faze II s jednom skupinom (ispitivanje CRAD001C2485). Radiološki dokaz uzastopnog rasta SEGA-e je bio potreban za uključivanje u ispitivanje.
Promjena volumena SEGA-e postignuta tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, prema neovisnom centralnom radiološkom očitanju, je bio primarni ishod djelotvornosti. Nakon početne terapijske faze bolesnike se moglo uključiti u nastavak ispitivanja, tijekom kojega je volumen SEGA-e kontroliran svakih 6 mjeseci.
Lijekom Votubia je liječeno ukupno 28 bolesnika: medijan dobi je bio 11 godina (raspon 3 do 34), od kojih je 61% bilo muškoga spola, a 86% bijele rase. Trinaest bolesnika (46%) imalo je sekundarnu, veličinom manju SEGA-u, koja je u 12 bolesnika bila smještena u kontralateralnoj moždanoj klijetki.
Nakon 6 mjeseci liječenja, volumen primarne SEGA-e bio je manji od početnog (p<0,001 [vidjeti Tablicu 7.]). Ni u jednog bolesnika nisu se razvile nove lezije niti je došlo do pogoršanja postojećeg hidrocefalusa ili porasta intrakranijalnoga tlaka, te nije bilo nužno učiniti kiruršku resekciju niti uvesti drugu terapiju SEGA-e.
Tablica 7 Promjena primarnoga volumena SEGA-e kroz vrijeme
SEGA
volumen (cm3)
Neovisno centralno očitanje
Početno
n=28
mjesec n=27
12. mjesec n=26
24. mjesec n=24
36. mjesec n=23
48. mjesec n=24
-
mjesec n=23
Primarni volumen tumora Srednja 2,45 1,33 1,26 1,19 1,26 1,16 1,24 vrijednost (standardno odstupanje) Medijan (2,813)1,74 (1,497)0,93 (1,526)0,84 (1,042)0,94 (1,298)1,12 (0,961)1,02 (0,959)1,17 Raspon 0,49 - 14,23 0,31 - 7,98 0,29 - 8,18 0,20 - 4,63 0,22 - 6,52 0,18 - 4,19 0,21 - 4,39 Smanjenje od početne vrijednosti Srednja 1,19 1,07 1,25 1,41 1,43 1,44 vrijednost (standardno odstupanje) Medijan (1,433)0,83 (1,276)0,85 (1,994)0,71 (1,814)0,71 (2,267)0,83 (2,230)0,50 Raspon 0,06 - 6,25 0,02 - 6,05 -0,55 - 9,60 0,15 - 7,71 0,00 - 10,96 -0,74 - 9,84 Postotak smanjenja od početne vrijednosti, n (%) ≥50% 9 (33,3) 9 (34,6) 12 (50,0) 10 (43,5) 14 (58,3) 12 (52,2) ≥30% 21 (77,8) 20 (76,9) 19 (79,2) 18 (78,3) 19 (79,2) 14 (60,9) >0% 27 26 23 23 23 21 (100,0) (100,0) (95,8) (100,0) (95,8) (91,3) Bez promjene Porast 00 00 01 (4,2) 00 1 (4,2)0 02 (8,7) Robustnost i dosljednost primarne analize bili su potkrijepljeni:
-
promjenom u primarnom volumenu SEGA-e prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001), pri čemu je u 75,0% bolesnika došlo do smanjenja ≥30%, a u 39,3% bolesnika došlo je do smanjenja ≥50%
-
promjenom u ukupnom volumenu SEGA-e prema neovisnom centralnom očitanju (p<0,001) ili prema procjeni lokalnog ispitivača (p<0,001).
-
Jedan je bolesnik udovoljio unaprijed specificiranim kriterijima prosudbe uspješnosti liječenja (smanjenje volumena SEGA-e za >75%) te je privremeno prekinuto liječenje u okviru ispitivanja; no kako je pri sljedećoj procjeni nakon 4,5 mjeseci ponovno uočen rast tumora, liječenje je nastavljeno.
Dugoročno praćenje do medijana trajanja od 67,8 mjeseci (raspon: 4,7 do 83,2) pokazalo je održanu
djelotvornost.
Ostala ispitivanja
Stomatitis je najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika liječenih lijekom Votubia (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). U ispitivanju s jednom skupinom ispitanika, provedenom nakon stavljanja lijeka u promet u postmenopauzalnih žena s uznapredovalim rakom dojke (N=92), topikalno liječenje bezalkoholnom oralnom otopinom deksametazona 0,5 mg/5 ml primijenjeno je kao otopina za ispiranje usta (4 puta dnevno tijekom prvih 8 tjedana liječenja) bolesnicama u vrijeme započinjanja liječenja Afinitorom (everolimus, 10 mg/dan) uz eksemestan (25 mg/dan), radi smanjenja incidencije i težine stomatitisa. Incidencija stomatitisa stupnja ≥2 u 8. tjednu bila je 2,4% (n=2/85 ocjenjivih bolesnika), što je bilo manje nego kod povijesnih podataka. Incidencija stomatitisa stupnja 1 bila je 18,8% (n=16/85), a nije bio prijavljen nijedan slučaj stomatitisa stupnja 3 ili 4. Ukupni sigurnosni profil u ovom ispitivanju bio
je u skladu s profilom everolimusa za onkološke bolesnike i bolesnike s KTS-om, uz iznimku blago
povećane učestalosti oralne kandidijaze koja je bila zabilježena u 2,2% (n=2/92) bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u svim podskupinama pedijatrijske populacije u angiomiolipomu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Votubia u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u refraktornoj epilepsiji povezanoj s KTS-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, vršne koncentracije (Cmax) everolimusa dosežu se u medijanu vremena od jednog sata nakon primjene dnevne doze od 5 i 10 mg everolimusa, uzete natašte ili uz lagani bezmasni obrok. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran primijenjenoj dozi. Everolimus je supstrat i umjereni inhibitor PgP-a.
Učinak hrane
U zdravih ispitanika, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su sistemsku izloženost Votubia tabletama od 10 mg (mjerenu putem AUC-a) za 22%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 54%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 32%, a Cmax za 42%.
U zdravih ispitanika koji su uzimali jednokratnu dozu od 9 mg (3 x 3 mg) Votubia tableta za oralnu suspenziju u obliku suspenzije, obroci s visokim sadržajem masti smanjili su AUC za 11,7%, a vršnu koncentraciju u krvi Cmax za 59,8%. Obroci s malom količinom masti smanjili su AUC za 29,5%, a Cmax za 50,2%.
Međutim, 24 sata nakon primjene bilo kojeg farmaceutskog oblika hrana nije imala nikakvoga
vidljivoga učinka na profil koncentracije u ovisnosti o vremenu u fazi nakon apsorpcije lijeka.
Relativna bioraspoloživost/bioekvivalencija
U ispitivanju relativne bioraspoloživosti, AUC0-inf tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan onome tableta everolimusa 5 x 1 mg primijenjenih kao cjelovite tablete, a Cmax tableta everolimusa 5 x 1 mg u suspenziji bio je 72% onoga cjelovitih tableta everolimusa 5 x 1 mg.
U ispitivanju bioekvivalencije, AUC0-inf tableta za oralnu suspenziju od 5 mg primijenjenih kao suspenzija u vodi bio je ekvivalentan cjelovitim tabletama everolimusa 5 x 1 mg, a Cmax tableta za oralnu suspenziju od 5 mg bio je 64% onoga za cjelovite tablete everlimusa 5 x 1 mg.
Distribucija
Omjer koncentracija everolimusa u krvi i plazmi, koji je u rasponu doza od 5 do 5000 ng/ml ovisan o dozi, iznosi 17% do 73%. U bolesnika oboljelih od raka liječenih lijekom Votubia u dozi od
10 mg/dan, približno 20% koncentracije everolimusa u punoj krvi bilo je ograničeno na plazmu. I u zdravih ispitanika i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, postotak vezanja everolimusa za proteine plazme iznosi 74%. U bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, Vd je u prividnom središnjem odjeljku iznosio 191 l, a u prividnom perifernom odjeljku 517 l.
Neklinička ispitivanja na štakorima ukazuju:
-
na brzu apsorpciju everolimusa u mozgu nakon čega slijedi spori efluks
-
da radioaktivni metaboliti [3H]everolimusa značajno ne prelaze krvno-moždanu barijeru
-
na prodiranje everolimusa u mozak ovisno o dozi, što je sukladno pretpostavci o zasićenju efluks pumpe prisutne u endotelnim stanicama moždanih kapilara
-
da istodobna primjena PgP inhibitora ciklosporina pojačava izloženost everolimusu u moždanoj kori, što se podudara s inhibicijom PgP-a na krvno-moždanoj barijeri.
Nema kliničkih podataka o distribuciji everolimusa u ljudskom mozgu. Neklinička ispitivanja na štakorima pokazala su distribuciju u mozgu nakon primjene i intravenskim i peroralnim putem.
Biotransformacija
Everolimus je supstrat CYP3A4 i PgP-a. Nakon peroralne primjene lijeka, glavnu cirkulirajuću komponentu u krvi ljudi predstavlja everolimus. U ljudskoj je krvi nađeno 6 glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilirana metabolita, dva hidrolitička produkta otvorene prstenaste stereokonfiguracije, te fosfatidilkolinski konjugat everolimusa. Ovi metaboliti nađeni su i u životinjskih vrsta korištenih u ispitivanjima toksičnosti, a pokazali su se približno 100 puta manje aktivnima od samoga everolimusa. Stoga se smatra da je veći dio ukupne farmakološke aktivnosti lijeka pripisiv everolimusu.
Eliminacija
Nakon primjene dnevne doze od 10 mg, u bolesnika sa uznapredovalim solidnim tumorima srednja vrijednost CL/F everolimusa iznosila je 24,5 l/h. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije everolimusa iznosi približno 30 sati.
U bolesnika oboljelih od raka nisu provedena posebna ispitivanja eliminacije, no postoje podaci iz ispitivanja provedenih na transplantiranim bolesnicima. Nakon primjene jednokratne doze radioaktivno obilježenog everolimusa i ciklosporina, 80% radioaktivnosti izmjereno je u stolici, a 5% je bilo izlučeno u mokraći. Ni u mokraći ni u stolici nije nađena ishodišna tvar.
Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže
Nakon primjene everolimusa u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bio je razmjeran dozi u rasponu dnevnih doza od 5 do 10 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 2 tjedna. U rasponu doza od 5 do 10 mg, Cmax je razmjeran dozi. Tmax se postiže 1 do 2 sata nakon primjene. Između AUC0-τ i najniže koncentracije lijeka u plazmi, zabilježene u stanju dinamičke ravnoteže neposredno prije primjene, ustanovljena je značajna korelacija.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Sigurnost primjene, podnošljivost i farmakokinetika lijeka Votubia ocjenjivane su u dva ispitivanja jednokratne peroralne doze tableta Votubia provedena u 8 odnosno 34 odrasla ispitanika s oštećenom funkcijom jetre u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom jetre.
U prvom ispitivanju, prosječni AUC everolimusa u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) bio je dvostruko veći od AUC-a uočenoga u 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.
U drugom ispitivanju provedenom u 34 ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre u usporedbi s normalnim ispitanicima, došlo je do povećanja od 1,6, 3,3 odnosno 3,6 puta u izloženosti (tj. AUC0-inf) u ispitanika s blagim (Child-Pugh A), umjerenim (Child-Pugh B), odnosno teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre.
Simulacije farmakokinetike višestrukih doza podupiru preporuke o doziranju u ispitanika s oštećenjem
funkcije jetre na temelju njihovog Child-Pugh statusa.
Na temelju rezultata ovih dvaju ispitivanja, za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre preporučuje se
prilagodba doze (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
U analizi populacijske farmakokinetike u 170 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, nije zabilježen značajni utjecaj klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F everolimusa. Oštećenje bubrega nakon presađivanja (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecalo na farmakokinetiku everolimusa u bolesnika s presatkom.
Pedijatrijska populacija
U bolesnika oboljelih od SEGA-e, Cmin everolimusa bio je otprilike proporcionalan dozi unutar raspona doze od 1,35 mg/m2 do 14,4 mg/m2.
U bolesnika oboljelih od SEGA-e, geometrijske srednje vrijednosti Cmin normalizirane na dozu u mg/m2 u bolesnika mlađih od 10 godina i 10-18 godina bile su niže za 54% odnosno 40% od vrijednosti uočenih kod odraslih osoba (dob >18 godina), što upućuje na to da je klirens everolimusa veći kod mlađih bolesnika. Ograničeni podaci u bolesnika mlađih od 3 godine (n=13) ukazuju da je klirens normaliziran na površinu tijela (PT) oko 2 puta viši u bolesnika s niskim PT-om (PT od
0,556 m2) nego u odraslih. Stoga se pretpostavlja da se stanje dinamičke ravnoteže može postići ranije
u bolesnika mlađih od 3 godine (vidjeti dio 4.2 za preporuke za doziranje).
Farmakokinetika everolimusa nije ispitivana u bolesnika mlađih od 1 godine. Zabilježeno je, međutim, da je CYP3A4 aktivnost smanjena pri rođenju te da raste tijekom prve godine života, što može utjecati na klirens u toj populaciji bolesnika.
Analiza populacijske farmakokinetike koja obuhvaća 111 bolesnika sa SEGA-om u rasponu od 1,0 do 27,4 godine (uključujući 18 bolesnika u dobi od 1 godine do manje od 3 godine s PT-om 0,42 m2 do 0,74 m2) pokazala je da je klirens normaliziran na PT općenito viši u mlađih bolesnika. Simulacije modela populacijske farmakokinetike pokazale su da bi početna doza od 7 mg/m2 bila neophodna za postizanje Cmin unutar raspona od 5 do 15 ng/ml u bolesnika mlađih od 3 godine. Stoga se viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje za bolesnike u dobi od 1 godine do manje od 3 godine sa SEGA-om (vidjeti dio 4.2).
Starije osobe
Procjena populacijske farmakokinetike u bolesnika oboljelih od raka nije pokazala značajan utjecaj
dobi (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.
Etnička pripadnost
Oralni klirens (CL/F) je sličan u Japanaca i bijelaca oboljelih od raka, uz sličnu funkciju jetre. Oralni klirens u crnaca s presatkom (CL/F) je u prosjeku 20% viši na temelju analize populacijske farmakokinetike.
Farmaceutski podaci - Votubia 5 mg
butilhidroksitoluen (E321) magnezijev stearat
laktoza hidrat hipromeloza krospovidon tipa A laktoza, bezvodna
Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage.
Aluminij/poliamid/aluminij/PVC perforirani blister s jediničnim dozama koji sadrži 10 x 1 tabletu. Votubia 2,5 mg tablete
Pakiranja sadrže 10 x 1, 30 x 1 ili 100 x 1 tabletu. Votubia 5 mg tablete
Pakiranja sadrže 30 x 1 ili 100 x 1 tabletu. Votubia 10 mg tablete
Pakiranja sadrže 10 x 1, 30 x 1 ili 100 x 1 tabletu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Nije poznato do koje se mjere everolimus apsorbira putem topikalnog izlaganja. Njegovateljima se stoga savjetuje da izbjegavaju kontakt sa suspenzijom lijeka. Ruke treba temeljito oprati prije i nakon pripreme suspenzije.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.