Dafiro 5 mg/160 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Dafiro 5 mg/160 mg
Liječenje esencijalne hipertenzije.
Dafiro je indiciran u odraslih osoba čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran monoterapijom
amlodipinom ili valsartanom.
Doziranje
Preporučena doza Dafira je jedna tableta na dan.
Dafiro 5 mg/80 mg se može primjenjivati u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran
samo amlodipinom 5 mg ili valsartanom 80 mg.
Dafiro 5 mg/160 mg se može primjenjivati u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran
samo amlodipinom 5 mg ili valsartanom 160 mg.
Dafiro 10 mg/160 mg se može primjenjivati u bolesnika čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran
samo amlodipinom 10 mg ili valsartanom 160 mg ili s Dafirom 5 mg/160 mg. Dafiro se može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Prije prelaska na fiksnu kombinaciju doza preporučuje se individualno titriranje doze sa sastojcima (tj. amlodipinom i valsartanom). Kada je klinički opravdano, može se uzeti u obzir direktni prijelaz iz monoterapije na fiksnu kombinaciju doza.
Bolesnici koji primaju valsartan i amlodipin u odvojenim tabletama/kapsulama, mogu se radi jednostavnosti prebaciti na Dafiro koji sadrži iste doze sastojaka.
Oštećenje bubrega
Klinički podaci u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega nisu dostupni. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavati doziranje. Savjetuje se praćenje razina kalija i kreatinina kod umjerenog oštećenja bubrega.
Oštećenje jetre
Dafiro je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3).
Nužan je oprez kod primjene Dafira bolesnicima s oštećenjem jetre ili opstruktivnim bolestima žučnog sustava (vidjeti dio 4.4). U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza valsartana je 80 mg. Preporučeno doziranje amlodipina nije utvrđeno u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) s oštećenjem jetre na amlodipin ili Dafiro, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina u monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Starije osobe (65 godina starosti ili više)
U starijih bolesnika je potreban oprez prilikom povećavanja doze. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih bolesnika koji ispunjavaju uvjete za liječenje (vidjeti dio 4.1) na amlodipin ili Dafiro, treba se koristiti najniža dostupna doza amlodipina u monoterapiji ili amlodipina kao komponente.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost Dafira u djece u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Preporučuje se uzeti Dafiro s nešto vode.
-
Preosjetljivost na djelatne tvari, derivate dihidropiridina, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u
dijelu 6.1.
-
Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza ili kolestaza.
-
Istodobna primjena Dafira s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
-
Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).
-
Teška hipotenzija.
-
Šok (uključujući kardiogeni šok).
-
Opstrukcija istisnog dijela lijevog ventrikula (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i
aortalna stenoza visokog stupnja).
-
Hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda.
Sigurnost i djelotvornost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene. Trudnoća
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA – engl. angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tijekom trudnoće. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).
Bolesnici sa sniženom razinom natrija i/ili smanjenim volumenom tekućine
U placebo-kontroliranim ispitivanjima, u 0,4% bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom liječenih Dafirom viđena je izražena hipotenzija. U bolesnika s aktiviranim renin-angiotenzinskim sustavom (poput bolesnika sa smanjenim volumenom tekućine i/ili sniženom razinom soli na visokim dozama diuretika) koji primaju blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do simptomatske hipotenzije. Preporučuje se korigiranje ovog stanja prije primjene Dafira ili pažljiv liječnički nadzor na početku liječenja.
Ako se uz Dafiro pojavi hipotenzija, bolesnika treba poleći na leđa i po potrebi, mu dati intravensku infuziju fiziološke otopine. Liječenje se može nastaviti kada se krvni tlak stabilizira.
Hiperkalijemija
Pri istodobnoj primjeni s nadomjescima kalija, diureticima koji štede kalij, zamjenama za sol koje sadrže kalij ili drugim lijekovima koji mogu povisiti razine kalija (heparin, itd.) nužan je oprez i često praćenje razina kalija.
Stenoza bubrežne arterije
Dafiro se treba primjenjivati s oprezom u liječenju hipertenzije u bolesnika s jednostranom ili obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom bubrežne arterije kod postojanja samo jednog bubrega budući da se u ovih bolesnika može povisiti urea u krvi i serumski kreatinin.
Transplantacija bubrega
Do danas ne postoji iskustvo o sigurnoj primjeni Dafira u bolesnika kojima je nedavno transplantiran bubreg.
Oštećenje jetre
Valsartan se najvećim dijelom eliminira nepromijenjen putem žuči. Poluvijek amlodipina je produljen i vrijednosti AUC-a su više u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Nužan je poseban oprez kod primjene Dafira bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre ili opstruktivnim poremećajima žučnog sustava.
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez kolestaze, najviša preporučena doza
valsartana je 80 mg.
Oštećenje bubrega
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (GFR >30 ml/min/1,73 m2) doziranje Dafira nije potrebno prilagođavati. Savjetuje se praćenje razina kalija i kreatinina kod umjerenog oštećenja bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom se ne bi trebali liječiti antagonistom angiotenzina II valsartanom, jer njihova primarna bolest utječe na sustav renin-angiotenzin.
Angioedem
U bolesnika koji su liječeni valsartanom prijavljena je pojava angioedema, uključujući oticanje grkljana i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju dišnih puteva i/ili oticanje lica, usnica, ždrijela i/ili jezika. Neki od tih bolesnika imali su angioedem i ranije, s drugim lijekovima, uključujući i ACE inhibitore. Bolesnici u kojih se razvije angioedem trebaju odmah prekinuti primjenu Dafira i više ga ne smiju ponovo uzimati.
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II uključujući valsartan (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu lijeka valsartana i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.
Zatajivanje srca/poslije infarkta miokarda
U podložnih pojedinaca mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije kao posljedica inhibicije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. U bolesnika s teškim zatajivanjem srca čija funkcija bubrega može ovisiti o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron, liječenje ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bilo je povezano s oligurijom i/ili progresivnom azotemijom, i (rijetko) s akutnim zatajenjem bubrega i/ili smrću. Slični ishodi prijavljeni su za valsartan. Evaluacija bolesnika sa zatajivanjem srca ili poslije infarkta miokarda uvijek mora uključivati i procjenu funkcije bubrega.
U dugotrajnom, placebo-kontroliranom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina u bolesnika sa zatajivanjem srca ne-ishemijske etiologije III. i IV. stupnja prema NYHA (New York Heart Association Classification), amlodipin je bio povezan s povećanim brojem izvještaja o plućnom edemu, unatoč beznačajnoj razlici u incidenciji pogoršanja zatajivanja srca u usporedbi s placebom.
Potreban je oprez prilikom primjene blokatora kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca, jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i smrtnosti.
Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska
Kao i sa svim drugim vazodilatatorima, nužan je poseban oprez u bolesnika koji boluju od mitralne
stenoze ili značajne stenoze aorte koja nije visokog stupnja.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i ARB-ovi ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.
Dafiro nije ispitivan ni u jednoj drugoj populaciji bolesnika, osim u bolesnika s hipertenzijom.
Interakcije koje su česte kod ove kombinacije
Nisu provedena ispitivanja interakcija među lijekovima s Dafirom i drugim lijekovima.
Što treba uzeti u obzir kod istodobne primjene
Drugi antihipertenzivni lijekovi
Često primjenjivani antihipertenzivni lijekovi (npr. alfa-blokatori, diuretici) i drugi lijekovi koji mogu uzrokovati hipotenzivne nuspojave (npr. triciklički antidepresivi, alfa-blokatori za liječenje benigne hiperplazije prostate) mogu povećati antihipertenzivni učinak ove kombinacije.
Interakcije povezane s amlodipinom
Istodobna primjena nije preporučena
Grejp ili sok od grejpa
Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sokom od grejpa jer bi u nekih bolesnika moglo doći do povećanja bioraspoloživosti, što rezultira pojačanim učinkom na snižavanje krvnog tlaka.
Oprez potreban kod istodobne primjene CYP3A4 inhibitori
Istodobna primjena amlodipina sa snažnim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungalni lijekovi, makrolidi kao eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu izazvati značajno povećanje izloženosti amlodipinu. Klinička translacija takvih farmakokinetičkih varijacija može biti izraženija u starijih osoba. Stoga može biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.
CYP3A4 induktori (antikonvulzivni lijekovi [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, Hypericum perforatum)
Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).
Simvastatin
Istodobna primjena višestrukih doza od 10 mg amlodipina s 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu za 77% u usporedbi sa samim simvastatinom. Preporučuje se ograničiti dozu simvastatina na 20 mg dnevno u bolesnika na amlodipinu.
Dantrolen (infuzija)
U životinja su opaženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika podložnih na malignu hipertermiju i u zbrinjavanju maligne hipertermije.
Takrolimus
Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje istodobno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, primjena amlodipina u bolesnika liječenih takrolimusom zahtijeva praćenje razine takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je potrebno.
Što treba uzeti u obzir kod istodobne primjene
Drugo
U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije utjecao na farmakokinetiku atorvastatina,
digoksina, varfarina ili ciklosporina. Interakcije povezane s valsartanom
Istodobna primjena nije preporučena
Litij
Prijavljena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i toksičnost tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima angiotenzin konvertirajućeg enzima ili antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan. Stoga, tijekom istodobne primjene preporučuje se pažljivo praćenje razina litija u serumu. Ako se diuretik također koristi, rizik od toksičnosti litija vjerojatno se može povećati i više s Dafirom.
Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjene soli koji sadrže kalij i ostale tvari koje mogu povećati razine kalija
Ako se u kombinaciji s valsartanom propisuje lijek koji utječe na razine kalija, savjetuje se praćenje
razina kalija u plazmi.
Oprez potreban kod istodobne primjene
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAILi), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (>3 g/dan) i neselektivne NSAIL-e
Kada se antagonisti angiotenzina II primjenjuju istodobno s NSAIL-ima, može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka. Osim toga, istodobna primjena antagonista angiotenzina II i NSAIL-a može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubrežne funkcije i do povećanja kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.
Inhibitori prijenosnika pohrane (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog prijenosnika (ritonavir) Rezultati in vitro ispitivanja na ljudskom tkivu jetre pokazuju da je valsartan supstrat jetrenog unosnog prijenosnika OATP1B1 i jetrenog efluksnog prijenosnika MRP2. Istodobna primjena inhibitora prijenosnika pohrane (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog prijenosnika (ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu.
Dvostruka blokada RAAS s ARB-ovima, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada RAAS kombiniranom primjenom ACE inhibitora, ARB-ova ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Drugi
Kod monoterapije valsartanom nisu nađene klinički značajne interkacije sa sljedećim lijekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidroklorotiazid, amlodipin, glibenklamid.
Trudnoća
Amlodipin
Sigurnost amlodipina u ljudskoj trudnoći nije utvrđen. U ispitivanjima na životinjama opažena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo kad ne postoji sigurnija alternativa i kad sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Valsartan
Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA) se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena AIIRA je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokaz rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće nije zaključan; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Dok nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku s antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA), slični rizici mogu postojati i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko nastavak terapije AIIRA-om nije neophodan, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativna antihipertenzivna liječenja koja imaju utvrđen sigurnosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA-om treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost terapiji AIIRA-ima tijekom drugog i trećeg tromjesečja u ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3).
Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje.
Dojenčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih žena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 – 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Budući da nisu dostupne informacije o primjeni Dafira tijekom dojenja, stoga se Dafiro tijekom dojenja ne preporučuje te se savjetuje alternativno liječenje s bolje
utvrđenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Ne postoje klinička ispitivanja djelovanja Dafira na plodnost.
Valsartan
Valsartan nije imao štetnih učinaka na reprodukciju mužjaka ili ženki štakora pri peroralnim dozama od najviše 200 mg/kg/dan. Ta je doza 6 puta veća od najviše preporučene doze za ljude izražene u mg/m2 (u izračunima je korištena pretpostavka da je peroralna doza 320 mg/dan i da je tjelesna težina bolesnika 60 kg).
Amlodipin
Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom ispitivanju sa štakorima nađeni su štetni učinci na mušku plodnost (vidjeti
dio 5.3).
Bolesnici koji uzimaju Dafiro i upravljaju vozilima ili rade na strojevima trebaju imati na umu da se katkada mogu javiti omaglica ili iscrpljenost.
Amlodipin može blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ako bolesnici koji uzimaju amlodipin pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja mogla bi biti narušena.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost Dafira je ispitivana u pet kontroliranih kliničkih ispitivanja s 5175 bolesnika, od kojih je 2613 primalo valsartan u kombinaciji s amlodipinom. Sljedeće su nuspojave nađene kao najučestalije ili kao najznačajnije ili teške: nazofaringitis, influenca, preosjetljivost, glavobolja, sinkopa, ortostatska hipotenzija, edem, tjestasti edem, facijalni edem, periferni edem, umor, crvenilo uz osjećaj vrućine, astenija i navala vrućine.
Tablični popis nuspojava
Nuspojave su podijeljene prema učestalosti koja se definira kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i
<1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000);
nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podatka).
| MedDRA Klasifikacija organskihsustava | Nuspojave | Učestalost | ||
| Dafiro | Amlodipin | Valsartan | ||
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | Često | -- | -- |
| Influenca | Često | -- | -- | |
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | Smanjenje hemoglobina i hematokrita | -- | -- | Nepoznato |
| Leukopenija | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Neutropenija | -- | -- | Nepoznato | |
| Trombocitopenija, ponekad s purpurom | -- | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji imunološkog sustava | Preosjetljivost | Rijetko | Vrlo rijetko | Nepoznato |
| Poremećajimetabolizma i prehrane | Hiperglikemija | -- | Vrlo rijetko | -- |
| Hiponatrijemija | Manje često | -- | -- | |
| Psihijatrijskiporemećaji | Depresija | -- | Manje često | -- |
| Anksioznost | Rijetko | -- | -- | |
| Nesanica/poremećajispavanja | -- | Manje često | -- | |
| Promjene raspoloženja | -- | Manje često | -- | |
| Konfuzija | -- | Rijetko | -- | |
| Poremećaji živčanog sustava | Poremećaj koordiancije | Manje često | -- | -- |
| Omaglica | Manje često | Često | -- | |
| Posturalna omaglica | Manje često | -- | -- | |
| Disgeuzija | -- | Manje često | -- | |
| Ekstrapiramidni sindrom | -- | Nepoznato | -- | |
| Glavobolja | Često | Često | -- | |
| Hipertonija | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Parestezija | Manje često | Manje često | -- | |
| Periferna neuropatija, neuropatija | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Somnolencija | Manje često | Često | -- | |
| Sinkopa | -- | Manje često | -- | |
| Tremor | -- | Manje često | -- | |
| Hipoestezija | -- | Manje često | -- | |
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | Rijetko | Manje često | -- |
| Oštećenje vida | Manje često | Manje često | -- | |
| Poremećaji uha ilabirinta | Tinitus | Rijetko | Manje često | -- |
| Vrtoglavica | Manje često | -- | Manje često | |
| Srčani poremećaji | Palpitacije | Manje često | Često | -- |
| Sinkopa | Rijetko | -- | -- | |
| Tahikardija | Manje često | -- | -- | |
| Aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i fibrilacijuatrija) | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Infarkt miokarda | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Krvožilni poremećaji | Crvenilo uz osjećaj vrućine | -- | Često | -- |
| Hipotenzija | Rijetko | Manje često | -- | |
| Ortostatska hipotenzija | Manje često | -- | -- | |
| Vaskulitis | -- | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Kašalj | Manje često | Vrlo rijetko | Manje često |
| Dispneja | -- | Manje često | -- | |
| Faringolaringealna bol | Manje često | -- | -- | |
| Rinitis | -- | Manje često | -- | |
| Poremećaji probavnog sustava | Nelagoda u abdomenu, bol u gornjem abdomenu | Manje često | Često | Manje često |
| Promijenjene navikepražnjenja crijeva | -- | Manje često | -- | |
| Konstipacija | Manje često | -- | -- | |
| Proljev | Manje često | Manje često | -- | |
| Suha usta | Manje često | Manje često | -- | |
| Dispepsija | -- | Manje često | -- | |
| Gastritis | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Hiperplazija gingive | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Mučnina | Manje često | Često | -- | |
| Pankreatitis | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Povraćanje | -- | Manje često | -- | |
| Intestinalni angioedem | -- | -- | Vrlo rijetko | |
| Poremećaji jetre i žuči | Poremećeni testovi jetrene funkcije, uključujući povišenbilirubin u krvi | -- | Vrlo rijetko* | Nepoznato |
| Hepatitis | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Intrahepatična kolestaza, žutica | -- | Vrlo rijetko | -- |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | -- | Manje često | -- |
| Angioedem | -- | Vrlo rijetko | Nepoznato | |
| Bulozni dermatitis | -- | -- | Nepoznato | |
| Eritem | Manje često | -- | -- | |
| Multiformni eritrem | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Egzantem | Rijetko | Manje često | -- | |
| Hiperhidroza | Rijetko | Manje često | -- | |
| Fotosenzitivna reakcija | -- | Manje često | -- | |
| Svrbež | Rijetko | Manje često | Nepoznato | |
| Purpura | -- | Manje često | -- | |
| Osip | Manje često | Manje često | Nepoznato | |
| Promjena boje kože | -- | Manje često | -- | |
| Urtikarija i drugi vrste osipa | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Eksfolijativni dermatitis | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Stevens-Johnsonov sindrom | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Quinckeov edem | -- | Vrlo rijetko | -- | |
| Toksična epidermalnanekroliza | -- | Nepoznato | -- | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | Artralgija | Manje često | Manje često | -- |
| Bol u leđima | Manje često | Manje često | -- | |
| Oticanje zglobova | Manje često | -- | -- | |
| Spazam mišića | Rijetko | Manje često | -- | |
| Mijalgija | -- | Manje često | Nepoznato | |
| Oticanje gležnjeva | -- | Često | -- | |
| Osjećaj težine | Rijetko | -- | -- | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Povišen kreatinin u krvi | -- | -- | Nepoznato |
| Poremećaj mikturicije | -- | Manje često | -- | |
| Nokturija | -- | Manje često | -- | |
| Polakiurija | Rijetko | Manje često | -- | |
| Poliurija | Rijetko | -- | -- | |
| Zatajenje i oštećenjebubrega | -- | -- | Nepoznato | |
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | Impotencija | -- | Manje često | -- |
| Erektilna disfunkcija | Rijetko | -- | -- | |
| Ginekomastija | -- | Manje često | -- | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Astenija | Često | Manje često | -- |
| Nelagoda, malaksalost | -- | Manje često | -- | |
| Umor | Često | Često | Manje često | |
| Facijalni edem | Često | -- | -- | |
| Crvenilo uz osjećaj vrućine, navale vrućine | Često | -- | -- | |
| Bol u prsima koja nije povezana sa srcem | -- | Manje često | -- | |
| Edem | Često | Često | -- | |
| Periferni edemi | Često | -- | -- | |
| Bol | -- | Manje često | -- | |
| Tjestasti edemi | Često | -- | -- | |
| Pretrage | Povišen kalij u krvi | -- | -- | Nepoznato |
| Povećanje tjelesne težine | -- | Manje često | -- | |
| Smanjenje tjelesne težine | -- | Manje često | -- |
* Uglavnom upućuje na kolestazu
Dodatne informacije o kombinaciji
Periferni edem, kao poznata nuspojava amlodipina, općenito je opažen s nižom incidencijom u bolesnika koji su primali kombinaciju amlodipina/valsartana, nego u onih koji su primali samo amlodipin. U dvostruko slijepim, kontroliranim kliničkim ispitivanjima incidencija perifernih edema po dozi bila je sljedeća:
| % bolesnika koji su imali periferne edeme | Valsartan (mg) | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodipin (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,9 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | ND | ND | 9,0 | 9,5 | |
Srednja vrijednost incidencije perifernih edema ravnomjerno raspoređena po svim dozama bila je
5,1% kod kombinacije amlodipin/valsartan.
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Nuspojave koje su ranije prijavljene s jednom od pojedinačnih komponenti (amlodipinom ili valsartanom) mogu biti i moguće nuspojave Dafira, iako nisu uočene u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.
Amlodipin
Često Somnolencija, omaglica, palpitacije, bol u abdomenu, mučnina, oticanje gležnjeva.
Manje često Nesanica, promjene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, tremor, disgeuzija, sinkopa, hipoestezija, poremećaj vida (uključujući diplopiju), tinitus, hipotenziju, dispneju, rinitis, povraćanje, dispepsija, alopecija, purpura, promjena boje kože, hiperhidroza, svrbež, egzantem, mijalgija, grčevi u mišićima, bol, poremećaj mikturicije, povećana učestalost mokrenja, impotencija, ginekomastija, bol u prsima, malaksalost, povećanje tjelesne težine, smanjenje tjelesne težine.
Rijetko Konfuzija.
Vrlo rijetko Leukocitopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, hiperglikemija, hipertonija, periferna neuropatija, infarkt miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i fibrilaciju atrija), vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplazija gingive, hepatitis, žutica, povišenje jetrenih enzima*, angioedem, multiformni eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckeov edem, fotosenzitivnost.
Nepoznato Toksična epidermalna nekroliza
* uglavnom upućuje na kolestazu
Prijavljeni su izolirani slučajevi ekstrapiramidnog sindroma.
Valsartan
Nepoznato Sniženje hemoglobina, sniženje hematokrita, neutropenija, trombocitopenija, povišenje kalija u serumu, povišenje vrijednosti jetrenih funkcija uključujući povišenje bilirubina u serumu, zatajenje i oštećenje bubrega, povišenje kreatinina u serumu, angioedem, mialgija, vaskulitis, preosjetljivost uključujući serumsku bolest.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
Nema iskustva s predoziranjem Dafirom. Glavni simptom predoziranja valsartanom vjerojatno je izrazita hipotenzija s omaglicom. Predoziranje amlodipinom može dovesti do izrazite periferne vazodilatacije te moguće refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i potencijalno produljena sistemska hipotenzija, uključujući šok sa smrtnim ishodom, prilikom primjene amlodipina.
Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestirati s odgođenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oživljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.
Liječenje
Ako je lijek uzet nedavno, u obzir dolazi izazivanje povraćanja ili ispiranje želuca. Pokazano je da primjena aktivnog ugljena zdravim dobrovoljcima odmah ili do dva sata nakon ingestije amlodipina značajno smanjuje apsorpciju amlodipina. Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja Dafirom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, uz praćenje volumena cirkulirajuće tekućine i mokrenja. Vazokonstriktor može pomoći u ponovnoj uspostavi vaskularnog tonusa i krvnog tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat može pomoći u poništavanju učinaka blokade kalcijevih kanala.
I valsartan i amlodipin se ne mogu ukloniti hemodijalizom.
Farmakološka svojstva - Dafiro 5 mg/160 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, antagonisti angiotenzina II, kombinacije; antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijevih kanala, ATK oznaka: C09DB01
Dafiro kombinira dva antihipertenzivna sastojka s komplementarnim mehanizmima kontrole krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom: amlodipin pripada skupini kalcijevih antagonista, dok valsartan pripada skupini antagonista angiotenzina II. Kombinacija ovih lijekova ima dodatni antihipertenzivni učinak, čime u većoj mjeri snižava krvni tlak nego svaka od pojedinih komponenti samostalno.
Amlodipin/Valsartan
Kombinacija amlodipina i valsartana dovodi do dodatnog sniženja krvnog tlaka povezanog s dozom unutar terapijskog raspona doze. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze kombinacije održan je tijekom 24 sata.
Placebo kontrolirana ispitivanja
Više od 1400 hipertenzivnih bolesnika primalo je Dafiro jednom dnevno u dva placebo kontrolirana klinička ispitivanja. Odrasle osobe s blagom do umjerenom nekompliciranom esencijalnom hipertenzijom (srednja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju ≥95 i <110 mmHg) bile su uključene u ispitivanje. Bolesnici s visokim kardiovaskularnim rizicima – zatajivanje srca, tip I i loše kontrolirani tip II šećerne bolesti, kao i s infarktom miokarda ili moždanim udarom unutar godinu dana u anamnezi – bili su isključeni iz ispitivanja.
Aktivno kontrolirana ispitivanja u bolesnika koji nisu odgovarali na monoterapiju
Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje paralelnih skupina je u bolesnika, koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani valsartanom 160 mg, pokazalo normalizaciju krvnog tlaka (donja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) u 75% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom 10 mg/160 mg i 62% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom 5 mg/160 mg, u usporedbi s 53% bolesnika koji su ostali na valsartanu 160 mg. Dodatak amlodipina 10 mg i 5 mg doveo je do dodatnog sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 6,0/4,8 mmHg, odnosno 3,9/2,9 mmHg, u usporedbi s bolesnicima koji su ostali samo na valsartanu 160 mg.
Multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, aktivno kontrolirano ispitivanje paralelnih skupina je u bolesnika, koji nisu bili odgovarajuće kontrolirani amlodipinom 10 mg, pokazalo normalizaciju krvnog tlaka (donja vrijednost dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju <90 mmHg na kraju ispitivanja) u 78% bolesnika liječenih amlodipinom/valsartanom 10 mg/160 mg, u usporedbi s 67% bolesnika koji su ostali na amlodipinu 10 mg. Dodatak valsartana 160 mg doveo je do dodatnog sniženja sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka za 2,9/2,1 mmHg, u usporedbi s bolesnicima koji su ostali samo na amlodipinu 10 mg.
Dafiro je također ispitivan u aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju sa 130 hipertenzivnih
bolesnika sa srednjom vrijednošću dijastoličkog krvnog tlaka u sjedećem položaju ≥110 mmHg i
<120 mmHg. U tom ispitivanju (početni krvni tlak 171/113 mmHg), liječenje Dafirom 5 mg/160 mg titriranim do 10 mg/160 mg snizilo je krvni tlak u sjedećem položaju za 36/29 mmHg, u usporedbi s 32/28 mmHg kod liječenja lizinoprilom/hidroklorotiazidom 10 mg/12,5 mg titriranim do
20 mg/12,5 mg.
U dva dugotrajna ispitivanja praćenja, učinak Dafira bio je održan tijekom više od jedne godine. Nagli prekid primjene Dafira nije bio povezan s naglim povišenjem krvnog tlaka.
Dob, spol, rasa ili indeks tjelesne mase (≥30 kg/m2, <30 kg/m2) nisu utjecali na odgovor na Dafiro. Dafiro nije ispitivan ni u jednoj drugoj populaciji bolesnika, osim u bolesnika s hipertenzijom.
Valsartan je ispitivan u bolesnika nakon infarkta miokarda i u bolesnika sa zatajivanjem srca.
Amlodipin je ispitivan u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski dokumentiranom bolešću koronarnih arterija.
Amlodipin
Amlodipinska komponenta Dafira inhibira transmembranski ulaz iona kalcija u srčani mišić i glatki mišić krvnih žila. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina je zbog direktnog relaksirajućeg učinka na glatki mišić krvnih žila, što uzrokuje smanjenje periferne vaskularne rezistencije i krvnog tlaka. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin veže i na dihidropiridinska i na ne-dihidropiridinska vezna mjesta. Kontraktilni procesi srčanog mišića i glatkog mišića krvnih žila ovise o kretanju izvanstaničnih iona kalcija u ove stanice kroz specifične ionske kanale.
Nakon primjene terapijskih doza bolesnicima s hipertenzijom, amlodipin dovodi do vazodilatacije, što rezultira sniženjem krvnog tlaka u ležećem i stojećem položaju. Ova sniženja krvnog tlaka nisu praćena značajnim promjenama srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi kod kroničnog doziranja.
Koncentracije u plazmi koreliraju s učinkom i u mladih i u starijih bolesnika.
U hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, terapijske doze amlodipina rezultiraju smanjenjem bubrežne vaskularne rezistencije i povećanjem brzine glomerularne filtracije te učinkovitim protokom plazme kroz bubreg, bez promjene u filtracijskom udjelu ili proteinurije.
Kao i kod drugih blokatora kalcijevih kanala, hemodinamska mjerenja srčane funkcije u mirovanju i tijekom opterećenja (ili tempiranog hoda) u bolesnika s normalnom funkcijom ventrikula liječenih amlodipinom pokazala su općenito mali porast srčanog indeksa bez značajnog utjecaja na dP/dt ili na krajnji dijastolički tlak lijevog ventrikula ili volumen lijevog ventrikula. U hemodinamskim ispitivanjima, amlodipin nije bio povezan s negativnim inotropnim učinkom kada se primjenjivao u rasponu terapijskih doza zdravim životinjama i ljudima, čak i kada se u ljudi primjenjivao istodobno s beta-blokatorima.
Amlodipin ne mijenja funkciju sinoatrijskog čvora ili atrioventrikularno provođenje u zdravih životinja ili ljudi. U kliničkim ispitivanjima u kojima je amlodipin primjenjivan u kombinaciji s beta-blokatorima u bolesnika ili s hipertenzijom ili anginom, nisu opaženi štetni učinci vezani uz elektrokardiografske parametre.
Primjena u hipertenzivnih bolesnika
Randomizirano dvostruko slijepo ispitivanje pobola i smrtnosti pod nazivom Antihipertenzivno i antilipidno liječenje u cilju sprečavanja srčanog udara (ALLHAT) provedeno je da bi se usporedile novije terapije: amlodipin 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10-40 mg/dan (ACE-inhibitor) kao terapije prve linije s terapijom tiazidnim diuretikom, klortalidonom
12,5-25 mg/dan u blagoj do umjerenoj hipertenziji.
Randomizirano je ukupno 33 357 hipertenzivnih bolesnika u dobi od 55 godina ili stariji randomizirano je u terapijske skupine i praćeno u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (>6 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje) ili dokumentaciju o drugoj aterosklerotskoj kardiovaskularnoj bolesti (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa 2 (36,1%), lipoprotein visoke gustoće - kolesterol <35 mg/dl ili <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofiju lijevog ventrikula dijagnosticiranu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), aktivni status pušača (21,9%).
Primarni ishod bio je kompozit koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu: omjer rizika (OR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim ishodima incidencija zatajivanja srca (komponenta kompozita kombiniranog kardiovaskularnog ishoda) bila je značajno viša u skupini na amlodipinu u usporedbi sa skupinom koja je uzimala klortalidon (10,2% naspram 7,7%, OR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, kad je riječ o smrtnosti od svih uzroka, između terapije temeljene na amlodipinu i terapije temeljene na klortalidonu nije bilo značajne razlike OR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Valsartan
Valsartan je aktivan, potentan i specifičan antagonist angiotenzin II receptora pri peroralnoj primjeni. Djeluje selektivno na podvrstu receptora AT1, odgovornu za poznata djelovanja angiotenzina II. Povišene razine angiotenzina II u plazmi, nakon blokade AT1 receptora valsartanom, mogu stimulirati neblokiran podtip AT2 receptora, što, čini se, djeluje kao protuteža učinku AT1 receptora. Valsartan ne iskazuje parcijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptor te ima znatno veći afinitet za AT1 receptor (oko 20 000 puta) nego za AT2 receptor.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II te razgrađuje bradikinin. Budući da nema učinka na ACE, ne pojačava djelovanje bradikinina ni supstance P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerojatno ne mogu biti povezani s kašljanjem. U kliničkim ispitivanjima u kojima se valsartan uspoređivao s ACE inhibitorom, incidencija suhog kašlja bila je značajno (p <0,05) niža u bolesnika liječenih valsartanom, nego u onih liječenih ACE inhibitorom (2,6% naspram 7,9%). U kliničkom ispitivanju bolesnika s anamnezom suhog kašlja tijekom terapije ACE inhibitorom, kašalj se javio u 19,5% ispitanika koji su primali valsartan i u 19,0% ispitanika koji su primali tiazidni diuretik, u odnosu na 68,5% ispitanika liječenih ACE inhibitorom (p <0,05). Valsartan se ne veže niti blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale, za koje se zna da su važni u kardiovaskularnoj regulaciji.
Primjena valsartana u bolesnika s hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog tlaka, bez utjecaja na
brzinu pulsa.
U većine bolesnika nastup antihipertenzivne aktivnosti počinje unutar 2 sata nakon primjene jednokratne peroralne doze, a vršni pad krvnog tlaka postiže se unutar 4-6 sati. Antihipertenzivni učinak traje više od 24 sata nakon primjene. Tijekom ponovljene primjene, maksimalno se sniženje krvnog tlaka s bilo kojom dozom općenito se postiže unutar 2-4 tjedna te se održava tijekom dugotrajne terapije. Nagli prekid liječenja valsartanom nije bio povezan s pojavom povratne hipertenzije ili drugih klinički štetnih događaja.
Ostalo: dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)
Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s ARB-ovima.
ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.
Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i ARB-ove.
ACE inhibitori i ARB-ovi stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom
nefropatijom (vidjeti dio 4.4).
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili ARB-ovima u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.
Linearnost
Amlodipin i valsartan pokazuju linearnu farmakokinetiku. Amlodipin/Valsartan
Nakon peroralne primjene Dafiroa, vršne koncentracije amlodipina i valsartana u plazmi postižu se u 3 odnosno 6–8 sati. Brzina i opseg apsorpcije Dafira jednaki su bioraspoloživosti valsartana i amlodipina kada se primjenjuju kao pojedinačne tablete.
Amlodipine
Apsorpcija: Nakon peroralne primjene terapijskih doza samo amlodipina, vršne koncentracije amlodipina u plazmi postižu se u 6–12 sati. Apsolutna bioraspoloživost je izračunata između 64% i 80%. Unos hrane ne utječe na bioraspoloživost amlodipina.
Distribucija: Volumen distribucije je otprilike 21 l/kg. In vitro ispitivanja s amlodipinom pokazala su da
se u otprilike 97,5% cirkulirajućeg lijeka veže na proteine plazme.
Biotransformacija: Amlodipin se u velikoj mjeri (otprilike 90%) metabolizira u jetri do inaktivnih metabolita.
Eliminacija: Eliminacija amlodipina iz plazme je bifazna, s poluvijekom eliminacije od otprilike 30 do 50 sati. Stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon kontinuirane primjene tijekom 7–
8 dana. Mokraćom se izlučuje deset posto originalnog amlodipina i 60% metabolita amlodipina. Valsartan
Apsorpcija: Nakon peroralne primjene samo valsartana, vršne koncentracije valsartana u plazmi postižu se u 2–4 sata. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću AUC) valsartanu za oko 40% i vršnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, premda su koncentracije valsartana u plazmi oko 8 h nakon doziranja slične u skupini koja je uzimala hranu i skupini koja je bila natašte. Međutim, to smanjenje AUC-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog učinka, te se stoga valsartan može davati s hranom ili bez nje.
Distribucija: Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene je oko 17 litara, što upućuje na to da se valsartan ne distribuira u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se u velikoj mjeri veže na serumske proteine (94–97%), uglavnom na serumski albumin.
Biotransformacija: Valsartan se ne transformira u većoj mjeri, budući da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je identificiran hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% AUC valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.
Eliminacija: Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminira stolicom (oko 83% doze) i mokraćom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme je oko 2 l/h, dok je njegov bubrežni klirens 0,62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvijek valsartana je 6 sati.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (ispod 18 godina starosti)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.
Starije osobe (65 godina ili više)
Vrijeme do postizanja vršnih koncentracija amlodipina u plazmi slično je u mladih i starijih bolesnika. U starijih bolesnika postoji sklonost smanjenju klirensa amlodipina, što uzrokuje povećanja površine ispod krivulje (AUC) i poluvijeka eliminacije. Srednja sistemska vrijednost AUC valsartana viša je za 70% u starijih osoba nego u mladih osoba, te je stoga nužan oprez pri povećavanju doze.
Oštećenje bubrega
Oštećenje bubrega ne utječe u značajnoj mjeri na farmakokinetiku amlodipina. Kao što se i očekuje za lijek čiji bubrežni klirens iznosi samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.
Oštećenje jetre
Dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre imaju smanjeni klirens amlodipina s posljedičnim povećanjem AUC-a za otprilike 40–60%. U bolesnika s blagom do umjerenom kroničnom bolešću jetre, izloženost (mjereno AUC vrijednostima) valsartanu u prosjeku je dva puta veća od one u zdravih dobrovoljaca (odgovarajuće uspoređenim s obzirom na dob, spol i težinu). U bolesnika s bolešću jetre nužan je oprez (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Dafiro 5 mg/160 mg
Dafiro 5 mg/80 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
krospovidon (tip A)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica
hipromeloza zamjenski tip 2910 (3 mPas) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, žuti (E172) makrogol 4000
talk
Dafiro 5 mg/160 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
krospovidon (tip A)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica
hipromeloza zamjenski tip 2910 (3 mPas) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, žuti (E172) makrogol 4000
talk
Dafiro 10 mg/160 mg filmom obložene tablete
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
krospovidon (tip A)
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Ovojnica
hipromeloza zamjenski tip 2910 (3 mPas) titanijev dioksid (E171)
željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) makrogol 4000
talk
