Arixtra 1,5 mg/0,3 ml otopina za injekciju, napunjena štrcaljka
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju velikom ortopedskom kirurškom zahvatu na donjim ekstremitetima poput operacije frakture kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih osoba koje se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu kod kojih se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka tromboembolijskih komplikacija, kao što su bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora (vidjeti dio 5.1).
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u odraslih nekirurških bolesnika za koje se procjenjuje da postoji visoki rizik nastanka VTE i koji su nepokretni zbog akutne bolesti, npr. srčane insuficijencije i/ili akutnih respiratornih bolesti i/ili akutnih zaraznih ili upalnih bolesti.
Liječenje odraslih osoba s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom donjih ekstremiteta bez prateće duboke venske tromboze (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Doziranje
Bolesnici koji se podvrgavaju velikom ortopedskom ili abdominalnom operativnom zahvatu Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno nakon operacije supkutanom injekcijom.
Početnu dozu treba dati 6 sati po završetku operacije, pod uvjetom da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.
Liječenje treba nastaviti do smanjenja rizika od venske tromboembolije, obično dok bolesnik ponovno ne postane pokretan, a najmanje 5-9 dana nakon operacije. Iskustvo pokazuje da u bolesnika nakon operacije slomljenog kuka rizik od VTE postoji i dulje od 9 dana nakon operacije. U tih bolesnika treba razmotriti produljenu profilaktičku primjenu fondaparinuksa sve do 24 dodatna dana (vidjeti
dio 5.1).
Nekirurški bolesnici koji su pod visokim rizikom nastanka tromboembolijskih komplikacija na temelju individualne procjene rizika
Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjeno supkutanom injekcijom. U takvih bolesnika klinički je ispitano liječenje u trajanju od 6-14 dana (vidjeti dio 5.1).
Liječenje površinske venske tromboze
Preporučena doza fondaparinuksa je 2,5 mg jedanput na dan, primijenjenog supkutanom injekcijom. Bolesnici kojima je indicirana primjena fondaparinuksa od 2,5 mg su bolesnici s akutnom, simptomatskom, izoliranom, spontanom trombozom površinske vene donjih ekstremiteta, koja zahvaća venu u dužini od barem 5 cm, a potvrđena je ultrazvukom ili nekom drugom objektivnom metodom. Liječenje treba započeti što je moguće prije nakon postavljanja dijagnoze i nakon što je isključena prateća duboka venska tromboza ili površinska venska tromboza unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća. Liječenje treba provoditi tijekom minimalno 30 dana do maksimalno 45 dana u bolesnika s visokim rizikom od nastanka tromboembolijskih komplikacija (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Bolesnicima se može preporučiti da sami primjenjuju lijek nakon što se procijeni da su voljni i sposobni to učiniti sami. Liječnici moraju pružiti jasne upute kako bolesnik može sam injicirati lijek.
-
Bolesnici koji se podvrgavaju operativnom zahvatu ili drugim invazivnim postupcima
U bolesnika s trombozom površinske vene koji će se podvrgnuti operaciji ili nekom drugom invazivnom zahvatu, fondaparinuks, kada je to moguće, ne treba davati tijekom 24 sata prije zahvata. Fondaparinuks se može ponovo uvesti barem 6 sati nakon zahvata pod uvjetom da je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Posebne skupine bolesnika
U bolesnika podvrgnutih operaciji, a koji su stariji od 75 godina i/ili tjelesne težine <50 kg i/ili imaju oštećenje bubrega s klirensom kreatinina 20 - 50 ml/min, treba se strogo pridržavati pravilnog trenutka primjene prve injekcije.
Prva injekcija fondaparinuksa se ne smije dati prije nego je prošlo 6 sati od završetka operativnog zahvata. Injekciju se ne smije dati ukoliko nije uspostavljena odgovarajuća hemostaza (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
-
Prevencija VTE - fondaparinuks se ne smije primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina
<20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze.
-
Liječenje površinske venske tromboze - fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina >50 ml/min) nije potrebno smanjenje doze. Sigurnost i djelotvornost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
-
Prevencija VTE - nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre fondaparinuks treba koristiti uz oprez, jer njegova primjena u toj skupini bolesnika nije ispitivana (vidjeti
-
Liječenje površinske venske tromboze – sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija - ne preporučuje se primjena fondaparinuksa u bolesnika mlađih od 17 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.
Osobe male tjelesne težine
-
Prevencija VTE – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.4).
-
Liječenje površinske venske tromboze – sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa u bolesnika s tjelesnom težinom <50 kg nije ispitivana, stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.4).
Način primjene
Fondaparinuks se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom dok bolesnik leži. Injekciju treba naizmjenično aplicirati u lijevu i desnu anterolateralnu, te lijevu i desnu posterolateralnu trbušnu stijenku. Kako bi se izbjegao gubitak lijeka, pri uporabi napunjene štrcaljke nemojte istiskivati mjehurić zraka prije injiciranja. Iglu treba uvesti cijelom dužinom okomito u nabor kože koji se drži između palca i kažiprsta; nabor kože treba držati cijelo vrijeme injiciranja.
Za dodatne upute za primjenu, rukovanje i odlaganje vidjeti dio 6.6.
-
preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1
-
aktivno klinički značajno krvarenje
-
akutni bakterijski endokarditis
-
teško oštećenje funkcije bubrega definirano kao klirens kreatinina < 20 ml/min.
Fondaparinuks je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Ne smije se primijeniti intramuskularno.
Krvarenje
Fondaparinuks treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, poput bolesnika s urođenim ili stečenim poremećajima zgrušavanja krvi (npr. s brojem trombocita
<50 000/mm3), aktivnom ulcerativnom gastrointestinalnom bolešću i nedavnim intrakranijalnim krvarenjem,ili u bolesnika koji su nedavno imali operaciju mozga, kralježnice ili očiju kao i u dolje navedenim posebnim skupinama bolesnika.
-
U prevenciji VTE - lijekovi koji mogu povećati rizik od krvarenja ne smiju se primjenjivati istodobno s fondaparinuksom. U skupinu takvih lijekova ulaze dezirudin, fibrinolitički lijekovi, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, heparin, heparinoidi ili niskomolekularni heparin (LMWH). Kada je potrebno, treba uvesti istodobno liječenje antagonistom vitamina K, u skladu s podacima u dijelu 4.5. Ostale antitrombocitne lijekove (acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, sulfinpirazon, tiklopidin ili klopidogrel) kao i nesteroidne antireumatike treba primjenjivati uz oprez. Ako je istodobna primjena neophodna, potrebno je pažljivo pratiti bolesnika.
-
U liječenju površinske venske tromboze – fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji se istovremeno liječe s drugim preparatima koji povećavaju rizik od krvarenja.
Bolesnici s površinskom venskom trombozom
Prije započinjanja liječenja fondaparinuksom treba potvrditi postojanje površinske venske tromboze udaljene više od 3 cm od safeno-femoralnog ušća i isključiti istovremeno postojanje duboke venske tromboze (DVT) kompresijskim ultrazvukom ili drugom objektivnom metodom. Nema podataka o upotrebi fondaparinuksa od 2,5 mg u bolesnika s površinskom venskom trombozom i pratećom DVT ili površinskom trombozom vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Sigurnost i djelotvornost primjene fondaparinuksa od 2,5 mg nije bila ispitivana u sljedećim skupinama bolesnika: bolesnici s trombozom površinske vene nakon skleroterapije ili kao posljedicom postavljenog venskog puta, bolesnici s anamnezom tromboze površinske vene unutar posljednja 3
mjeseca, odnosno venske tromboembolije unutar posljednjih 6 mjeseci ili bolesnici s aktivnom malignom bolešću (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Spinalna / epiduralna anestezija
Kod velikih ortopedskih kirurških zahvata, pri istodobnoj primjeni fondaparinuksa i spinalne/epiduralne anestezije ili spinalne punkcije ne može se isključiti mogućnost nastanka epiduralnih ili spinalnih hematoma koji mogu uzrokovati dugotrajnu ili trajnu paralizu bolesnika. Rizik od nastupa tih rijetkih događaja može se povećati postoperativnom uporabom trajnih epiduralnih katetera ili istodobnom primjenom drugih lijekova koji utječu na hemostazu.
Stariji bolesnici
U starijoj populaciji povećan je rizik od krvarenja. Budući da bubrežna funkcija općenito opada s dobi, stariji bolesnici mogu imati smanjeno izlučivanje i povećanu izloženost fondaparinuksu (vidjeti
dio 5.2). Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Osobe male tjelesne težine
-
Prevencija VTE – bolesnici tjelesne težine <50 kg imaju povišeni rizik od nastupa krvarenja. Eliminacija fondaparinuksa se smanjuje s tjelesnom težinom. Fondaparinuks treba koristiti uz oprez u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).
-
Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i tjelesnom težinom <50 kg. Stoga se primjena fondaparinuksa ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
-
Profilaksa VTE - poznato je da se fondaparinuks najvećim dijelom izlučuje putem bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina <50 ml/min imaju povećan rizik od krvarenja i treba ih liječiti uz oprez (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 5.2). Ograničeni su klinički podaci za bolesnike s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min.
-
Liječenje površinske venske tromboze - fondaparinuks ne treba koristiti u bolesnika s klirensom kreatinina <20 ml/min (vidjeti dio 4.3). Dozu treba smanjiti na 1,5 mg jedanput na dan u bolesnika s klirensom kreatinina od 20 do 50 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost primjene doze od 1,5 mg nije bila proučavana.
Teško oštećenje funkcije jetre
-
Prevencija VTE - nije potrebna prilagodba doziranja fondaparinuksa. Međutim, treba oprezno razmotriti primjenu fondaparinuksa zbog povećanog rizika od krvarenja uslijed nedostatka faktora koagulacije u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
-
Liječenje površinske venske tromboze – nema kliničkih podataka o primjeni fondaparinuksa u liječenju bolesnika s površinskom venskom trombozom i teškim oštećenjem funkcije jetre. Stoga se njegova primjena ne preporuča u ovoj skupini bolesnika (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s trombocitopenijom izazvanom heparinom
Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s anamnezom HIT-a. Djelotvornost i sigurnost primjene fondaparinuksa nisu formalno ispitivane u bolesnika s HIT-om tipa II. Fondaparinuks se ne veže na trombocitni faktor 4 i obično ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s trombocitopenijom induciranom heparinom (HIT) tipa II. Međutim, prijavljeni su rijetka spontana izvješća HIT-a u bolesnika liječenih fondaparinuksom.
Alergija na lateks
Štitnik za iglu na napunjenoj štrcaljki može sadržavati suhu prirodnu lateks gumu koja može izazvati alergijsku reakciju u osoba preosjetljivih na lateks.
Rizik od krvarenja povećava se istodobnom primjenom fondaparinuksa i lijekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Oralni antikoagulansi (varfarin), inhibitori trombocita (acetilsalicilna kiselina), nesteroidni antireumatici (piroksikam) i digoksin ne ulaze u interakcije s farmakokinetikom fondaparinuksa. U ispitivanjima interakcija doza fondaparinuksa (10 mg) je bila veća od preporučene doze za sadašnje indikacije. Fondaparinuks nije utjecao niti na INR aktivnost varfarina, niti na vrijeme krvarenja tijekom liječenja acetilsalicilnom kiselinom ni piroksikamom, kao niti na farmakokinetiku digoksina u stanju dinamičke ravnoteže.
Nastavak liječenja drugim antikoagulansima
Ako je potrebno daljnje liječenje nastaviti heparinom ili niskomolekularnim heparinom, opće je pravilo da prvu injekciju treba dati jedan dan nakon posljednje injekcije fondaparinuksa.
Ako je potrebno daljnje liječenje antagonistom vitamina K, treba nastaviti liječenje fondaparinuksom do postizanja ciljne vrijednosti INR.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primjeni fondaparinuksa u trudnica. Zbog ograničene izloženosti, rezultati ispitivanja na životinjama o utjecaju na trudnoću, embriofetalni razvoj, porod i postnatalni razvoj nisu dovoljni. Fondaparinuks se ne smije propisivati trudnicama osim kada je to nedvojbeno neophodno.
Dojenje
Fondaparinuks se izlučuje u mlijeko štakora, ali nije poznato izlučuje li se u majčino mlijeko. Ne preporuča se dojenje tijekom liječenja fondaparinuksom. Međutim, malo je vjerojatno da bi kod dojenčeta moglo doći do peroralne apsorpcije.
Plodnost
Nema raspoloživih podataka o učinku fondaparinuksa na plodnost u ljudi. Studije na životinjama ne pokazuju utjecaj na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.
Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave primjene fondaparinuksa su krvarenje (na različitim mjestima, uključujući i rijetke slučajeve intrakranijalnog/intracerebralnog i retroperitonealnog krvarenja) i anemija. Fondaparinuks treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju povišeni rizik od nastanka krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Sigurnost primjene fondaparinuksa procijenjena je u:
-
3595 bolesnika nakon velikog ortopedskog kirurškog zahvata donjih ekstremiteta liječenih do 9 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
327 bolesnika nakon operacije prijeloma kuka koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni tijekom 3 tjedna (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
1407 bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata liječenih do 9 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
425 nekirurških bolesnika s rizikom od tromboembolijskih komplikacija liječenih do 14 dana (Arixtra 1,5 mg/0,3 ml i Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
10 057 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma nestabilne angine (engl. unstable angina, UA) ili infarkta miokarda bez elevacije ST-spojnice (engl. non-ST segment elevation myocardial infarction, NSTEMI) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
6036 bolesnika liječenih od akutnog koronarnog sindroma infarkta miokarda s elevacijom
ST-spojnice (engl. ST segment elevation myocardial infarction, STEMI) (Arixtra 2,5 mg/0,5 ml)
-
2517 bolesnika liječenih od venske tromboembolije (VTE) i liječenih fondaparinuksom prosječno 7 dana (Arixtra 5 mg/0,4 ml, Arixtra 7,5 mg/0,6 ml i Arixtra 10 mg/0,8 ml).
Te nuspojave treba interpretirati u kirurškom i medicinskom kontekstu indikacija. Profil štetnih događaja prijavljen u sklopu programa za akutni koronarni sindrom u skladu je s nuspojavama primijećenim u sklopu profilakse za VTE.
Nuspojave su navedene u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).
Klasifikacija organskih sustavaMedDRA često(≥ 1/100 i < 1/10) manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000) Infekcije i infestacije postoperativne infekcije rane Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija, postoperativno krvarenje, uterovaginalno krvarenje*, hemoptiza, hematurija, hematom, krvarenje desni, purpura, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hemartroza*, krvarenje oka*,modrice* trombocitopenija, trombocitemija, poremećaji trombocita, poremećaj koagulacije retroperitonealno krvarenje*, krvarenje jetre, intrakranijalno/ intracerebralno krvarenje* Poremećaji imunološkog sustava alergijska reakcija (uključujući vrlo rijetke prijave angioedema, anafilaktoidnih/anafilaktičkih reakcija) Poremećaji metabolizma i prehrane hipokalijemija, povišene razine neproteinskih dušičnih tvari (npn)1* Poremećaji živčanog sustava glavobolja anksioznost, konfuzija, omaglica, somnolencija, vrtoglavica Krvožilniporemećaji hipotenzija Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja dispneja kašalj Poremećaji probavnogsustava mučnina, povraćanje bol u abdomenu, dispepsija, gastritis,konstipacija, proljev Poremećaji jetre i žuči odstupanja u testovima funkcije jetre, povišena razina jetrenih enzima bilirubinemija Poremećaji kožei potkožnog tkiva eritematozni osip,pruritus Klasifikacija organskihsustava MedDRA često(≥ 1/100 i < 1/10) manje često(≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko(≥ 1/10 000 i < 1/1000) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene edemi, periferni edemi, bol, vrućica, bol u prsištu, sekrecija iz rane reakcija na mjestu injiciranja, bolovi u nogama, umor, navale crvenila, sinkopa, navalevrućine, genitalni edem (1) Npn označava neproteinske dušične spojeve poput ureje, mokraćne kiseline, aminokiseline itd.
* Nuspojave su se pojavile pri višim dozama 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml i 10 mg/0,8 ml.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Fondaparinuks u dozama višim od preporučene sheme doziranja može povećati rizik od krvarenja. Nema poznatog antidota za fondaparinuks.
Predoziranje povezano s komplikacijama krvarenja zahtijeva prekid liječenja i potragu za osnovnim uzrokom. Treba razmotriti primjereno liječenje poput kirurške hemostaze, nadomještanja krvi, transfuzije svježe plazme i plazmafereze.
Farmakološka svojstva - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Farmakoterapijska skupina: antitrombotici. ATK oznaka: B01AX05
Farmakodinamički učinci
Fondaparinuks je sintetski i selektivni inhibitor aktiviranog faktora X (Xa). Antitrombotsko djelovanje fondaparinuksa rezultat je selektivne inhibicije faktora Xa preko antitrombina III (AT III). Selektivnim vezanjem na AT III, fondaparinuks pojačava (oko 300 puta) prirodnu neutralizaciju faktora Xa antitrombinom III. Neutralizacija faktora Xa prekida kaskadu zgrušavanja krvi, te sprječava i stvaranje trombina i razvoj tromba. Fondaparinuks ne inaktivira trombin (aktivirani faktor II) i nema učinka na trombocite.
Pri dozi od 2,5 mg fondaparinuks ne utječe na rutinske testove koagulacije, poput aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (APTV), aktiviranog vremena zgrušavanja, protrombinskog vremena (PV)/internacionalnog normaliziranog omjera (INR) u plazmi, kao niti na vrijeme krvarenja i fibrinolitičko djelovanje. Međutim, zaprimljeni su i rijetki, pojedinačni izvještaji o produženju vrijednosti APTV-a.
Fondaparinuks obično ne pokazuje križnu reakciju sa serumima bolesnika s heparinom induciranom trombocitopenijom (HIT). Ipak, zaprimljena su rijetka spontana izvješća o HIT-u u bolesnika liječenih fondaparinuksom.
Klinička ispitivanja
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta, koji su liječeni do 9 dana
Klinički program za fondaparinuks dizajniran je s ciljem da dokaže djelotvornost fondaparinuksa u prevenciji venskih tromboembolijskih događaja (VTE), tj. proksimalne i distalne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) u bolesnika nakon velikih ortopedskih operacija donjih ekstremiteta poput prijeloma kuka, velike operacije koljena ili ugradnje umjetnog kuka. Više od 8000 bolesnika (prijelom kuka – 1711, ugradnja umjetnog kuka – 5829, velika operacija koljena – 1367) ispitivano je u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze II i III. Fondaparinuks u dozi od 2,5 mg jednom na dan s početkom 6-8 sati nakon operacije uspoređivao se s enoksaparinom 40 mg jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, ili 30 mg dvaput na dan s početkom 12-24 sata nakon operacije.
U skupnoj analizi tih studija, fondaparinuks je u preporučenoj shemi doziranja u usporedbi s enoksaparinom bio povezan sa značajnim smanjenjem (54% - [95% CI, 44 %; 63%]) stope VTE promatrano do 11 dana nakon operacije, bez obzira na vrstu operacije. Većina događaja mjere ishoda dijagnosticirana je prethodno planiranom venografijom i obuhvaćala je uglavnom distalnu DVT, no i incidencija proksimalne DVT je bila značajno smanjena. Incidencija simptomatskih VTE, uključujući PE nije se značajno razlikovala između skupina.
U ispitivanjima fondaparinuksa u usporedbi s 40 mg enoksaparina jednom na dan s početkom 12 sati prije operacije, veliko krvarenje zabilježeno je u 2,8% bolesnika koji su primali preporučenu dozu fondaparinuksa, u odnosu na 2,6% koji su primali enoksaparin.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTD) u bolesnika nakon operacije prijeloma kuka, koji su nakon početne jednotjedne profilakse liječeni do 24 dana
U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 737 bolesnika liječeno je fondaparinuksom 2,5 mg jednom na dan tijekom 7 +/- 1 dana nakon operacije prijeloma kuka. Na kraju tog razdoblja, 656 bolesnika randomizirano je da u sljedećih 21 +/- 2 dana prima ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo. Fondaparinuks je omogućio značajno smanjenje ukupnog broja VTE u usporedbi s placebom [3 bolesnika (1,4%) prema 77 bolesnika (35%)]. Većina (70/80) zabilježenih VTE bili su venografski detektirani asimptomatski slučajevi DVT. Fondaparinuks je također omogućio značajno smanjenje broja simptomatskih VTE (DVT i/ili PE) [1 (0,3%) naspram 9 (2,7%) bolesnika] uključujući dva slučaja plućne embolije sa smrtnim ishodom u skupini na placebu. Velika krvarenja, sva na mjestu kirurške rane i bez smrtnog ishoda, zabilježena su u 8 bolesnika (2,4%) liječenih fondaparinuksom, u usporedbi s 2 bolesnika (0,6%) na placebu.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u bolesnika nakon abdominalnog kirurškog zahvata za koje se procjenjuje da su pod povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija, npr. bolesnici koji se podvrgavaju abdominalnom kirurškom zahvatu zbog tumora
U dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 2927 bolesnika randomizirano je ili u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili dalteparin 5000 i.j. jednom na dan, uz jednu injekciju od 2500 i.j. prije operacije i prvu postoperativnu dozu od 2500 i.j., tijekom 7+2 dana. Kirurški zahvati bili su uglavnom na debelom crijevu/rektumu, želucu, jetri i žučovodu ili je bila izvedena kolecistektomija. 69% bolesnika operirano je zbog tumora. U studiju nisu bili uključeni bolesnici koji su podvrgnuti urološkom (osim bubrega), ginekološkom, vaskularnom niti laparoskopskom operativnom zahvatu.
U ovoj studiji incidencija ukupnih VTE bila je 4,6% (47/1027) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 6,1% (62/1021) u skupini koja je dobivala dalteparin: smanjeni omjer vjerojatnosti izloženosti [95% CI] = -25,8% [-49,7%; 9,5%]. Razlika između skupina u ukupnom broju VTE, koja nije statistički značajna, uglavnom je nastala zbog manjeg broja asimptomatskih distalnih DVT. Incidencija simptomatskih DVT bila je slična u obje skupine: 6 bolesnika (0,4%) u skupini koja je dobivala fondaparinuks, u odnosu na 5 bolesnika (0,3%) u skupini na dalteparinu. U velikoj podskupini bolesnika operiranih zbog tumora (69% svih bolesnika) stopa VTE bila je 4,7% u skupini koja je dobivala fondaparinuks u odnosu na 7,7% u skupini koja je dobivala dalteparin.
Veliko krvarenje zabilježeno je u 3,4% bolesnika u skupini koja je dobivala fondaparinuks te u 2,4% bolesnika u skupini koja je dobivala dalteparin.
Prevencija venskih tromboembolijskih događaja (VTE) u nekirurških bolesnika s visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija zbog ograničene pokretljivosti u akutnoj fazi bolesti
U randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju, 839 bolesnika primalo je ili fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 6 – 14 dana. U ovu studiju bili su uključeni akutno bolesni nekirurški bolesnici, stari ≥ 60 godina, za koje se očekivalo da će morati ležati barem 4 dana, a koji su hospitalizirani zbog kongestivnog zatajenja srca (NYHA stupanj III/IV) i/ili akutne bolesti dišnog sustava i/ili akutne zarazne ili upalne bolesti. Fondaparinuks je značajno smanjio ukupan broj VTE u usporedbi s placebom [18 bolesnika (5,6%) u odnosu na 34 bolesnika (10,5%)]. U većini slučajeva radilo se o asimptomatskoj DVT. Fondaparinuks je također značajno smanjio broj slučajeva plućne embolije sa smrtnim ishodom [0 bolesnika (0,0%) prema 5 bolesnika (1,2%)]. Veliko krvarenje zabilježeno je u jednog bolesnika (0,2%) u svakoj skupini.
Liječenje bolesnika s akutnom spontanom i simptomatskom površinskom venskom trombozom bez prateće duboke venske tromboze (DVT)
Randomizirano, dvostruko-slijepo kliničko ispitivanje (CALISTO) uključilo je 3002 ispitanika s akutnom simptomatskom, izoliranom, spontano nastalom trombozom površne vene donjih ekstremiteta, u dužini barem 5 cm, a potvrđene kompresijskim ultrazvukom. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s pratećom DVT ili trombozom površne vene unutar 3 cm od safeno-femoralnog ušća. Isključeni su i bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre, teškim oštećenjem funkcije bubrega (kreatinin klirens <30 ml/min), malom tjelesnom težinom (<50 kg), aktivnom malignom bolešću, simptomatskom PE ili anamnezom nedavno preboljele DVT/PE (<6 mjeseci), trombozom površinske vene (<90 dana), ili pak trombozom površinske vene kao posljedicom skleroterapije ili postavljenog venskog puta ili koji su imali povišeni rizik od krvarenja.
Ispitanici su randomizirani u skupinu koja je primala fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan ili placebo tijekom 45 dana, uz primjenu elastičnih čarapa, analgetike i/ili topikalne NSAR. Praćenje je organizirano tijekom 77 dana. U ispitivanju je sudjelovalo 64% žena, s prosjekom godina 58, a 4,4% ispitanika je imalo klirens kreatinina <50 ml/min.
Primarni ishod djelotvornosti, udruženi događaji simptomatske PE, simptomatske DVT, simptomatskog proširenja tromboze površinske vene, ponovne pojave simptomatske tromboze površinske vene ili smrtnog ishoda do 47-og dana, je značajno smanjen s 5,9% u bolesnika na placebu, na 0,9% u onih koji su primali fondaparinuks 2,5 mg (relativna redukcija rizika: 85,2%; 95% CI, 73,7% do 91,7% [p<0,001]). Incidencija svake tromboembolijske komponente primarnog ishoda je također značajno smanjena u fondaparinuks skupini bolesnika kako slijedi: simptomatska PE [0 (0%) vs 5 (0,3%) (p=0,031)], simptomatska DVT [3 (0,2%) naspram 18 (1,2%); relativna redukcija rizika
od 83,4% (p<0,001)], simptomatsko proširenje (ekstenzija) tromboze površinske vene [4 (0,3%) vs 51 (3,4%); relativna redukcija rizika od 92,2% (p<0,001)], recidiv simptomatske tromboze površinske vene [5 (0,3%) vs 24 (1,6%); relativna redukcija rizika od 79,2% (p<0,001)].
Stopa smrtnosti je bila niska i slična između ispitivanih skupina, s 2 smrti (0,1%) u fondaparinuks skupini naprama 1 smrti (0,1%) u placebo skupini.
Djelotvornost je bila održana do 77. dana i bila je konzistentna unutar svih predefiniranih podskupina uključujući i bolesnike s varikoznim venama i bolesnike s trombozom površinske vene lokaliziranim ispod koljena.
Veliko krvarenje pojavilo se u jednog bolesnika na fondaparinuksu (0,1%) i u jednog na placebu (0,1%). Klinički značajno manje krvarenje javilo se u 5 bolesnika na fondaparinuksu (0,3%) i 8 bolesnika na placebu (0,5%).
Apsorpcija
Nakon supkutane primjene fondaparinuks se potpuno i vrlo brzo apsorbira (apsolutna bioraspoloživost 100%). Nakon pojedinačne supkutane injekcije fondaparinuksa od 2,5 mg mladim zdravim osobama, vršna koncentracija u plazmi (prosječni Cmax = 0,34 mg/l) postiže se 2 sata nakon primjene doze.
Koncentracije u plazmi u vrijednosti pola prosječnog Cmax postižu se 25 minuta po primjeni doze.
U zdravih starijih osoba farmakokinetika fondaparinuksa primijenjenog supkutano je linearna u rasponu 2 to 8 mg. Pri doziranju jednom na dan supkutano, stanje dinamičke ravnoteže razina u plazmi postiže se nakon 3 - 4 dana, uz porast Cmax i AUC od 1,3 puta.
Ocjena prosječnih vrijednosti (CV%) farmakokinetičkih parametara za fondaparinuks u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika nakon ugradnje umjetnog kuka, koji su primali fondaparinuks 2,5 mg jednom na dan su: Cmax (mg/l) – 0,39 (31%), Tmax (h) – 2,8 (18%) i Cmin (mg/l) -0,14 (56%). U bolesnika s frakturom kuka povezanom s njihovom starijom životnom dobi, koncentracije fondaparinuksa u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže su: Cmax (mg/l) – 0,50 (32%), Cmin (mg/l) – 0,19 (58%).
Distribucija
Volumen raspodjele fondaparinuksa je ograničen (7-11 litara). Fondaparinuks se in vitro, ovisno o koncentraciji odgovarajuće doze u plazmi, u velikoj mjeri i specifično veže za antitrombinski protein (98,6 % do 97,0 % u rasponu koncentracije od 0,5 do 2 mg/l). Fondaparinuks se ne veže značajno na druge proteine plazme, uključujući trombocitni faktor 4 (PF4).
Budući da se fondaparinuks ne veže značajno na druge proteine plazme, osim AT III, ne očekuju se interakcije s drugim lijekovima zbog istiskivanja s mjesta vezanja na proteine.
Biotransformacija
Iako nije u cijelosti ocijenjen, nema dokaza o metaboliziranju fondaparinuksa, a osobito nema dokaza o stvaranju aktivnih metabolita.
Fondaparinuks ne inhibira enzime CYP450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 niti CYP3A4) in vitro. Stoga se ne očekuje da bi fondaparinuks ulazio u interakcije s drugim lijekovima in vivo inhibicijom metabolizma posredovanog CYP enzimima.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi oko 17 sati u zdravih mladih osoba, a oko 21 sat u starijih zdravih osoba. Fondaparinuks se 64 – 77 % izlučuje putem bubrega u neizmijenjenom obliku.
Posebne skupine bolesnika
Pedijatrijska populacija - nije ispitivana primjena fondaparinuksa u djece u prevenciji VTE niti liječenju površinske venske tromboze.
Stariji bolesnici - bubrežna funkcija može slabiti s dobi te stoga starije osobe mogu imati smanjeni kapacitet izlučivanja. U bolesnika starijih od 75 godina kojima je potreban ortopedski zahvat, procijenjeni klirens iz plazme bio je 1,2 do 1,4 puta manji nego u bolesnika mlađih od 65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega - u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina > 80 ml/min), klirens iz plazme je 1,2 do 1,4 puta manji u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), a prosječno 2 puta manji u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do 50 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), klirens iz plazme je oko 5 puta manji nego kod normalne bubrežne funkcije. Pripadajuće terminalne vrijednosti poluživota iznosile su 29 sati kod umjerenog, te 72 sata kod teškog oštećenja funkcije bubrega.
Spol - nisu zabilježene razlike obzirom na spol nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini.
Rasa - farmakokinetske razlike među rasama nisu prospektivno ispitivane. Međutim, studija provedena na zdravim osobama u Aziji (Japanci), nije pokazala drugačiji farmakokinetički profil u usporedbi sa zdravim bijelcima. Isto tako, nisu zabilježene razlike u klirensu iz plazme između crnaca i bijelaca nakon ortopedskih operacija.
Tjelesna težina - klirens iz plazme fondaparinuksa povećava se s povećanjem tjelesne težine (povećanje od 9% na 10 kg).
Oštećenje funkcije jetre: Nakon supkutane primjene jedne doze fondaparinuksa u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B), ukupni (vezani i nevezani) Cmax se smanjio za 22%, a AUC za 39%, u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom. Snižene koncentracije fondaparinuksa u plazmi pripisane su smanjenom vezivanju na AT III, kao posljedici njegove snižene plazmatske koncentracije u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, što je rezultiralo povećanim bubrežnim klirensom fondaparinuksa. Posljedično se u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne očekuje promjena koncentracije slobodnog fondaparinuksa, te na temelju farmakokinetike nije potrebna prilagodba doze.
Farmakokinetika fondaparinuksa nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Arixtra 1,5 mg/0,3 ml
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Staklena štrcaljka (1 ml) (staklo tipa I) s gumenim klipom (brombutil ili klorbutil guma) i pričvršćenom injekcijskom iglom (27 G x 12,7 mm).
Arixtra je dostupna u pakiranjima s 2, 7, 10 ili 20 napunjenih štrcaljki. Dvije su vrste štrcaljki:
-
štrcaljka s žutim klipom i automatskim sigurnosnim sustavom
-
štrcaljka s žutim klipom i ručnim sigurnosnim sustavom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Posebne mjere za zabrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Supkutana injekcija daje se na isti način kao i s klasičnom štrcaljkom.
Parenteralne otopine treba prije uporabe pregledati na prisutnost stranih čestica i promjenu boje. Upute za samoinjiciranje navedene su u uputi o lijeku.
Zaštitni sustav injekcijske igle na Arixtra napunjenim štrcaljkama oblikovan je kao sigurnosni sustav za zaštitu od slučajnog uboda nakon injiciranja.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.