Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX52

Mehanizam djelovanja

Venetoklaks je snažan, selektivan inhibitor antiapoptotskog proteina B-staničnog limfoma 2 (engl.

B-cell lymphoma 2, BCL-2). Dokazana je prekomjerna ekspresija BCL-2 u stanicama KLL-a i AML-a, u kojima posreduje u preživljenju tumorskih stanica, i povezuje se s rezistencijom na kemoterapeutike. Venetoklaks se vezuje izravno na utor koji veže BH3 proteina BCL-2 te tako istiskuje proapoptotske proteine koji sadrže motiv BH3, kao što je BIM, kako bi započeo permeabilizaciju vanjske membrane mitohondrija, aktivaciju kaspaze i programiranu staničnu smrt. U nekliničkim je ispitivanjima venetoklaks pokazao citotoksičnu aktivnost u tumorskim stanicama koje prekomjerno eksprimiraju BCL-2.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

Učinak višestrukih doza venetoklaksa do 1200 mg jedanput na dan na QTc interval ocjenjivao se u otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, provedenom u 176 bolesnika. Venetoklaks nije utjecao na QTc interval i nije bilo povezanosti između izloženosti venetoklaksu i promjena QTc intervala.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kronična limfocitna leukemija

Venetoklaks u kombinaciji s akalabrutinibom s ili bez obinutuzumaba za liječenje bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om – ispitivanje ACE-CL-311 (AMPLIFY)

U randomiziranom (1:1:1), multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3, koje je uključivalo 867 bolesnika, ocjenjivala se sigurnost i djelotvornost kombinacije venetoklaks + akalabrutinib u odnosu na venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab u odnosu na kemoimunoterapiju po izboru ispitivača, bilo FCR (fludarabin plus ciklofosfamid plus rituksimab) ili BR (bendamustin plus rituksimab) u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om. U AMPLIFY ispitivanje uključeni su bolesnici s prethodno neliječenim KLL-om bez del(17p) ili TP53 mutacije, u dobi od18 godina i stariji.

Ispitivanje je dopuštalo bolesnicima primanje antitrombotskih lijekova osim varfarina i drugih antagonista vitamina K.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u 3 skupine koje su primale:

• venetoklaks + akalabrutinib: Akalabrutinib 100 mg primjenjivan je dva puta dnevno počevši od 1. dana 1. ciklusa tijekom ukupno 14 ciklusa ili do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prvog dana 3. ciklusa, bolesnici su započeli 5-tjedni raspored titracije doze venetoklaksa, počevši od 20 mg i povećavajući tjedno do 50 mg, 100 mg, 200 mg i konačno 400 mg jednom dnevno. Venetoklaks je primjenjivan ukupno 12 ciklusa. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

• venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab: Akalabrutinib 100 mg primjenjivan je dva puta dnevno počevši od 1. dana 1. ciklusa tijekom ukupno 14 ciklusa ili do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Prvog dana 3. ciklusa, bolesnici su započeli 5-tjedni raspored titracije doze venetoklaksa, počevši od 20 mg i povećavajući tjedno do 50 mg, 100 mg, 200 mg i konačno 400 mg jednom dnevno. Venetoklaks je primjenjivan ukupno 12 ciklusa. Obinutuzumab 1000 mg primijenjen je 1. dana ili 1. i 2. dana (100 mg 1. dana

  i 900 mg 1. ili 2. dana), 8. i 15. dana 2. ciklusa, nakon čega slijedi 1000 mg 1. dana ciklusa 3 – 7. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

• Kemoimunoterapija po izboru istraživača (FCR/BR):

  • Fludarabin plus ciklofosfamid plus rituksimab (FCR): Fludarabin (25 mg/m²) i ciklofosfamid (250 mg/m²) primijenjeni su 1. – 3. dana do najviše 6 ciklusa.

    Rituksimab je primijenjen u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1. ciklusa i 500 mg/m² 1. dana od 2. ciklusa do 6. ciklusa. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

  • Bendamustin plus rituksimab (BR): Bendamustin 90 mg/m² primijenjen je 1. i 2. dana do maksimalno 6 ciklusa. Rituksimab je primijenjen u dozi od 375 mg/m² 1. dana 1. ciklusa i 500 mg/m² 1. dana od 2. ciklusa do 6. ciklusa. Svaki je ciklus trajao 28 dana.

Bolesnici su stratificirani prema dobi (>65 godina ili ≤65 godina), IGHV mutacijskom statusu (mutirani naspram nemutiranih), Rai stadiju (visok rizik [≥3] u odnosu na one koji nisu visokorizični) i geografskoj regiji (Sjeverna Amerika naspram Zapadne Europe naspram ostalih). Tablica 10 sažima osnovne demografske podatke i karakteristike bolesti ispitivane populacije.

Tablica 10: Početne karakteristike bolesnika u (AMPLIFY) bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om

Primarna mjera ishoda bila je PFS prema procjeni IRC-a (engl. Independent Review Committee, IRC) za venetoklaks + akalabrutinib u odnosu na skupinu kemoimunoterapije (FCR/BR) po izboru ispitivača prema kriterijima IWCLL-a 2018. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema procjeni IRC-a za venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab u odnosu na skupinu prema izboru ispitivača (FCR/BR), te OS u skupini venetoklaks + akalabrutinib u odnosu na skupinu prema izboru ispitivača (FCR/BR), kao i u skupini venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab u odnosu na skupinu prema izboru ispitivača (FCR/BR). Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 11. Kaplan-Meierova krivulja za IRC-PFS prikazana je na slici 1.

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti u (AMPLIFY) bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om

Venetoklaks + akalabrutinib (N=291)

FCR/BR (N=290)

Br. bolesnika s rizikom

Venetoklaks + akalabrutinib (N=291)

FCR/BR (N=290)

Vrijeme (mjeseci)

Venetoklaks + akalabrutinib + obinutuzumab (N=286)

Preživljenje bez progresije bolesti (%)

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema IRC-u (populacija koja se namjerava liječiti) u AMPLIFY

Venetoklaks u kombinaciji s obinutuzumabom za liječenje bolesnika s KLL-om koji prethodno nisu bili liječeni – ispitivanje BO25323 (CLL14)

U randomiziranom (1:1), multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost venetoklaksa + obinutuzumaba u odnosu na obinutuzumab + klorambucil u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om i popratnim bolestima (ukupan rezultat na ljestvici za kumulativnu ocjenu bolesti [engl. Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] > 6 ili klirens kreatinina [CrCl] < 70 ml/min). Bolesnicima u ispitivanju procijenjen je rizik od TLS-a te su u skladu s njim primili profilaksu prije primjene obinutuzumaba. Svi su bolesnici primili obinutuzumab u dozi od 100 mg 1. dana 1. ciklusa, a zatim dozu od 900 mg, koja se mogla primijeniti 1. dana ili 2. dana.

Nakon toga su primili dozu od 1000 mg 8. i 15. dana 1. ciklusa te 1. dana svakog sljedećeg ciklusa, do ukupno 6 ciklusa. Na 22. dan 1. ciklusa bolesnici u skupini liječenoj venetoklaksom + obinutuzumabom započeli su 5-tjednu titraciju doze venetoklaksa, koja je trajala do 28. dana

1. ciklusa. Nakon završetka titracije doze prema rasporedu bolesnici su nastavili primati venetoklaks u dozi od 400 mg jedanput na dan, počevši od 1. dana 3. ciklusa do posljednjeg dana 12. ciklusa. Svaki je ciklus trajao 28 dana. Bolesnici randomizirani za primanje obinutuzumaba + klorambucila uzimali su 0,5 mg/kg klorambucila peroralno 1. i 15. dana od 1. do 12. ciklusa. Bolesnike se po završetku terapije nastavilo pratiti radi prikupljanja podataka o progresiji bolesti i ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS).

Početne demografske značajke i značajke bolesti bile su slične u obje ispitivane skupine. Medijan dobi iznosio je 72 godine (raspon: 41 do 89 godina); 89% bili su bijelci, 67% muškarci, a njih 36% i 43% imalo je bolest stadija B odnosno C prema Binetovoj klasifikaciji. Medijan CIRS rezultata iznosio je 8,0 (raspon: 0 do 28), a 58% bolesnika imalo je CrCl < 70 ml/min. Delecija 17p pronađena je u

8% bolesnika, mutacije gena TP53 u 10% bolesnika, delecija 11q u 19% bolesnika, a nemutiran gen IgVH u 57% bolesnika. Medijan trajanja praćenja u vrijeme primarne analize iznosio je 28 mjeseci (raspon: 0 do 36 mjeseci).

Medijan broja limfocita na početku ispitivanja u obje je skupine iznosio 55 x 10⁹ stanica/l. Na 15. dan

1. ciklusa medijan broja smanjio se na 1,03 x 10⁹ stanica/l (raspon: 0,2 do 43,4 x 10⁹ stanica/l) u skupini koja je primala obinutuzumab + klorambucil te 1,27 x 10⁹ stanica/l (raspon:

0,2 do 83,7 x 10⁹ stanica/l) u skupini liječenoj venetoklaksom + obinutuzumabom.

Preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) ocjenjivali su ispitivači na temelju smjernica radne skupine koju je sponzorirao Nacionalni institut za rak (engl. National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG), koje je ažurirala Međunarodna radionica za kroničnu limfocitnu leukemiju (engl. International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL) (2008.).

U vrijeme primarne analize (završni datum prikupljanja podataka: 17. kolovoza 2018.), 14% (30/216) bolesnika u skupini liječenoj venetoklaksom + obinutuzumabom imalo je događaj PFS-a progresije bolesti ili smrtnog slučaja u usporedbi sa 36% (77/216) u skupini liječenoj

obinutuzumabom + klorambucilom, prema ocjeni ispitivača (omjer hazarda [HR]: 0,35 [95% interval pouzdanosti [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratificirani log-rang test). Medijan PFS-a nije bio postignut niti u jednoj skupini.

Preživljenje bez progresije bolesti ocjenjivalo je i jedno neovisno ocjenjivačko povjerenstvo (engl.

Independent Review Committee, IRC) i bilo je u skladu s PFS-om prema ocjeni ispitivača.

Stopa ukupnog odgovora (ORR) prema ocjeni ispitivača bila je 85% (95% CI: 79,2; 89,2) i 71% (95%

CI: 64,8; 77,2) u skupini liječenoj venetoklaksom + obinutuzumabom odnosno

obinutuzumabom + klorambucilom (p = 0,0007, Cochran-Mantel-Haenszelov test). Prema ocjeni ispitivača, stopa potpune remisije + potpune remisije uz nepotpun oporavak koštane srži (CR + CRi) iznosila je 50% u skupini liječenoj venetoklaksom + obinutuzumabom odnosno 23% u skupini liječenoj obinutuzumabom + klorambucilom (p < 0,0001, Cochran-Mantel-Haenszelov test).

Minimalna rezidualna bolest (engl. minimal residual disease, MRD) na kraju liječenja ocjenjivala se testom lančane reakcije polimeraze uz primjenu oligonukleotida specifičnih za alel (engl. allele-specific oligonucleotide polymerase chain reaction, ASO-PCR). Negativan nalaz na MRD definirao se kao manje od jedne stanice KLL-a na 10⁴ leukocita. Stopa negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi iznosila je 76% (95% CI: 69,2; 81,1) u skupini koja je primala venetoklaks + obinutuzumab, u usporedbi sa 35% (95% CI: 28,8; 42,0) u skupini koja je primala obinutuzumab + klorambucil

(p < 0,0001). Prema planu ispitivanja, MRD u koštanoj srži ocjenjivao se samo u bolesnika s odgovorom (CR/CRi i djelomična remisija [PR]). Stope negativnog nalaza na MRD u koštanoj srži iznosile su 57% (95% CI: 50,1; 63,6) u skupini koja je primala venetoklaks + obinutuzumab i 17% (95% CI: 12,4; 22,8) u skupini koja je primala obinutuzumab + klorambucil (p < 0,0001).

65 mjeseci praćenja

Djelotvornost je procijenjena nakon medijana praćenja od 65 mjeseci (završni datum prikupljanja podataka: 8. studenoga 2021.). Rezultati za djelotvornost za 65 mjeseci praćenja u ispitivanju CLL14 prikazani su u Tablici 12. Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 2.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača u ispitivanju CLL14 (65 mjeseci praćenja)

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (populacija predviđena za liječenje) prema ocjeni ispitivača u ispitivanju CLL14 uz 65 mjeseci praćenja

Preživljenje bez progresije bolesti

Broj bolesnika pod rizikom

Obinutuzumab + klorambucil Venetoklaks + obinutuzumab

Venetoklaks + obinutuzumab (N=216) Cenzurirano

Vrijeme (mjesec)

Koristan učinak na PFS uz venetoklaks + obinutuzumab u odnosu na obinutuzumab + klorambucil opažen je u svim procijenjenim podskupinama bolesnika, uključujući visoko rizične bolesnike s delecijom 17p i/ili mutacijom gena TP53 i/ili nemutiranim genom IgVH.

Venetoklaks u kombinaciji s ibrutinibom za liječenje bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om – ispitivanje CLL3011 (GLOW)

GLOW je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje faze 3 venetoklaksa u kombinaciji s ibrutinibom naspram klorambucila u kombinaciji s obinutuzumabom provedeno u bolesnika s prethodno neliječenim aktivnim KLL-om koji su imali 65 godina ili više i odraslih bolesnika <65 godina s CIRS rezultatom >6 ili CrCL ≥30 do <70 ml/min. Isključeni su bolesnici s delecijom 17p ili poznatim mutacijama TP53. Bolesnici (n = 211) su randomizirani 1:1 za primanje venetoklaksa u kombinaciji s ibrutinibom ili klorambucila u kombinaciji s obinutuzumabom.

Bolesnici u skupini koja je primala venetoklaks plus ibrutinib primali su ibrutinib kao monoterapiju tijekom 3 ciklusa nakon čega je slijedio venetoklaks u kombinaciji s ibrutinibom tijekom 12 ciklusa (uključujući 5-tjednu titraciju doze venetoklaksa). Svaki je ciklus trajao 28 dana. Ibrutinib je

primjenjivan u dozi od 420 mg dnevno. Venetoklaks je primjenjivan prema 5-tjednoj titraciji doze, zatim u preporučenoj dnevnoj dozi od 400 mg (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala klorambucil plus obinutuzumab primali su terapiju tijekom 6 ciklusa. Obinutuzumab je primijenjen u dozi od 1000 mg 1. dana (ili 100 mg 1. dana i

900 mg 2. dana), 8. i 15. dana u 1. ciklusu. U ciklusima 2 do 6, 1000 mg obinutuzumaba dano je 1. dana. Klorambucil je primijenjen u dozi od 0,5 mg/kg tjelesne težine 1. i 15. dana od 1. do 6. ciklusa. Bolesnici s potvrđenom progresijom prema kriterijima IWCLL-a nakon završetka bilo kojeg od režima fiksnog trajanja mogli su se liječiti ibrutinibom kao monoterapijom.

Medijan dobi bio je 71 godinu (raspon: 47 do 93 godine), 58% su bili muškarci, a 96% bijelci. Svi bolesnici imali su početnu procjenu općeg tjelesnog stanja po ljestvici ECOG od 0 (35%), 1 (53%) ili 2 (12%). Na početku liječenja je 18% bolesnika imalo deleciju 11q, a 52% nemutirani IGHV. Na početnoj procjeni rizika od sindroma lize tumora, 25% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorom. Nakon 3 ciklusa uvodne terapije ibrutinibom u monoterapiji, 2% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorom. Veliko opterećenje tumorom definirano je kao bilo koji limfni čvor ≥ 10 cm; ili bilo koji limfni čvor ≥ 5 cm i apsolutni broj limfocita ≥25×10⁹/l.

S medijanom vremena praćenja u ispitivanju od 28 mjeseci, rezultati djelotvornosti za GLOW, koje je procijenio IRC prema kriterijima IWCLL 2008., prikazani su u tablici 13, Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana je na slici 3, a stope negativnog nalaza na MRD prikazane su u tablici 14.

Tablica 13: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju CLL3011 (GLOW) u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om

Mjeseci od datuma randomizacije

Ispitanici s

rizikom Ibr+Ven

Klb+Ob

Ibr+Ven

Klb+Ob

% ispitanika bez događaja

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (ITT populacija) u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju CLL3011 (GLOW)

Učinak liječenja kombinacijom venetoklaks plus ibrutinib u odnosu na klorambucil plus obinutuzumab na PFS bio je dosljedan u unaprijed definiranim podskupinama, uključujući visokorizičnu populaciju (mutacija TP53, delecija 11q ili nemutirani IGHV), s PFS HR od 0,23 (95% CI [0,13, 0,41]).

S medijanom praćenja od 28 mjeseci, podaci o ukupnom preživljenju nisu bili dovoljni s ukupno 23 smrtna slučaja: 11 (10%) u skupini venetoklaks plus ibrutinib i 12 (11%) u skupini klorambucil plus obinutuzumab.

Tablica 14: Stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju CLL3011 (GLOW)

Dvanaest mjeseci nakon završetka liječenja, stope negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi bile su 49% (52/106) prema NGS testu i 55% (58/106) prema protočnoj citometriji u bolesnika liječenih kombinacijom venetoklaks plus ibrutinib i, u odgovarajućoj vremenskoj točki, bile su 12% (13/105) prema NGS testu i 16% (17/105) prema protočnoj citometriji u bolesnika liječenih kombinacijom klorambucil plus obinutuzumab.

TLS je prijavljen u 6 bolesnika liječenih kombinacijom klorambucil plus obinutuzumab, dok u bolesnika liječenih venetoklaksom u kombinaciji s ibrutinibom nije bilo prijavljenih slučajeva TLS-a.

64-mjesečno praćenje

Djelotvornost je procijenjena s medijanom vremena praćenja u ispitivanju od 64,0 mjeseca za GLOW (datum prekida prikupljanja podataka 24. veljače 2024.). PFS omjer rizika prema ispitivaču bio je 0,27 [95% CI (0,18; 0,39), nominalno p<0,0001, nije kontrolirana pogreška tipa 1]. Medijan PFS-a bio je 65 mjeseci [95% CI (58,7; NE)] u skupini koja je primala venetoklaks plus ibrutinib i 23 mjeseca [95% CI (16,9; 31,2)] u skupini klorambucil plus obinutuzumab.

S medijanom vremena praćenja u ispitivanju od 64 mjeseca, zabilježeno je 20 (19%) smrtnih slučajeva u skupini venetoklaks plus ibrutinib naspram 40 (38%) smrtnih slučajeva u skupini klorambucil plus obinutuzumab. Omjer rizika za OS bio je 0,462 (95% CI: 0,269, 0,791, nominalni p=0,0039, nije kontrolirana pogreška tipa 1).

Kaplan-Meierova krivulja za OS prikazana je na slici 4.

Ispitanici s

rizikom Ibr+Ven

Klb+Ob

Mjeseci od datuma randomizacije

Ibr+Ven

Klb+Ob

% ispitanika bez događaja

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (ITT populacija) u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju CLL3011 (GLOW) (64-mjesečno praćenje)

Venetoklaks u kombinaciji s ibrutinibom za liječenje bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om – ispitivanje PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

CAPTIVATE je bilo multicentrično ispitivanje faze 2 s dvije skupine, koje je procjenjivalo prekid liječenja vođen MRD-om i liječenje fiksnog trajanja (engl. fixed duration, FD) s venetoklaksom u kombinaciji s ibrutinibom, provedeno u odraslih bolesnika u dobi od 70 godina ili mlađih s prethodno neliječenim aktivnim KLL-om. Ispitivanje je uključilo 323 bolesnika; od toga je 159 bolesnika bilo uključeno u FD liječenje koje se sastojalo od 3 ciklusa uzimanja ibrutiniba u monoterapiji nakon čega je slijedio venetoklaks u kombinaciji s ibrutinibom tijekom 12 ciklusa (uključujući 5-tjednu titraciju doze). Svaki je ciklus trajao 28 dana. Ibrutinib je primjenjivan u dozi od 420 mg dnevno. Venetoklaks je primjenjivan prema 5-tjednoj titraciji doze, zatim u preporučenoj dnevnoj dozi od 400 mg (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s potvrđenom progresijom prema kriterijima IWCLL-a nakon završetka FD režima mogli su se ponovno liječiti ibrutinibom u monoterapiji.

U FD skupini medijan dobi bio je 60 godina (raspon: 33 do 71 godine), 67% su bili muškarci, a 92% bijelci. Svi bolesnici imali su početnu procjenu općeg tjelesnog stanja po ljestvici ECOG od 0 (69%) ili 1 (31%). Na početku ispitivanja je 13% bolesnika imalo deleciju 17p, 18% deleciju 11q, 17% deleciju 17p ili mutaciju TP53, 56% nemutirani IGHV i 19% složeni kariotip. Na početnoj procjeni rizika od sindroma lize tumora, 21% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorom. Nakon 3 ciklusa uvodne terapije ibrutinibom u monoterapiji, 1% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorom.

Veliko opterećenje tumorom definirano je kao bilo koji limfni čvor ≥ 10 cm ili bilo koji limfni čvor ≥ 5 cm i apsolutni broj limfocita ≥25×10⁹/l.

S medijanom vremena praćenja u ispitivanju od 28 mjeseci, rezultati djelotvornosti za CAPTIVATE, koje je procijenio IRC prema kriterijima IWCLL 2008., prikazani su u tablici 15, a stope negativnog nalaza na MRD prikazane su u tablici 16.

Tablica 15: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); skupina s fiksnim trajanjem^a

Tablica 16. Stope negativnog nalaza na minimalnu rezidualnu bolest u bolesnika s prethodno neliječenim KLL-om u ispitivanju PCYC-1142-CA (CAPTIVATE); skupina s fiksnim trajanjem

U kohorti s fiksnim trajanjem liječenja nije prijavljen TLS u bolesnika liječenih venetoklaksom u kombinaciji s ibrutinibom.

CLL s del 17p/TP53 u ispitivanju PCYC-1142-CA (CAPTIVATE)

U bolesnika s mutacijom del 17p/TP53 (n = 27) stopa ukupnog odgovora na temelju IRC procjene bila je 96,3%; stopa potpunog odgovora bila je 55,6%, a medijan trajanja potpunog odgovora nije

postignut (raspon: 4,3 do 22,6 mjeseci). Stopa negativnog nalaza na MRD u bolesnika s del 17p/TP53 mutacijom 3 mjeseca nakon završetka liječenja u koštanoj srži i perifernoj krvi bila je 40,7% odnosno 59,3%.

Venetoklaks u kombinaciji s rituksimabom za liječenje bolesnika s KLL-om koji su primili najmanje jednu prethodnu terapiju – ispitivanje GO28667 (MURANO)

U randomiziranom (1:1), multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze 3 ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka venetoklaks + rituksimab u odnosu na bendamustin + rituksimab u bolesnika s prethodno liječenim KLL-om. Bolesnici u skupini koja je primala

venetoklaks + rituksimab dovršili su titraciju doze lijeka Venclyxto prema 5-tjednom rasporedu i zatim primali dozu od 400 mg jedanput na dan tijekom 24 mjeseca, računajući od 1. dana 1. ciklusa primjene rituksimaba, ako nije došlo do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

Rituksimab je uveden nakon 5-tjednog razdoblja titracije, u dozi od 375 mg/m² za 1. ciklus odnosno 500 mg/m² za 2. - 6. ciklus. Svaki je ciklus trajao 28 dana. Bolesnici randomizirani za bendamustin + rituksimab primali su bendamustin u dozi od 70 mg/m² 1. i 2. dana tijekom 6 ciklusa te rituksimab na prethodno opisan način.

Medijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 22 do 85); 74% bili su muškarci, a 97% bijelci. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je 6,7 godina (raspon: 0,3 do 29,5). Medijan broja prethodnih linija liječenja bio je 1 (raspon: 1 do 5), a liječenje je uključivalo alkilirajuće lijekove (94%), protutijela na CD20 (77%), inhibitore signalnih puteva B-staničnih receptora (2%) i purinske analoge (81%, uključujući 55% bolesnika koji su primali fludarabin + ciklofosfamid + rituksimab (FCR)). Na početku je ispitivanja 47% bolesnika imalo jedan ili više čvorova ≥ 5 cm, dok ih je 68% imalo ALC

≥ 25 x 10⁹/l. Delecija 17p pronađena je u 27% bolesnika, mutacije gena TP53 u 26% bolesnika, delecija 11q u 37% bolesnika, a nemutiran gen IgVH u 68% bolesnika. Medijan trajanja praćenja za primarnu analizu iznosio je 23,8 mjeseci (raspon: 0,0 do 37,4 mjeseca).

Preživljenje bez progresije bolesti ocjenjivali su ispitivači na temelju smjernica NCI-WG-a, koje je ažurirala IWCLL (2008.).

U vrijeme primarne analize (završni datum prikupljanja podataka: 8. svibnja 2017.), u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom događaji PFS-a zabilježeni su u 16% (32/194) bolesnika, a u skupini liječenoj bendamustinom + rituksimabom u 58% (114/195) bolesnika (HR: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001, stratificirani log-rang test). Događaji PFS-a uključivali su 21 slučaj progresije bolesti i 11 smrtnih slučajeva u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom te 98 slučajeva progresije bolesti i 16 smrtnih slučajeva u skupini liječenoj bendamustinom + rituksimabom. Medijan PFS-a nije bio postignut u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab, dok je u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab iznosio 17,0 mjeseci (95% CI: 15,5; 21,6).

U skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab 12-mjesečni i 24-mjesečni procijenjeni PFS iznosio je 93% (95% CI: 89,1; 96,4) odnosno 85% (95% CI: 79,1; 90,6), dok je u skupini koja je

primala bendamustin + rituksimab iznosio 73% (95% CI: 65,9; 79,1) odnosno 36% (95% CI: 28,5;

44,0).

Rezultate za djelotvornost za primarnu analizu ocijenio je i IRC, koji je utvrdio statistički značajno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti za 81% u bolesnika liječenih

venetoklaksom + rituksimabom (HR: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001).

Stopa ORR-a prema ocjeni ispitivača za bolesnike liječene venetoklaksom + rituksimabom iznosila je 93% (95% CI: 88,8; 96,4), stopa CR-a + CRi-a iznosila je 27%, stopa nodularne djelomične remisije (engl. nodular partial remission, nPR) iznosila je 3%, a stopa PR-a 63%. Za bolesnike liječene bendamustinom + rituksimabom ORR je iznosio 68% (95% CI: 60,6; 74,2), stopa CR + CRi iznosila je 8%, stopa nPR-a iznosila je 6%, a stopa PR-a 53%. Medijan trajanja odgovora nije dosegnut uz medijan praćenja od približno 23,8 mjeseci. ORR prema ocjeni IRC-a za bolesnike liječene venetoklaksom + rituksimabom iznosio je 92% (95% CI: 87,6; 95,6), stopa CR + CRi iznosila je 8%, stopa nPR-a iznosila je 2%, a stopa PR-a 82%. ORR prema ocjeni IRC-a za bolesnike liječene

bendamustinom + rituksimabom iznosio je 72% (95% CI: 65,5; 78,5), stopa CR + CRi iznosila je 4%, stopa nPR-a iznosila je 1%, a stopa PR-a 68%. Nepodudarnost između stope potpune remisije prema ocjeni IRC-a i stope potpune remisije prema ocjeni ispitivača posljedica je interpretacije rezidualne adenopatije na CT snimkama. Osamnaest bolesnika u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom i 3 bolesnika u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab imali su negativan nalaz u koštanoj srži i limfne čvorove < 2 cm.

MRD na kraju kombinirane terapije ocjenjivala se ASO-PCR testom i/ili protočnom citometrijom. Negativan nalaz na MRD definirao se kao manje od jedne stanice KLL-a na 10⁴ leukocita. Stopa negativnog nalaza na MRD u perifernoj krvi iznosila je 62% (95% CI: 55,2; 69,2) u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab, dok je u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab iznosila 13% (95% CI: 8,9; 18,9). Među bolesnicima za koje su bili dostupni nalazi testiranja na MRD u perifernoj krvi, 72% (121/167) bolesnika u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom i 20% (26/128) bolesnika u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab bilo je negativno na MRD. Stopa negativnog nalaza na MRD u koštanoj srži iznosila je 16% (95% CI: 10,7; 21,3) u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab, a u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab iznosila je 1% (95% CI: 0,1; 3,7). Među bolesnicima za koje su bili dostupni nalazi testiranja na MRD u koštanoj srži, 77% (30/39) bolesnika u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom i 7% (2/30) bolesnika u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab bilo je negativno na MRD.

Medijan OS-a nije dosegnut ni u jednoj skupini liječenja. Do smrtnog slučaja došlo je u 8% (15/194) bolesnika liječenih venetoklaksom + rituksimabom i 14% (27/195) bolesnika liječenih bendamustinom

+ rituksimabom (omjer hazarda: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]).

Do završnog datuma prikupljanja podataka 12% (23/194) bolesnika u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab i 43% (83/195) bolesnika u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab započelo je s novom terapijom za leukemiju ili je preminulo (stratificirani omjer hazarda: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Medijan vremena do početka nove terapije za leukemiju ili smrti nije dosegnut u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab, a u skupini koja je primala bendamustin

+ rituksimab iznosio je 26,4 mjeseca.

59 mjeseci praćenja

Djelotvornost je procijenjena nakon medijana praćenja od 59 mjeseci (završni datum prikupljanja podataka: 8. svibnja 2020.). Rezultati za djelotvornost za 59 mjeseci praćenja u ispitivanju MURANO prikazani su u Tablici 17.

Tablica 17: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača u ispitivanju MURANO (59 mjeseci praćenja)

Ukupno je 130 bolesnika u skupini liječenoj venetoklaksom + rituksimabom dovršilo 2 godine liječenja venetoklaksom bez progresije bolesti. Za te je bolesnike trogodišnji procijenjeni PFS nakon liječenja iznosio 51% (95% CI: 40,2; 61,9).

Kaplan-Meierova krivulja PFS-a prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 5.

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti (populacija predviđena za liječenje) prema ocjeni ispitivača u ispitivanju MURANO (završni datum prikupljanja podataka: 8. svibnja 2020.) uz 59 mjeseci praćenja

Rezultati analiza podskupina

Opažen koristan učinak na PFS uz venetoklaks + rituksimab u odnosu na bendamustin + rituksimab dosljedno se opažao u svim ocijenjenim podskupinama bolesnika, uključujući u bolesnika pod povećanim rizikom koji imaju deleciju 17p / mutaciju gena TP53 i/ili nemutirani gen IgVH (Slika 6).

Slika 6: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u podskupinama iz ispitivanja MURANO (završni datum prikupljanja podataka: 8. svibnja 2020.) uz 59 mjeseci praćenja

Status delecije 17p određivao se na temelju nalaza testiranja provedenog u centralnom laboratoriju. Nestratificirani omjer hazarda prikazan je na X-osi, logaritamskom ljestvicom.

NO = ne može se ocijeniti.

Konačna analiza ukupnog preživljenja (86-mjesečno praćenje)

U vrijeme konačne analize ukupnog preživljenja (završni datum prikupljanja podataka: 3. kolovoza 2022.), umrlo je ukupno 144 randomiziranih bolesnika; 60/194 bolesnika (31%) u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab i 84/195 bolesnika (43%) u skupini koja je primala

bendamustin + rituksimab. Medijan ukupnog preživljenja nije postignut u skupini koja je primala venetoklaks + rituksimab, a u skupini koja je primala bendamustin + rituksimab iznosio je 88 mjeseci. Procijenjeni rizik od smrti smanjen je za 47% za bolesnike liječene venetoklaksom + rituksimabom (stratificirani HR = 0,53; 95% CI: 0,37; 0,74). Konačna analiza ukupnog preživljenja nije bila kontrolirana greškom tipa I. Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja prikazana je na slici 7.

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja (populacija koja se namjerava liječiti) u MURANO (završni datum prikupljanja podataka: 3. kolovoza 2022.) s praćenjem od 86 mjeseci

Venetoklaks u monoterapiji za liječenje bolesnika s KLL-om koji imaju deleciju 17p ili mutaciju gena TP53 – ispitivanje M13-982

Sigurnost i djelotvornost venetoklaksa u 107 bolesnika s prethodno liječenim KLL-om s delecijom 17p ocjenjivale su se u otvorenom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom (M13-982).

Bolesnici su slijedili raspored titracije doze u trajanju od 4 do 5 tjedana, počevši dozom od 20 mg koja se zatim povećavala na 50 mg, 100 mg, 200 mg i naposljetku 400 mg jedanput na dan. Bolesnici su nastavili primati venetoklaks u dozi od 400 mg jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 37 do 85 godina); 65% bili su muškarci, a 97% bijelci. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je 6,8 godina (raspon: 0,1 do 32 godine; N=106). Medijan broja prethodnih terapija za KLL bio je 2 (raspon: 1 do 10 terapija); 49,5% prethodno se liječilo nukleozidnim analogom, 38% rituksimabom, a 94% alkilirajućim lijekom (uključujući 33% bolesnika koji su prethodno liječeni bendamustinom). Na početku ispitivanja,

53% bolesnika imalo je jedan ili više čvorova ≥ 5 cm, dok ih je 51% imalo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Među bolesnicima je njih 37% (34/91) bilo refraktorno na fludarabin, 81% (30/37) imalo je nemutiran gen IgVH, dok je njih 72% (60/83) imalo mutaciju gena TP53. Medijan trajanja liječenja u trenutku ocjenjivanja iznosio je 12 mjeseci (raspon: 0 do 22 mjeseca).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa ORR-a prema ocjeni IRC-a na temelju NCI-WG smjernica koje je ažurirao IWCLL (2008.). Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 18.

Prikazani su podaci o djelotvornosti za 107 bolesnika za koje su podaci prikupljani do 30. travnja 2015. Dodatno je uključen još 51 bolesnik u proširenu skupinu za ispitivanje sigurnosti. Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača prikazani su za 158 bolesnika za koje su se podaci prikupljali do kasnijeg datuma 10. lipnja 2016. Medijan vremena provedenog u liječenju za 158 bolesnika iznosio je 17 mjeseci (raspon: 0 do 34 mjeseci).

Tablica 18: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s prethodno liječenim KLL-om i delecijom 17p (ispitivanje M13-982)

Minimalna rezidualna bolest (MRD) ocjenjivala se protočnom citometrijom u 93 od 158 bolesnika koji su liječenjem venetoklaksom postigli CR, CRi ili PR uz ograničenu preostalu bolest. Negativan nalaz na MRD definirao se kao rezultat manji od 0,0001 (< 1 stanice KLL-a na 10⁴ leukocita u uzorku). Dvadeset i sedam posto bolesnika (42/158) imalo je negativan nalaz na MRD u perifernoj krvi, uključujući 16 bolesnika koji su imali negativan nalaz na MRD i u koštanoj srži.

Venetoklaks u monoterapiji za liječenje bolesnika s KLL-om koji nisu odgovorili na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora – ispitivanje M14-032

Djelotvornost i sigurnost venetoklaksa u bolesnika s KLL-om koji su prethodno bili liječeni ibrutinibom ili idelalisibom, ali nisu odgovorili na terapiju tim lijekovima, ocjenjivale su se u otvorenom, multicentričnom, nerandomiziranom ispitivanju faze 2 (M14-032). Bolesnici su primali venetoklaks prema preporučenom rasporedu titracije doze. Bolesnici su nastavili primati venetoklaks u dozi od 400 mg jedanput na dan do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.

U trenutku završetka prikupljanja podataka (26. srpnja 2017.), 127 bolesnika bilo je uključeno u ispitivanje i liječeno venetoklaksom. Među njima je 91 bolesnik prethodno primao terapiju ibrutinibom (skupina A), dok je 36 bolesnika prethodno primalo terapiju idelalisibom (skupina B). Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 28 do 85 godina); 70% bili su muškarci, a 92% bijelci. Medijan vremena od dijagnoze iznosio je 8,3 godine (raspon: 0,3 do 18,5 godina; N=96).

Kromosomske aberacije bile su delecija 11q (34%, 43/127), delecija 17p (40%, 50/126), mutacija gena

TP53 (38%, 26/68) i nemutirani gen IgVH (78%, 72/92). Na početku ispitivanja, 41% bolesnika imalo je jedan ili više čvorova ≥ 5 cm, dok ih je 31% imalo ALC ≥ 25 x 10⁹/l. Medijan broja prethodnih onkoloških terapija bio je 4 (raspon: 1 do 15) u bolesnika liječenih ibrutinibom te 3 (raspon: 1 do 11) u bolesnika liječenih idelalisibom. Ukupno je 65% bolesnika prethodno primalo nukleozidni analog, 86% rituksimab, 39% druga monoklonska protutijela, a 72% alkilirajući lijek (uključujući

41% bolesnika liječenih bendamustinom). Medijan trajanja liječenja venetoklaksom u trenutku ocjene iznosio je 14,3 mjeseca (raspon: 0,1 do 31,4 mjeseca).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema NCI-WG smjernicama koje je ažurirao IWCLL. Ocjene odgovora provedene su u 8. tjednu, 24. tjednu i svakih 12 tjedana nakon toga.

Tablica 19: Rezultati za djelotvornost prema ocjeni ispitivača u bolesnika koji nisu odgovorili na liječenje inhibitorom signalnih puteva B-staničnih receptora (ispitivanje M14-032).

Podatke o djelotvornosti dodatno je ocijenio IRC, pri čemu je utvrđen objedinjen ORR od 70% (skupina A: 70%; skupina B: 69%). Jedan je bolesnik (koji nije odgovorio na liječenje

ibrutinibom) postigao CRi. Za bolesnike s delecijom 17p i/ili mutacijom gena TP53, ORR je iznosio 72% (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) u skupini A i 67% (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) u skupini B. Za

bolesnike bez delecije 17p i/ili mutacije gena TP53, ORR je iznosio 69% (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) u skupini A i 71% (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) u skupini B.

Medijan OS-a i trajanja odgovora nisu dosegnuti uz medijan praćenja od približno 14,3 mjeseca u skupini A i 14,7 mjeseci u skupini B.

Dvadeset i pet posto (32/127) bolesnika imalo je negativan nalaz na MRD u perifernoj krvi, uključujući 8 bolesnika koji su imali negativan nalaz na MRD i u koštanoj srži.

Akutna mijeloična leukemija

Venetoklaks je ispitivan u odraslih bolesnika u dobi od ≥ 75 godina ili koji su imali komorbiditete koji su onemogućavali podvrgavanje intenzivnoj indukcijskoj kemoterapiji na temelju barem jednog od sljedećih kriterija: početni opći status po ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) skali od 2 – 3, teški srčani ili plućni komorbiditet, umjereno oštećenje jetre, klirens kreatinina (CrCl)

< 45 ml/min ili drugi komorbiditet.

Venetoklaks u kombinaciji s azacitidinom za liječenje bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om – ispitivanje M15-656 (VIALE-A)

VIALE-A je bilo randomizirano (2:1), dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 3 koje je ocjenjivalo djelotvornost i sigurnost venetoklaksa u kombinaciji s azacitidinom u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om koji nisu bili podobni za intenzivnu kemoterapiju.

Bolesnici u ispitivanju VIALE-A završili su trodnevni raspored dnevne titracije do konačne doze od 400 mg jednom dnevno tijekom prvog 28-dnevnog ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.2) i nakon toga primali su venetoklaks u dozi od 400 mg peroralno jednom dnevno u narednim ciklusima. Azacitidin u dozi od 75 mg/m² primjenjivan je bilo intravenski ili supkutano 1.-7. dana svakog 28-dnevnog ciklusa počevši od 1. dana 1. ciklusa. Tijekom titracije bolesnici su primali profilaksu za TLS i bili su hospitalizirani radi praćenja. Jednom kada je procjenom koštane srži potvrđena remisija, definirana kao manje od 5% blasta leukemije s citopenijom 4. stupnja nakon 1. ciklusa liječenja, venetoklaks ili placebo su prekinuti do 14 dana ili do ABN-a od ≥ 500/mikrolitra i broja trombocita

od ≥ 50 × 10³/mikrolitra. Za bolesnike s rezistentnom bolešću na kraju 1. ciklusa, procjena koštane srži provedena je nakon 2. ili 3. ciklusa i kako je klinički indicirano. Primjena azacitidina nastavljena je istog dana kad i venetoklaks ili placebo nakon privremenog prekida (vidjeti dio 4.2). Smanjenje doze azacitidina provedeno je u kliničkom ispitivanju za zbrinjavanje hematološke toksičnosti (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za azacitidin). Bolesnici su nastavili primati cikluse liječenja sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Randomiziran je ukupno 431 bolesnik: 286 u skupinu koja je primala venetoklaks + azacitidin i 145 u skupinu koja je primala placebo + azacitidin. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su slične između skupine koja je primala venetoklaks + azacitidin i skupine koja je primala placebo + azacitidin. Medijan dobi ukupno je iznosio 76 godina (raspon: 49 do 91 godina); 76% bili su bijelci, 60% muškarci, a početni opći status po ECOG skali bio je 0 ili 1 za 55% bolesnika, 2 za 40% bolesnika i 3 za 5% bolesnika. 75% bolesnika imalo je de novo AML, a 25% sekundarni AML. U početku je 29% bolesnika imalo broj blasta koštane srži < 30%, 22% bolesnika imalo je broj blasta koštane srži ≥ 30% do < 50%, a 49% imalo je ≥ 50%. Srednji ili visok citogenetski rizik bio je prisutan u 63%, odnosno 37% bolesnika. Utvrđene su sljedeće mutacije: mutacije gena TP53 u 21% (52/249), gena IDH1 i/ili IDH2 u 24% (89/372), 9% (34/372) s mutacijom gena IDH1; 16% (58/372) s mutacijom gena IDH2, 16% (51/314) s mutacijom FLT3 i 18% (44/249) s mutacijom gena NPM1.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost ispitivanja bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), mjereno od datuma randomizacije do smrti iz bilo kojeg razloga i stopa objedinjene CR (potpuna remisija + potpuna remisija uz nepotpun oporavak krvne slike [CR+CRi]). Ukupni medijan trajanja praćenja u vrijeme analize iznosio je 20,5 mjeseci (raspon: < 0,1 do 30,7 mjeseci).

Venetoklaks + azacitidin pokazao je 34% smanjenje rizika od smrti u odnosu na placebo + azacitidin (p < 0,001). Rezultati su prikazani u Tablici 20.

Tablica 20: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju VIALE-A

Broj pod rizikom

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju VIALE-A

Ključne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost prikazane su u Tablici 21. Tablica 21: Dodatne mjere ishoda za djelotvornost u ispitivanju VIALE-A

Od bolesnika s mutacijom gena FLT3, stope CR+CRi bile su 72% (21/29; [95% CI: 53; 87]) u skupini koja je primala venetoklaks + azacitidin i 36% (8/22; [95% CI: 17; 59]) u skupini koja je primala placebo + azacitidin (p = 0,021).

Od bolesnika s mutacijom gena IDH1/IDH2, stope CR+CRi bile su 75% (46/61; [95% CI: 63; 86]) u skupini koja je primala venetoklaks + azacitidin i 11% (3/28; [95% CI: 2; 28]) u skupini koja je primala placebo + azacitidin (p < 0,001).

Od bolesnika koji su na početku ispitivanja ovisili o transfuziji crvenih krvnih stanica i primali venetoklaks + azacitidin, 49% (71/144) postalo je neovisno o transfuzijama. Od bolesnika koji su na početku ispitivanja ovisili o transfuziji trombocita i primali venetoklaks + azacitidin, 50% (34/68) postalo je neovisno o transfuzijama.

Medijan vremena do prvog CR ili CRi odgovora iznosio je 1,3 mjeseca (raspon: 0,6 do 9,9 mjeseci) uz venetoklaks + azacitidin. Medijan vremena do najboljeg CR ili CRi odgovora iznosio je 2,3 mjeseca (raspon: 0,6 do 24,5 mjeseci).

Slika 9: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za ukupno preživljenje prema podskupinama iz ispitivanja VIALE-A

- = nije postignuto.

Za unaprijed određenu sekundarnu mjeru ishoda ukupnog preživljenja u podskupini mutacija gena IDH1/2, p < 0,0001 (nestratificirani log-rang test).

Nestratificirani omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) prikazan je na X-osi, logaritamskom ljestvicom.

Venetoklaks u kombinaciji s azacitidinom ili decitabinom za liječenje bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om – M14-358

Ispitivanje M14-358 je bilo nerandomizirano kliničko ispitivanje faze 1/2 venetoklaksa u kombinaciji s azacitidinom (n = 84) ili decitabinom (n = 31) u bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om koji

nisu bili podobni za intenzivnu kemoterapiju. Bolesnici su primali venetoklaks s dnevnom titracijom do konačne doze od 400 mg jednom dnevno. Primjena azacitidina u ispitivanju M14-358 bila je slična onoj u randomiziranom ispitivanju VIALE-A. Decitabin se primjenjivao u dozi od 20 mg/m² intravenski od 1. do 5. dana svakog 28-dnevnog ciklusa počevši od 1. dana 1. ciklusa.

Medijan trajanja praćenja iznosio je 40,4 mjeseci (raspon: 0,7 do 42,7 mjeseci) za venetoklaks + decitabin.

Medijan dobi bolesnika koji su primali venetoklaks + decitabin iznosio je 72 godine (raspon: 65-86 godina), 87% bili su bijelci, 48% muškarci, a 87% je imalo ECOG status 0 ili 1. Stopa CR+CRi bila je 74% (95% CI: 55; 88) u kombinaciji s decitabinom.

Stariji bolesnici

Među 194 bolesnika s prethodno liječenim KLL-om koji su primali venetoklaks u kombinaciji s rituksimabom, njih 50% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Među 107 bolesnika kod kojih se ocjenjivala djelotvornost u ispitivanju M13-982, njih 57% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Među 127 bolesnika kod kojih se ocjenjivala djelotvornost u ispitivanju M14-032, njih 58% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Među 352 bolesnika kod kojih se ocjenjivala sigurnost u 3 otvorena ispitivanja monoterapije, njih 57% bilo je u dobi od 65 ili više godina.

Od 283 bolesnika s novodijagnosticiranim AML-om liječenih u kliničkom ispitivanju VIALE-A (venetoklaks + azacitidin), 96% je bilo u dobi ≥ 65 godina, a 60% ≥ 75 godina.

Od 31 bolesnika liječenog venetoklaksom u kombinaciji s decitabinom u kliničkom ispitivanju M14-358, 100% je bilo u dobi od ≥ 65 godina, a 26% ≥ 75 godina.

Nisu opažene klinički važne razlike u sigurnosti i djelotvornosti između starijih i mlađih bolesnika ni u ispitivanjima kombinacije ni u ispitivanjima monoterapije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika venetoklaksa procijenjene su u dvodijelnom multicentričnom otvorenom ispitivanju faze 1 (M13-833) venetoklaksa kao monoterapije ili u kombinaciji s kemoterapijom u 140 pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika s relapsnom ili refraktornom malignom bolesti. Bolesnici su primali venetoklaks samostalno ili u kombinaciji s kemoterapijom u dozi prilagođenoj dobi ili težini kako bi odgovarala ekvivalentnoj ciljnoj dnevnoj dozi za odrasle od 400 mg ili 800 mg kontinuirano ili intermitentno (od prvog do desetog dana) u 21-dnevnim ciklusima.

U prvom dijelu u ispitivanje su uključena 22 bolesnika u skupinu za određivanje doze (AML (n=10), akutna limfoblastična leukemija [engl. acute lymphoblastic leukaemia, ALL] (n=5), neuroblastom (n=3) i solidni tumori (n=4)) i 18 bolesnika u skupinu s eskalacijom/de-eskalacijom doze (neuroblastom (n=7) i solidni tumori (n=11)).

U drugom dijelu u ispitivanje je uključeno 100 bolesnika sa sljedećim: AML (n=27), ALL (n=26), ne-Hodgkingov limfom [NHL] (n=2), neuroblastom (n=26) i eksploratorna skupina s ostalim tumorima s ekspresijom BCL-2 ili s ALL-om pozitivnim na TCF3-HLF (engl. transcription factor 3-hepatic leukaemia factor) (n=19, solidni tumori n=8 i ostali tumori n=11). Ukupni je medijan dobi bolesnika u prvom i drugom dijelu ispitivanja bio 6 godina (raspon: 0 do 17 godina) za bolesnike s AML-om, 9 godina (raspon: 0 do 25 godina) za bolesnike s ALL-om, 12 godina (raspon: 3 do 21 godina) za

bolesnike s NHL-om, 8 godina (raspon: 1 do 17 godina) za bolesnike s neuroblastomom, 16 godina (raspon: 3 do 24 godine) za bolesnike sa solidnim tumorima i 10 godina (raspon: 5 do 19 godina) za bolesnike s ostalim tumorima.

Analiza djelotvornosti uključivala je bolesnike iz prvog i drugog dijela ispitivanja (n=129) te isključila bolesnike iz eksploratorne skupine s ostalim tumorima. Stopa ORR-a bila je 24 % a stopa CR-a 16% u skupini s AML-om, uz procijenjeni medijan trajanja odgovora od 2,6 mjeseci (95% CI: 0,5; 7,9).

Stopa ORR-a bila je 42% (sve CR) u skupini s ALL-om, uz procijenjeni medijan trajanja odgovora od 10,2 mjeseca (95 % CI: 2,8; 14,2). Jedan od dva bolesnika u skupini s NHL-om imao je djelomičan odgovor, uz trajanje odgovora od 1,4 mjeseca. Medijan trajanja odgovora nije bilo moguće procijeniti, a važni zaključci ograničeni su zbog male veličine uzorka. Stopa ORR-a bila je 31%, a stopa CR-a 22% u skupini s neuroblastomom, uz procijenjeni medijan trajanja odgovora od 9,3 mjeseci (95% CI: 3,9; NP). Stopa ORR-a bila je 22%, a stopa CR-a 4% u skupini sa solidnim tumorima, uz procijenjeni medijan trajanja odgovora od 11,1 mjeseci (95% CI: 3,1; NP).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Venclyxto u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje malignih neoplazmi hematopoetskog i limfoidnog tkiva (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon višestruke peroralne primjene, maksimalna plazmatska koncentracija venetoklaksa postignuta je 5 – 8 sati nakon primjene doze. AUC venetoklaksa u stanju dinamičke ravnoteže povećavao se proporcionalno u rasponu doza od 150 do 800 mg. Kod primjene uz obrok s niskim udjelom masnoća, srednja vrijednost (± standardno odstupanje) Cmax i AUC24 venetoklaksa u stanju dinamičke ravnoteže uz dozu od 400 mg jedanput na dan iznosila je 2,1 ± 1,1 µg/ml odnosno 32,8 ± 16,9 µg•h/ml.

Učinak hrane

Primjena uz obrok s niskim udjelom masnoća povećala je izloženost venetoklaksu približno 3,4 puta, dok je primjena uz obrok s visokim udjelom masnoća povećala izloženost venetoklaksu

5,1 do 5,3 puta u usporedbi s primjenom natašte. Preporučuje se primjenjivati venetoklaks uz obrok (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Venetoklaks se u velikoj mjeri vezuje za humane proteine u plazmi, pa udio nevezanog lijeka u plazmi kod raspona koncentracija od 1 do 30 mikromolarne (0,87 – 26 µg/ml) iznosi < 0,01. Srednja vrijednost omjera distribucije između krvi i plazme iznosila je 0,57. Procjena prividnog volumena distribucije (Vdss/F) venetoklaksa u populaciji bolesnika kretala se od 256 do 321 l.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro pokazala su da se venetoklaks pretežno metabolizira putem enzima citokroma P450 CYP3A4. Kao glavni metabolit u plazmi identificiran je M27, čije je inhibicijsko djelovanje na BCL-2 najmanje 58 puta manje od djelovanja venetoklaksa in vitro.

Ispitivanja interakcija in vitro

Istodobna primjena sa supstratima CYP-a i UGT-a

Ispitivanja in vitro pokazala su da venetoklaks nije ni inhibitor ni induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4 pri klinički značajnim koncentracijama. Venetoklaks je slab inhibitor CYP2C8, CYP2C9 i UGT1A1 in vitro, ali se ne predviđa da bi mogao uzrokovati klinički značajnu inhibiciju. Venetoklaks nije inhibitor UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7.

Istodobna primjena sa supstratima/inhibitorima prijenosnika

Venetoklaks je supstrat P-gp-a i BCRP-a, kao i inhibitor P-gp-a i BCRP-a te slab inhibitor prijenosnika OATP1B1 in vitro (vidjeti dio 4.5). Ne očekuje se da će venetoklaks inhibirati prijenosnike OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ili MATE2K pri klinički značajnim koncentracijama.

Eliminacija

Populacijska procjena za poluvijek eliminacije terminalne faze venetoklaksa iznosila je približno 26 sati. Venetoklaks pokazuje minimalnu kumulaciju, uz omjer kumulacije od 1,30 do 1,44. Nakon jednokratne peroralne primjene 200 mg radioaktivno označenog [¹⁴C]-venetoklaksa zdravim

ispitanicima, > 99,9% doze pronađeno je u fecesu, a < 0,1% doze izlučilo se kroz urin unutar 9 dana. Nepromijenjen venetoklaks činio je 20,8% primijenjene radioaktivne doze koja se izlučila kroz feces. Farmakokinetika venetoklaksa ne mijenja se s vremenom.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na temelju farmakokinetičke analize u pedijatrijskih bolesnika s relapsnom/refraktornom malignom bolesti, primjena doziranja ovisnog o težini za bolesnike u dobi od dvije godine i starije postigla bi plazmatske izloženosti venetoklaksu koje su usporedive za različite pedijatrijske podskupine po težini i usporedive s onima opaženim u odraslih bolesnika koji primaju venetoklaks u dozi od 400 mg, kao što je prikazano u Tablici 22.

Tablica 22: Izloženost venetoklaksu za pedijatrijske skupine po težini u bolesnika u dobi od dvije godine i starijih pri dozi ekvivalentnoj dozi od 400 mg za odrasle

*Srednja vrijednost ± standardno odstupanje

Oštećenje funkcije bubrega

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 321 ispitanika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 60 i < 90 ml/min), 219 ispitanika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (CrCl ≥ 30 i < 60 ml/min), 5 ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije

(CrCl ≥ 15 i < 30 ml/min) i 224 ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 ml/min), izloženost venetoklaksu u ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije slična je onoj u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Farmakokinetika venetoklaksa proučavana je u 6 bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza. Nakon jednokratne doze od 100 mg venetoklaksa, Cmax i AUC nevezanog venetoklaksa u ispitanika sa završnim staijem bubrežne bolesti na dan bez dijalize bili su usporedivi s ispitanicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Cmax i AUC nevezanog venetoklaksa na dan dijalize bili su približno 1,8 do 1,9 puta veći od izloženosti na dan bez dijalize, međutim, raspon pojedinačnih ukupnih i nevezanih izloženosti venetoklaksu na dan dijalize općenito je bio usporediv s odgovarajućim rasponom u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Osim toga, tijekom dijalize, koncentracije venetoklaksa u plazmi bile su usporedive između arterijskih i venskih uzoraka, što ukazuje da dijaliza nema utjecaja na klirens venetoklaksa (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 74 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije, 7 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i 442 ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, izloženosti venetoklaksu slične su u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Blago oštećenje jetrene funkcije definiralo se kao normalna vrijednost ukupnog bilirubina i vrijednost aspartat transaminaze (AST) > gornje granice normale (GGN) ili ukupni bilirubin > 1,0 – 1,5 x GGN, umjereno oštećenje jetrene funkcije kao ukupni bilirubin > 1,5 – 3 x GGN, a teško oštećenje jetrene funkcije kao ukupni bilirubin

> 3,0 x GGN.

U ispitivanju oštećenja jetrene funkcije, vrijednosti Cmax i AUC za venetoklaks u ispitanika s blagim (Child-Pugh A; n=6) ili umjerenim (Child-Pugh B; n=6) oštećenjem jetrene funkcije bile su slične onim u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, nakon primanja jedne doze venetoklaksa od

50 mg. U ispitanika s teškim (Child-Pugh C; n=5) oštećenjem jetrene funkcije, srednja vrijednost Cmax za venetoklaks bila je slična onoj u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, ali je vrijednost AUCinf za venetoklaks bila u prosjeku 2,7 puta veća (raspon: od bez promjene do 5 puta veća) u odnosu na vrijednost AUCinf za venetoklaks u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti

dio 4.2).

Učinci dobi, spola, tjelesne težine i rase

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, dob, spol i tjelesna težina ne utječu na klirens venetoklaksa. Izloženost je 67% veća u ispitanika azijatskog podrijetla u odnosu na ispitanike drugog podrijetla. Ova se razlika ne smatra klinički značajnom.

Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

kopovidon (K 28)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete

Jezgra tablete

kopovidon (K 28)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete:

Jezgra tablete

kopovidon (K 28)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) polisorbat 80 (E433)

natrijev stearilfumarat

kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341 (ii))

Film ovojnica

željezov oksid, žuti (E172) poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521) talk (E553b)

Nije primjenjivo.

Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete 2 godine.

Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete 2 godine.

Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete 3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Venclyxto filmom obložene tablete dolaze u:

• blisterima od PVC/PE/PCTFE plastike i aluminijske folije sadržavajući 1, 2 ili 4 filmom obložene tablete

• bočicama od HDPE s indukcijski zapečaćenim pokrovom i polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu, koje sadrže 120 tableta.

  Venclyxto 10 mg filmom obložene tablete

  Filmom obložene tablete dolaze u kutijama koje sadrže 10 ili 14 tableta (u blisterima s 2 tablete).

  Venclyxto 50 mg filmom obložene tablete

  Filmom obložene tablete dolaze u kutijama koje sadrže 5 ili 7 tableta (u blisterima s 1 tabletom).

  Venclyxto 100 mg filmom obložene tablete Filmom obložene tablete dolaze u kutijama:

• koje sadrže 7 (u blisterima s 1 tabletom) ili 14 tableta (u blisterima s 2 tablete); ili u višestrukom pakiranju koje sadrži 112 tableta (4 x 28 tableta (u blisterima s 4 tablete))

• koje sadrže 360 tableta (3 bočice svaka sa 120 tableta)

  Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.