Targretin 75 mg meke kapsule

Targretin je indiciran za liječenje kožnih promjena u odraslih bolesnika s uznapredovalim stadijem kožnog limfoma T-stanica refraktornog na najmanje jedno sistemsko liječenje.

Terapiju beksarotenom smiju započeti i provoditi samo liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s kožnim limfomom T-stanica (engl. cutaneous T-cell lymphoma, CTCL).

Doziranje

Preporučena početna doza je 300 mg/m² na dan. Početna doza izračunava se prema površini tijela na sljedeći način:

Tablica 1 Preporučena početna doza

Smjernice za prilagodbu doze

Možda će biti potrebno prilagoditi dozu od 300 mg/m² na dan na 200 mg/m² na dan, a zatim na 100 mg/m² dan ili privremeno obustaviti primjenu, ako to bude potrebno zbog toksičnosti. Kad je toksičnost pod kontrolom, doze se mogu pažljivo ponovno prilagoditi na više razine. Uz odgovarajući klinički nadzor, pojedini bolesnici mogu imati koristi i od doza viših od

300 mg/m² na dan. Doze veće od 650 mg/m² na dan nisu ispitane u bolesnika s CTCL. U kliničkim ispitivanjima, beksaroten se primjenjivao do 118 tjedana bolesnicima s CTCL. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik od toga ima koristi.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost beksarotena u djece (u dobi do 18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici

Od ukupnog broja bolesnika s CTCL u kliničkim ispitivanjima, 61% bilo je u dobi od 60 godina ili starije, dok je 30% bilo u dobi od 70 godina ili starije. Općenito nisu bile opažene razlike u sigurnosti primjene između bolesnika u dobi od 70 godina ili starijih i onih mlađih, ali ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih osoba na beksaroten. U starijih bolesnika treba primijeniti standardnu dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Klinički farmakokinetički podaci pokazuju da je eliminacija beksarotena i njegovih metabolita putem mokraće manji put izlučivanja beksarotena. U svih ispitanih bolesnika, procijenjeni klirens beksarotena bio je manji od 1 ml/minuti. S obzirom na ograničene podatke, bolesnike s insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo nadzirati dok su na terapiji beksarotenom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Targretin kapsule uzimaju se kao jednokratna dnevna doza uz obrok. Kapsule se ne smiju

žvakati.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Žene reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovite mjere kontrole začeća.

Pankreatitis u povijesti bolesti. Nekontrolirana hiperkolesterolemija. Nekontrolirana hipertrigliceridemija. Hipervitaminoza A.

Nekontrolirana bolest štitne žlijezde.

Insuficijencija jetre. Prisutnost sistemske infekcije.

Općenito

Targretin kapsule treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na retinoide. Nisu primijećeni klinički slučajevi križne preosjetljivosti. Bolesnici koji primaju beksaroten ne smiju donirati krv za transfuziju. Butilhidroksianizol, sastojak u Targretinu, može prouzročiti nadraženost sluznica pa se stoga kapsule moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati.

Lipidi

U kliničkim se ispitivanjima prepoznala povezanost između hiperlipidemije i primjene beksarotena. Lipide u krvi natašte (trigliceride i kolesterol) potrebno je odrediti prije uvođenja terapije beksarotenom te svakih tjedan dana sve dok se ne ustanovi odgovor lipida na beksaroten, što se obično dogodi unutar dva do četiri tjedna, a zatim u vremenskim razmacima od najmanje mjesec dana. Prije terapije beksarotenom, trigliceridi natašte trebaju biti normalni ili normalizirani odgovarajućom intervencijom. Potrebno je na svaki način pokušati zadržati razine triglicerida ispod 4,52 mmol/l da bi se smanjio rizik od kliničkih posljedica. Ako su trigliceridi natašte povišeni ili postanu povišeni tijekom liječenja, preporučuje se uvesti terapiju antilipemicima, a po potrebi i sniziti dozu beksarotena (s 300 mg/m² na dan na 200 mg/m² na dan, a po potrebi i na 100 mg/m² dan) ili prekinuti liječenje. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da na koncentracije beksarotena nije utjecala istodobna primjena atorvastatina.

Međutim, istodobna primjena gemfibrozila rezultirala je znatnim povišenjima koncentracija beksarotena u plazmi pa se stoga ne preporučuje istodobna primjena gemfibrozila i beksarotena (vidjeti dio 4.5). Povišenja serumskog kolesterola treba liječiti sukladno važećoj medicinskoj praksi.

Pankreatitis

U kliničkim je ispitivanjima zabilježen akutni pankreatitis povezan s povišenim razinama triglicerida u serumu natašte. Bolesnici s CTCL-om koji imaju čimbenike rizika za pankreatitis (npr. prethodne epizode pankreatitisa, nekontroliranu hiperlipidemiju, prekomjerno konzumiranje alkohola, nekontroliran dijabetes melitus, bolest žučnih puteva i uzimanje lijekova za koje se zna da povećavaju razine triglicerida ili da su povezani s toksičnošću za gušteraču) ne smiju biti liječeni beksarotenom, osim ako je moguća korist veća od rizika.

Poremećaji nalaza jetrenih pretraga

Zabilježeno je povišenje vrijednosti jetrenih proba povezano s primjenom beksarotena. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja koja su u tijeku, povišene vrijednosti jetrenih proba povukle bi se u roku od jednog mjeseca u 80% bolesnika nakon sniženja doze ili prekida terapije. Potrebno je dobiti rezultate jetrenih proba na početku, a zatim ih pratiti svakog tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno. Potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene beksarotena ako rezultati pretraga dosegnu vrijednosti koje su povišene više od tri puta iznad gornje granice normale za SGOT/AST, SGPT/ALT ili bilirubin.

Promjene rezultata pretraga štitne žlijezde

Promjene rezultata pretraga štitne žlijezde opažene su u bolesnika koji su primali beksaroten, najčešće kao reverzibilno sniženje hormona štitne žlijezde (razine ukupnog tiroksina [ukupni T4]) i hormona koji stimulira štitnu žlijezdu (TSH). Potrebno je napraviti pretrage funkcije štitne žlijezde na početku, a potom ih pratiti barem jedanput mjesečno tijekom liječenja i u slučaju indikacije u obliku pojave simptoma sukladnih hipotireoidizmu. Bolesnici sa simptomatskim hipotireoidizmom na terapiji beksarotenom liječeni su nadomjescima hormona štitne žlijezde uz povlačenje simptoma.

Leukopenija

U kliničkim je ispitivanjima zabilježena leukopenija povezana s terapijom beksarotenom. Većina slučajeva riješila se nakon sniženja doze ili prekida liječenja. Broj bijelih krvnih stanica uz diferencijalnu krvnu sliku treba odrediti na početku, svakog tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno.

Anemija

U kliničkim je ispitivanjima zabilježena anemija povezana s terapijom beksarotenom. Hemoglobin treba odrediti na početku, svakog tjedna tijekom prvog mjeseca, a potom jedanput mjesečno. Sniženja hemoglobina treba liječiti sukladno važećoj medicinskoj praksi.

Psihijatrijski poremećaji

U bolesnika liječenih sistemskim retinoidima, uključujući beksaroten, prijavljeni su slučajevi depresije, pogoršanja depresije, anksioznosti i promjene raspoloženja. Potreban je poseban oprez u bolesnika s depresijom u anamnezi. Bolesnike treba nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi depresije te ih prema potrebi uputiti na odgovarajuće liječenje. Poželjno je s navedenim problemima upoznati obitelj ili prijatelje kako bi oni mogli uočiti pogoršanje psihičkog zdravlja.

Zamućenje leće

Nakon liječenja beksarotenom, opaženo je da su neki bolesnici imali prethodno neprimijećena zamućenja leće ili promjene već postojećih zamućenja leće koje nisu bile povezane s trajanjem liječenja ili razinom doze kojoj su bili izloženi. S obzirom na visoku prevalenciju i prirodnu stopu stvaranja katarakte u populaciji starijih bolesnika zastupljenih u kliničkim ispitivanjima, nije bilo vidljive povezanosti između incidencije nastanka zamućenja leće i primjene beksarotena. Međutim, nastanak zamućenja leće kao nuspojave dugotrajnog liječenja beksarotenom u ljudi nije isključen. Svakog bolesnika liječenog beksarotenom koji opazi poteškoće s vidom treba primjereno oftalmološki pregledati.

Nadoknada vitamina A

Zbog odnosa beksarotena i vitamina A, bolesnicima treba savjetovati da ograniče nadoknadu

vitamina A na ≤15 000 IU na dan kako bi izbjegli moguće aditivne toksične učinke.

Bolesnici s dijabetesom melitusom

Potreban je oprez kad se beksaroten primjenjuje u bolesnika koji uzimaju inzulin, sredstva za pojačavanje lučenja inzulina (npr. sulfonilureje) ili povećanje osjetljivosti na inzulin (npr. tiazolidindioni). Na temelju poznatog mehanizma djelovanja, beksaroten može potencijalno pojačati djelovanje ovih lijekova, što može rezultirati hipoglikemijom. Nije zabilježen nijedan slučaj hipoglikemije povezane s primjenom beksarotena kao monoterapije.

Fotoosjetljivost

Primjena nekih retinoida povezana je s fotoosjetljivošću. Bolesnicima treba savjetovati da smanje izlaganje sunčevom svjetlu i izbjegavaju svjetiljke za sunčanje za vrijeme terapije beksarotenom, jer podaci in vitro pokazuju da beksaroten može imati potencijalno fotosenzibilizirajući učinak.

Oralni kontraceptivi

Beksaroten može potencijalno inducirati metaboličke enzime i tako teoretski smanjiti djelotvornost estrogensko-progestagenske kontracepcije. Stoga, ako se planira liječenje beksarotenom u žena reproduktivne dobi, potreban je i pouzdan, nehormonski oblik kontracepcije, zato što beksaroten pripada terapijskoj skupini s visokim rizikom od uzrokovanja malformacija u ljudi.

Pedijatrijska populacija

Targretin se ne preporučuje u djece (u dobi do 18 godina).

Targretin sadrži malu količinu sorbitola; stoga bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem

nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Učinci drugih tvari na beksaroten

Nisu provedena službena ispitivanja procjene interakcija s beksarotenom. Na temelju oksidativnog metabolizma beksarotena putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), istodobna primjena s drugim supstratima CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin i eritromicin, može teoretski dovesti do povećanja koncentracije beksarotena u plazmi. Nadalje, istodobna primjena s induktorima CYP3A4 kao što su rifampicin, fenitoin,

deksametazon ili fenobarbital može teoretski uzrokovati smanjenje koncentracija beksarotena u

plazmi.

Savjetuje se oprez u slučaju kombinacije sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski raspon, tj. imunosupresivima (ciklosporinom, takrolimusom, sirolimusom) kao i citotoksičnim lijekovima koje metabolizira CYP3A4, tj. ciklofosfamidom, etoposidom, finasteridom, ifosfamidom, tamoksifenom i vinka alkaloidima.

Populacijska analiza koncentracije beksarotena u plazmi u bolesnika s CTCL-om pokazala je da istodobna primjena gemfibrozila dovodi do znatnog povećanja koncentracija beksarotena u plazmi. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Istodobna primjena atorvastatina ili levotiroksina nije utjecala na koncentracije beksarotena u sličnim uvjetima. Ne preporučuje se istodobna primjena gemfibrozila s beksarotenom.

Učinci beksarotena na druge tvari

Postoje pokazatelji da beksaroten može inducirati CYP3A4. Stoga ponovljena primjena beksarotena može rezultirati autoindukcijom njegovog vlastitog metabolizma te, osobito pri razinama doza višima od 300 mg/m² na dan, povećati brzinu metabolizma i smanjiti koncentracije u plazmi drugih tvari koje metabolizira citokrom P450 3A4, kao što je tamoksifen. Na primjer, beksaroten može smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Beksaroten može potencijalno pojačati djelovanje inzulina, lijekova koji pojačavaju lučenje inzulina (npr. sulfonilureje) ili lijekova koji povećavaju osjetljivost na inzulin (npr. tiazolidindioni) što rezultira hipoglikemijom (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s laboratorijskim pretragama

Vrijednosti testa CA125 u bolesnica s karcinomom jajnika mogu biti izražene kod terapije

beksarotenom.

Interakcije s hranom

U svim kliničkim ispitivanjima, bolesnici su dobili uputu da uzimaju Targretin kapsule uz obrok ili neposredno nakon obroka. U jednom kliničkom ispitivanju, AUC i Cmax vrijednosti beksarotena u plazmi bile su znatno više nakon primjene obroka koji je sadržavao masti od onih nakon primjene otopine glukoze. Budući da se podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz kliničkih ispitivanja temelje na primjeni s hranom, preporučuje se primjenjivati Targretin kapsule s hranom.

Na temelju oksidativnog metabolizma beksarotena putem citokroma P450 3A4, sok od grejpa

može teoretski dovesti do povećanja koncentracije beksarotena u plazmi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni beksarotena u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost. Na temelju usporedba izloženosti životinja i bolesnika beksarotenu, nije dokazano da postoji granica sigurnosti u pogledu teratogenosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Beksaroten je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Ako se ovaj lijek nehotično primijeni tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme uzimanja ovog lijeka, bolesnicu treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati odgovarajuće mjere kontrole začeća kad uzimaju beksaroten. Osjetljiv test na trudnoću (npr. određivanje beta-humanog korionskog

gonadotropina, beta-HCG, u serumu) treba biti negativan unutar jednog tjedna prije terapije beksarotenom. Nužno je koristiti učinkovitu kontracepciju od vremena negativnog rezultata testa na trudnoću pa tijekom početka terapije, njezina trajanja i najmanje jedan mjesec nakon prestanka terapije. Kadgod je potrebna kontracepcija, preporučuje se istodobno primjenjivati dva pouzdana oblika kontracepcije. Beksaroten može potencijalno inducirati metaboličke enzime i tako teoretski smanjiti djelotvornost estrogensko-progestagenske kontracepcije (vidjeti dio 4.5). Stoga, ako se planira liječenje beksarotenom u žene reproduktivne dobi, preporučuje se i pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije. Bolesnici muškog spola čije su spolne partnerice trudne, možda su trudne ili bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti kondome tijekom spolnih odnosa za vrijeme uzimanja beksarotena i najmanje jedan mjesec nakon posljednje doze.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se beksaroten u majčino mlijeko u ljudi. Beksaroten se ne smije

primjenjivati u dojilja.

Plodnost

Nema podataka za ljude o učinku beksarotena na plodnost. U mužjaka pasa, zabilježeni su neki učinci (vidjeti dio 5.3). Učinci na plodnost ne mogu se isključiti.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u bolesnika koji uzimaju Targretin zabilježeni su omaglica i poteškoće s vidom. Bolesnici koji osjete omaglicu ili poteškoće s vidom tijekom terapije ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost beksarotena ispitana je u kliničkim ispitivanjima u 193 bolesnika s CTCL-om koji su primali beksaroten do najviše 118 tjedana i u 420 onkoloških bolesnika bez CTCL-a u drugim ispitivanjima.

U 109 bolesnika s CTCL-om liječenih preporučenom početnom dozom od 300 mg/m2 na dan, najčešće zabilježene nuspojave Targretina bile su hiperlipemija ((primarno povišeni trigliceridi) 74%), hipotiroidizam (29%), hiperkolesterolemija (28%), glavobolja (27%), leukopenija (20%),

pruritus (20%), astenija (19%), osip (16%), eksfolijativni dermatitis (15%) i bol (12%).

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s Targretinom bile su zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s CTCL (N=109) liječenih preporučenom početnom dozom od 300 mg/m² na dan. Učestalosti nuspojava kategorizirane su kao vrlo često (>1/10), često (>1/100, <1/10), manje često (>1/1000, <1/100), rijetko (>1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj

ozbiljnosti.

Tablica 2 Nuspojave zabilježene u bolesnika u kliničkim ispitivanjima

1: nuspojave zabilježene s povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi

>300 mg/m2 na dan.

2: nuspojave zabilježene s povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi od

300 mg/m2 na dan u onkoloških bolesnika bez CTCL-a.

3: nuspojave zabilježene s povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi

>300 mg/m2 na dan (u usporedbi s primjenom doze od 300 mg/m2 na dan bolesnicima s CTCL-

om) u onkoloških bolesnika bez CTCL-a.

Dodatne nuspojave opažene kod primjene doza izvan preporučenih razina i indikacije (tj. primijenjenih kod CTCL-a u početnoj dozi od >300 mg/m² na dan ili onkoloških indikacija bez CTCL-a):

Novoopažene nuspojave

ekhimoze, petehije, abnormalne bijele krvne stanice, sniženi tromboplastin, abnormalni eritrociti, dehidracija, povišen gonadotropni luteinizirajući hormon, gubitak na tjelesnoj težini, povišena alkalna fosfataza, povišena kreatinin fosfokinaza, povišena lipaza, hiperkalcemija, migrena, periferni neuritis, parestezija, hipertonija, konfuzija, anksioznost, emocionalna labilnost, somnolencija, smanjeni libido, nervoza, noćna sljepoća, nistagmus, poremećaj suzenja, tinitus, promjene osjeta okusa, bol u prsištu, aritmija, poremećaj perifernih krvnih žila, generalizirani edemi, hemoptiza, dispneja, pojačan kašalj, sinusitis, faringitis, disfagija, ulceracije u ustima, oralna monilijaza, stomatitis, dispepsija, žeđ, abnormalne stolice, podrigivanje, vezikulo-bulozni osip, makulopapularni osip, grčevi u nogama, hematurija, sindrom gripe, bol u zdjelici i neugodan tjelesni miris.

Jednokratna opažanja: bilo je zabilježeno i sljedeće: depresija koštane srži, snižen protrombin, snižen gonadotropni luteinizirajući hormon, povišena amilaza, hiponatremija, hipokalemija, hiperuricemija, hipokolesterolemija, hipolipemija, hipomagnezemija, abnormalni hod, stupor, cirkumoralna parestezija, abnormalno razmišljanje, bol u oku, hipovolemija, subduralni hematom, kongestivno zatajenje srca, palpitacije, epistaksa, krvožilna anomalija, krvožilni poremećaj, bljedoća, upala pluća, respiratorni poremećaj, poremećaj pluća, poremećaj pleure, kolecistitis, oštećenje jetre, žutica, kolestatska žutica, melena, povraćanje, laringizam, tenezmi, rinitis, pojačan apetit, gingivitis, herpes zoster, psorijaza, furunkuloza, kontaktni dermatitis,

seboreja, lihenoidni dermatitis, artritis, poremećaj zglobova, urinarna retencija, poremećaj mokrenja, poliurija, nokturija, impotencija, abnormalnost mokraće, povećanje grudi, karcinom, fotosenzitivna reakcija, edem lica, malaksalost, virusna infekcija, povećanje abdomena.

Većina nuspojava bila je zabilježena većom incidencijom pri dozama većima od

300 mg/m² na dan. Općenito, ove su se nuspojave povukle bez posljedica na sniženje doze ili prekid liječenja. Međutim, u 810 bolesnika liječenih beksarotenom, uključujući one bez zloćudne bolesti, zabilježene su tri ozbiljne nuspojave sa smrtnim ishodom (akutni pankreatitis, subduralni hematom i zatajenje jetre). Od njih je zatajenje jetre, za koje se kasnije ustanovilo da nije bilo povezano s beksarotenom, bila jedina koja se dogodila u bolesnika s CTCL-om.

Hipotiroidizam općenito nastaje 4-8 tjedana nakon početka terapije. Može biti asimptomatski i odgovara na liječenje tiroksinom te se povlači nakon prestanka liječenja.

Beksaroten ima različit profil nuspojava od drugih peroralnih retinoida koji nisu selektivni za retinoidni X receptor (RXR). Zahvaljujući primarno svojem vezanju za RXR, manja je vjerojatnost da će beksaroten prouzročiti toksične učinke na sluznice, nokte i kosu; artralgiju i mialgiju, koje su često zabilježene uz tvari koja se vežu za receptore retinoične kiseline (RAR).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema zabilježenog kliničkog iskustva s preodoziranjem lijekom Targretin. Svako predoziranje treba liječiti potpornom skrbi prema znakovima i simptomima koje bolesnik pokazuje.

Doze beksarotena do 1000 mg/m² na dan primijenjene su u kliničkim ispitivanjima bez akutnih toksičnih učinaka. Štakori su podnosili jednokratne doze od 1500 mg/kg (9000 mg/m²), a psi od 720 mg/kg (14 400 mg/m²) bez značajne toksičnosti.