Cisplatin Pontus je namijenjen u liječenju:

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma testisa,

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma jajnika,

• uznapredovalog ili metastatskog karcinoma mokraćnog mjehura,

• uznapredovalog ili metastatskog planocelularnog karcinoma glave i vrata,

• uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća,

• uznapredovalog ili metastatskog mikrocelularnog karcinoma pluća.

  Cisplatin je indiciran u liječenju karcinoma vrata maternice u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima ili s radioterapijom.

  Cisplatin se može primjenjivati kao monoterapija i u kombinaciji s drugim lijekovima.

Doziranje

Odrasli i djeca:

Doziranje cisplatina ovisi o primarnoj bolesti, očekivanoj reakciji i o tome primjenjuje li se kao monoterapija ili u sklopu kombinirane kemoterapije. Upute o doziranju vrijede za odrasle i za djecu.

Za monoterapiju se preporučuju sljedeće dvije sheme doziranja:

• Jednokratna doza od 50 do 120 mg/m² tjelesne površine svaka 3 do 4 tjedna,

  H A L M E D

• 15 do 20 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka 3 do 4 tjedna.

Ako se cisplatin primjenjuje u sklopu kombinirane kemoterapije, dozu je potrebno smanjiti. Uobičajena doza je 20 mg/m² ili više, svaka 3 do 4 tjedna.

Za liječenje karcinoma vrata maternice, cisplatin se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom ili drugim kemoterapeuticima. Uobičajena doza je 40 mg/m² na tjedan tijekom 6 tjedana.

Za upozorenja i mjere opreza koje je potrebno razmotriti prije početka idućeg terapijskog ciklusa (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s disfunkcijom bubrega ili depresijom funkcije koštane srži dozu je potrebno smanjiti (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Otopinu cisplatina za infuziju, pripremljenu prema uputi (vidjeti dio 6.6), potrebno je primjenjivati intravenskom infuzijom tijekom 6 do 8 sati.

Hidracija

Primjerenu hidraciju treba održavati u razdoblju 2 do 12 sati prije primjene, do najmanje 6 sati nakon primjene cisplatina. Hidracija je nužna zbog postizanja dovoljne diureze tijekom i nakon primjene

cisplatina. Ona se postiže intravenskom infuzijom jedne od sljedećih otopina:

• 0,9 % otopine natrijeva klorida,

• mješavine 0,9 % otopine natrijeva klorida i 5 % otopine glukoze (1:1).

Hidracija prije primjene cisplatina:

Intravenska infuzija 100 do 200 ml/sat tijekom 6 do 12 sati, pri čemu ukupna količina mora iznositi najmanje 1 litru.

Hidracija nakon infuzije cisplatina:

Intravenska infuzija još 2 litre, brzinom od 100 do 200 ml/sat tijekom 6 do 12 sati.

Ako izlučivanje urina nakon hidracije bude manje od 100 do 200 ml/h, može se pokazati nužnom

forsirana diureza. Forsirana se diureza može postići intravenskom primjenom 37,5 g manitola u obliku 10 % otopine (375 ml 10 % otopine manitola), ili primjenom diuretika ako je funkcija bubrega uredna.

Davanje manitola ili diuretika nužno je i ako se primijeni doza cisplatina veća od 60 mg/m² tjelesne površine.

Tijekom 24 sata nakon infuzije cisplatina bolesnik mora piti mnogo tekućine da se osigura primjereno izlučivanje mokraće.

Cisplatin Pontus koncentrat za otopinu za infuziju mora se prije primjene razrijediti. Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 4.4 i 6.6.

Iako se cisplatin obično primjenjuje intravenski, lijek se također daje intraperitonealnom instilacijom bolesnicima s intraperitonealnim malignim tumorima (npr. tumorima jajnika).

Pri primjeni se mora izbjegavati bilo koji pribor koji sadrži aluminij, a mogao bi doći u dodir s cisplatinom (kompleti za intravensku infuziju, igle, kateteri, štrcaljke).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili druge spojeve koji sadrže platinu.

Cisplatin izaziva nefrotoksičnost koja je kumulativna. Stoga je kontraindiciran kod bolesnika s već postojećim oštećenjem bubrega.

Cisplatin se također pokazao kumulativno neurotoksičnim (posebno ototoksičnim) i ne smije se davati bolesnicima s već postojećim oštećenjem sluha.

Cisplatin je također kontraindiciran kod bolesnika s mijelosupresijom i onih koji su dehidrirani. Bolesnici koji primaju cisplatin ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.6).

Kontraindicirana je primjena u kombinaciji s cjepivom protiv žute groznice.

Ovaj lijek se treba primjenjivati samo pod nadzorom kvalificiranog liječnika specijaliziranog za uporabu kemoterapijskih sredstava u bolničkim uvjetima koji omogućuju odgovarajuće praćenje i nadzor bolesnika. Potrebna je dostupnost potporne opreme za kontrolu anafilaktičkih reakcija.

Cisplatin reagira s aluminijem pri čemu nastaje crni talog platine. Potrebno je izbjegavati sve komplete za intravensku primjenu lijekova, igle, katetere i štrcaljke koji sadrže aluminij. Prije primjene otopine, potrebno je potvrditi bistrinu otopine i odsutstvo čestica.

Otopina za infuziju se ne smije miješati s drugim lijekovima ili dodacima.

Primjereno praćenje bolesnika i kontrola liječenja i njegovih komplikacija mogući su samo ako je postavljena primjerena dijagnoza i ako su dostupni točno definirani uvjeti liječenja.

Prije, tijekom i nakon primjene cisplatina odredite sljedeće parametre i funkciju organa:

• bubrežnu funkciju

• jetrenu funkciju

• hematopoetsku funkciju (broj crvenih i bijelih krvnih stanica i trombocita);

• serumske elektrolite (kalcij, natrij, kalij, magnezij).

  Navedeni pokazatelji se moraju određivati svaki tjedan, za cijelog trajanja liječenja cisplatinom.

  Ponovna primjena cisplatina se mora odgoditi dok se ne normaliziraju vrijednosti sljedećih pokazatelja:

  • serumski kreatinin < 130 μmol/l (1,5 mg/100 ml)

  • ureja < 25 mg/dl

  • bijele krvne stanice > 4 000/μl (> 4,0 x 109/l)

    - trombociti > 100 000/μl (> 100 x 109/l)

  • audiogram: rezultati u rasponu referentnih vrijednosti.

  Nefrotoksičnost

  Cisplatin uzrokuje tešku kumulativnu nefrotoksičnost koju mogu pojačati aminoglikozidni antibiotici. Cisplatin se ne smije primjenjivati češće od jednom svaka 3-4 tjedna.

  Za održavanje izlučivanja urina i smanjenje bubrežne toksičnosti preporučuje se primjenjivati cisplatin intravenskom infuzijom tijekom 6 do 8 sati (vidjeti dio 4.2).

  Ponovljeni ciklusi cisplatina se ne smiju primijeniti osim ako su razine kreatinina u serumu ispod 1,5 mg/100 ml (130 μmol/l) ili uree u krvi ispod 25 mg/100 ml (9 mmol/l), a razine u sistemskoj cirkulaciji na prihvatljivoj razini.

  Budući da je nefrotoksičnost cisplatina kumulativna, mjerenje uree u krvi (BUN), serumskog kreatinina ili brzine glomerularne filtracije (GFR)/klirensa kreatinina (CCr) treba provesti prije početka terapije i prije svakog sljedećeg ciklusa.

  Potrebno je osigurati odgovarajuću hidraciju prije i tijekom liječenja kako bi se smanjili rizici

  nefrotoksičnosti. Izlučivanje urina od 100 ml/sat ili više obično će smanjiti nefrotoksičnost cisplatina.

  To se može postići prethodnom hidracijom s 2 litre primjerene intravenske otopine te sličnom

  hidracijom nakon primjene cisplatina (preporučeno 2,500 mL/m2/ BSA/24 sata). Ako snažna hidracija nije dostatna za održavanje primjerenog izlučivanja urina, može se primijeniti osmotski diuretik (npr. 10 % otopina manitola).

  Poseban oprez je potreban kod bolesnika koji istovremeno uz cisplatin primaju i druge potencijalno nefrotoksične lijekove (vidjeti dio 4.5).

  Funkcija koštane srži

  U bolesnika koji primaju cisplatin potrebno je često pratiti krvnu sliku. Iako je hematološka toksičnost obično umjerena i reverzibilna, mogu se pojaviti teška trombocitopenija i leukopenija.

  U bolesnika koji razviju trombocitopeniju preporučuju se posebne mjere opreza: oprez pri izvođenju invazivnih postupaka; traženje znakova krvarenja ili modrica; pretraga urina, stolice i povraćenog

  sadržaja na okultno krvarenje; izbjegavanje aspirina i drugih NSAID-a. Bolesnike koji razviju leukopeniju treba pažljivo pratiti zbog znakova infekcije i možda će im biti potrebna potpora antibioticima i krvne transfuzije (vidjeti dio 4.8).

  Funkcija središnjeg živčanog sustava

  Poznato je da cisplatin izaziva neurotoksičnost. Stoga je kod bolesnika koji primaju cisplatin potreban redoviti neurološki pregled.

  Prijavljeni su teški slučajevi neuropatija. Ove neuropatije mogu biti nepovratne i manifestirati se kao parestezija, arefleksija, gubitak propriocepcije i osjeta vibracije . Također je prijavljen i gubitak

  motoričke funkcije.

  Ototoksičnost

  Cisplatin uzrokuje kumulativnu ototoksičnost, čija je vjerojatnost veća kod sheme s visokim dozama. Potrebno je provesti audiometriju prije početka terapije, a ponovljene audiograme je potrebeno provesti kada se pojave slušni simptomi ili kliničke promjene sluha postanu očite. Klinički značajno pogoršanje slušne funkcije može zahtijevati prilagodbu doze ili prekid terapije. Također je prijavljena i vestibularna toksičnost (vidjeti dio 4.8).

  Ototoksičnost je primijećena u do 31% bolesnika liječenih jednokratnom dozom cisplatina od 50 mg/m², a manifestirala se kao tinitus i/ili gubitak sluha u području visoke frekvencije (4000 do 8000 Hz). Povremeno je smanjena sposobnost slušanja tonova tijekom razgovora. Ototoksični učinak može biti naglašeniji u djece koja primaju cisplatin.

  Gubitak sluha može biti unilateralan ili bilateralan i obično je češći i teži pri primjeni ponovljenih

  doza. Međutim rijetko je prijavljena gluhoća nakon početne doze cisplatina. Ototoksičnost može biti povećana prethodnim simultanim zračenjem lubanje i može biti povezana s vršnim koncentracijama cisplatina u plazmi. Nije jasno je li ototoksičnost inducirana cisplatinom reverzibilna.

  Također je potreban pažljiv nadzor radi moguće ototoksičnosti, mijelodepresije i anafilaktičkih reakcija (vidjeti dio 4.8).

  Alergijski fenomen

  Kao i kod drugih proizvoda na bazi platine, reakcije preosjetljivosti u najvećem se broju slučajeva mogu javiti tijekom perfuzije i iziskuju prekid perfuzije i primjereno simptomatsko liječenje.

  Unakrsne reakcije, koje su ponekad fatalne, zabilježene su pri primjeni svih spojeva platine (vidjeti dio 4.8 i dio 4.3).

  Funkcija jetre i krvna slika

  Potrebno je obavezno pratiti krvnu sliku i funkciju jetre u redovitim vremenskim razmacima.

  Kancerogeni potencijal

  Kod ljudi je u rijetkim slučajevima pojava akutne leukemije bila povezana s uporabom cisplatina, što je općenito bilo povezano s drugim leukemogenim sredstvima.

  Cisplatin je kancerogen kod miševa i štakora (vidjeti dio 5.3).

  Reakcije na mjestu primjene

  Tijekom primjene cisplatina se mogu javiti reakcije na mjestu primjene. S obzirom na mogućnost ekstravazacije, preporučuje se pažljivo pratiti mjesto primjene infuzije radi moguće infiltracije tijekom primjene lijeka. Za sada nije poznata terapija specifična za reakcije ekstravazacije

  Gastrointestinalni učinci

  Mogu se javiti intenzivna mučnina i povraćanje koji iziskuju primjenu odgovarajućih antiemetika.

  Imunosupresivni učinci/ Povećana osjetljivost na infekcije

  Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika imunokompromitiranih kemoterapeuticima, uključujući cisplatin, može rezultirati ozbiljnim ili smrtonosnim infekcijama. Cijepljenje živim cjepivom treba izbjegavati u bolesnika koji primaju cisplatin. Mogu se primijeniti umrtvljena ili inaktivirana cjepiva; međutim, odgovor bolesnika na takva cjepiva može biti smanjen.

  Cjepivo protiv žute groznice je strogo kontraindicirano zbog rizika od smrtonosne sistemske bolesti uzrokovane cjepivom (vidjeti odjeljak 4.3).

  Pomoćne tvari, upozorenja

  Cisplatin Pontus 50 mg/50 ml (1 mg/ ml) koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 175 mg natrija po bočici od 50 ml, što odgovara 8,8 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

  Cisplatin Pontus 100 mg/100 ml (1 mg/ ml) koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 350 mg natrija po bočici od 100 ml, što odgovara 17,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

  Cisplatin se može pripremiti za primjenu bolesniku s otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dio 6.6) i to treba uzeti u obzir za ukupni natrij iz svih izvora koji će se primjenjivati bolesniku.

Cisplatin se može primjenjivati u kombinaciji s drugim citostaticima s odgovarajućim mehanizmima djelovanja. U takvim slučajevima može doći do aditivne toksičnosti.

Mijelosupresijsko djelovanje cisplatinom će se pojačati pri istodobnoj primjeni s drugim lijekovima poput cefaloridina, furosemida, aminoglikozida itd.

Nefrotoksične tvari:

Istodobna primjena nefrotoksičnih (npr. cefalosporina, aminoglikozida, amfotericina B ili kontrastnih sredstava) lijekova će pojačati toksični učinak cisplatina na bubrege.

Nefrotoksičnost mogu pogoršati aminoglikozidni antibiotici, primijenjeni istodobno ili 1-2 tjedna nakon liječenja cisplatinom. Istodobna primjena drugih potencijalno nefrotoksičnih lijekova (npr. amfotericina B) se ne preporučuje tijekom liječenja cisplatinom.

Lijekovi koji se izlučuju putem bubrega:

Tijekom ili nakon liječenja cisplatinom se savjetuje oprez pri primjeni tvari koje se izlučuju prvenstveno putem bubrega, primjerice citostatika kao što su bleomicin i metotreksat, zbog mogućeg smanjenog izlučivanja putem bubrega.

Bubrežna toksičnost ifosfamida može biti veća pri istodobnoj primjeni cisplatina ili u bolesnika koji su prije dobivali cisplatin.

Smanjenje vrijednosti litija u krvi je zamijećeno u nekoliko slučajeva nakon liječenja cisplatinom u kombinaciji s bleomicinom i etopozidom. Stoga se preporučuje pratiti vrijednosti litija.

Ototoksične tvari:

Istodobna i/ili uzastopna primjena ototoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida, diuretika petlje) pojačat će toksični učinak cisplatina na sluh, posebno kod bolesnika kod kojih je prisutno i oštećenje bubrega. Osim kod bolesnika koji primaju doze cisplatina veće od 60 mg/m2 BSA, kod kojih je izlučivanje urina manje od 1000 ml u 24 sata, ne smije se primjenjivati forsirana diureza diureticima Henleove

petlje zbog mogućeg oštećenja bubrega i ototoksičnosti. Ifosfamid može pojačati gubitak sluha uzrokovan cisplatinom.

Oralni antikoagulansi:

U slučaju istodobne primjene oralnih antikoagulanasa, savjetuju se redovite provjere INR-a.

Antihistaminici, fenotiazini i drugi:

Istodobna primjena antihistaminika, buklizina, ciklizina, loksapina, meklozina, fenotiazina,

tioksantena ili trimetobenzamida može prikriti simptome ototoksičnosti (poput omaglice i tinitusa).

Antikonvulzivne tvari/ Anti-epileptici:

Koncentracije antikonvulziva u serumu mogu ostati na subterapijskim razinama tijekom liječenja

cisplatinom. Primjerice u bolesnika koji primaju cisplatin i fenitoin, razina fenitoina u serumu može biti smanjena. To je vjerojatno zbog smanjene apsorpcije i/ili povećanog metabolizma. Potrebno je pratiti razinu fenitoina u plazmi i prilagoditi dozu ukoliko je potrebno.

Kombinacija piridoksin + altretamin:

Tijekom randomiziranog ispitivanja liječenja uznapredovalog raka jajnika, istodobna primjena kombinacije piridoksina i altretamina (heksametilmelamina) te cisplatina nepovoljno je utjecala na vrijeme odgovora na liječenje.

Paklitaksel:

Liječenje cisplatinom prije infuzije paklitaksela može smanjiti klirens paklitaksela za 33% i time pojačati neurotoksičnost.

Lijekovi protiv gihta:

Cisplatin može povisiti koncentraciju mokraćne kiseline u krvi, stoga u bolesnika koji istodobno primaju lijekove protiv gihta poput alopurinola, kolhicina, probenecida ili sulfinpirazona može biti potrebna prilagodba doze ovih lijekova kako bi se kontrolirala hiperurikemija i giht.

Cisplatin može stupiti u interakciju s aluminijem (vidjeti dio 4.2).

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni cisplatina u trudnica, ali na temelju njegovih farmakoloških svojstava sumnja se da cisplatin uzrokuje ozbiljne urođene deformacije. Studije na životinjama

pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Cisplatin se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako liječnik ne smatra da je rizik za bolesnicu opravdan.

Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovite kontracepcijske mjere tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon njegovog završetka

Žele li bolesnici nakon liječenja cisplatinom začeti dijete, preporučuje se prethodno genetičko savjetovanje.

Dojenje

Cisplatin se izlučuje u majčino mlijeko. Dojenje je kontraindicirano za vrijeme liječenja cisplatinom (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

S obzirom da cisplatin može uzrokovati trajnu neplodnost, muškarcima koji u budućnosti žele postati očevi, se preporučuje potražiti savjet o konzervaciji sperme prije početka liječenja cisplatinom.

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, zbog profila nuspojava (kao što je nefrotoksičnost) moguć je utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Najčešće zabilježene nuspojave cisplatina bili su poremećaji krvnog sustava (leukopenija,

trombocitopenija i anemija), poremećaji probavnog sustava (anoreksija, mučnina, povraćanje i

proljev), poremećaji uha (oštećenje sluha), poremećaji bubrega (zatajenje bubrega, nefrotoksičnost, hiperuricemija) i vrućica.

Ozbiljni toksični učinci na bubrege, koštanu srž i uši su zabilježeni u do oko jedne trećine bolesnika koji su dobili jednokratnu dozu cisplatina; učinci su općenito bili povezani s dozom i kumulativni.

Ototoksičnost može biti teža u djece.

Učestalost nuspojava se definira na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 to <1/10); manje često (≥1/1 000 to <1/100); rijetko (≥1/10 000 to

<1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica nuspojava prijavljenih tijekom kliničkog ili postmarketinškog praćenja.

a: Komplikacije izazvane infekcijom dovele su u određenih bolesnika do smrtnog ishoda

b: Simptomi uključuju edem lica, nalete crvenila, piskanje (pri disanju, u plućima), bronhospazam, tahikardiju i hipotenziju i bit će uključeni u zagrade za anafilaktoidnu reakciju u tablici učestalosti nuspojava.

c: Porast vrijednosti ureje i kreatinina, mokraćne kiseline u serumu, i/ili smanjenje vrijednosti klirensa kreatinina se javljaju u slučaju zatajenja bubrega ili bubrežne insuficijencije.

d: Lokalizirana toksičnost mekog tkiva koja uključuje celulitis, fibrozu, i nekrozu (često) bol (često), edem (često) i eritem (često) kao posljedicu ekstravazacije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

OPREZ JE NEOPHODAN KAKO BI SE SPRIJEČILO NENAMJERNO PREDOZIRANJE.

Akutno predoziranje cisplatinom može rezultirati pojačanjem njegovih očekivanih toksičnih učinaka kao što je zatajenje bubrega, zatajenje jetre, teška neurosenzorna toksičnost (gluhoća), okularna

toksičnost (uključujući odvajanje retine), značajna mijelosupresija, neizlječiva mučnina i povraćanje i/ili neuritis. Predoziranje može biti fatalno.

Potrebno je svakodnevno pratiti bubrežnu funkciju, kardiovaskularnu funkciju i krvnu sliku kako bi se procijenila potencijalna toksičnost na ove organske sustave. Potrebno je pažljivo pratiti razine

magnezija i kalcija u serumu, kao i znakove iritabilnosti voljnih mišića.

Ako se razvije simptomatska tetanija, potrebno je primijeniti nadomjestke elektrolita. Nakon akutnog predoziranja potrebno je također pratiti i razine jetrenih enzima i mokraćne kiseline.

U slučaju predoziranja cisplatinom ne postoji specifični antidot. Hemodijaliza je učinkovita samo do 3 sata nakon predoziranja, a i tada djelomično. Ako se s hemodijalizom započne unutar 4 sata nakon predoziranja, ona ima slab učinak na eliminaciju cisplatina zbog brzog i snažnog vezivanja cisplatina na proteine.

U slučaju predoziranja terapija se sastoji od općih suportivnih mjera.

Ukoliko se tijekom produljene mijelosupresije razvije vrućica, potrebno je primijeniti odgovarajuću antibiotsku terapiju temeljem pretpostavke nakon što je uzet uzorak kulture.