TUKYSA 50 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - TUKYSA 50 mg
TUKYSA je indicirana u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom za liječenje odraslih bolesnika s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koji su prethodno primili najmanje 2 anti-HER2 režima liječenja.
Liječenje lijekom TUKYSA mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorskih lijekova.
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg tukatiniba (dvije tablete od 150 mg) uzeta dvaput dnevno kontinuirano u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom, u dozama opisanim u tablici 1. Za daljnje informacije o istodobno primjenjivanom trastuzumabu i kapecitabinu pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka. Komponente ovog režima liječenja mogu se primijeniti u bilo kojem redoslijedu.
Tablica 1: Preporučeno doziranje
| Liječenje | Doza | Dani liječenja | Vrijeme u odnosu na obrok |
| tukatinib | 300 mg peroralnodvaput dnevno | kontinuirano | s ili bez obroka |
| kapecitabin | 1000 mg/m2 peroralno dvaput dnevno | 1. do 14. dan svakih21 dan | unutar 30 minuta nakon obroka |
| trastuzumab intravensko doziranjepočetna doza sljedeće dozeILIsupkutano doziranje | 8 mg/kg intravenski6 mg/kg intravenski600 mg supkutano | 1. dansvakih 21 dansvakih 21 dan | nije primjenjivo |
Liječenje lijekom TUKYSA potrebno je nastaviti do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Propuštena doza
U slučaju propuštene doze, potrebno je da bolesnik uzme svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme prema rasporedu.
Prilagodba doze
Preporučene prilagodbe doze tukatiniba za bolesnike s nuspojavama (vidjeti dio 4.8) navedene su u tablicama 2 i 3. Za istodobno primjenjivani trastuzumab i kapecitabin pogledati njihove sažetke opisa svojstava lijeka za prilagodbe doze zbog toksičnosti za koje se sumnja da su uzrokovane tim terapijama.
Tablica 2: Preporučena smanjenja doze tukatiniba zbog nuspojava
| Razina doze | Doza tukatiniba |
| preporučena početna doza | 300 mg dvaput dnevno |
| prvo smanjenje doze | 250 mg dvaput dnevno |
| drugo smanjenje doze | 200 mg dvaput dnevno |
| treće smanjenje doze | 150 mg dvaput dnevno1 |
1. Potrebno je trajno prekinuti primjenu lijeka TUKYSA u bolesnika koji ne mogu podnositi 150 mg peroralno dvaput dnevno.
Tablica 3: Preporučene prilagodbe doza tukatiniba zbog nuspojava
| Nuspojava | Težina1 | Prilagodba doziranja tukatiniba |
| proljev | 1. i 2. stupanj | Nije potrebna prilagodba doze. |
| 3. stupanj bez liječenja proljeva | Započeti ili intenzivirati odgovarajuće liječenje. Prekinuti primjenu tukatiniba dooporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u istoj razini doze. | |
| 3. stupanj uz liječenje proljeva | Započeti ili intenzivirati odgovarajuće liječenje. Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na ≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razinidoze. | |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu tukatiniba. | |
| povišeni ALT, AST ili ukupni bilirubin2 | bilirubin 1. stupnja(> GGN do 1,5 x GGN) | Nije potrebna prilagodba doze. |
| bilirubin 2. stupnja(> 1,5 do 3 x GGN) | Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u istoj razini doze. | |
| ALT ili AST 3. stupnja (> 5 do 20 × GGN)ILIbilirubin 3. stupnja(> 3 do 10 × GGN) | Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razini doze. | |
| ALT ili AST 4. stupnja (> 20 × GGN)ILIbilirubin 4. stupnja (> 10 × GGN) | Trajno prekinuti primjenu tukatiniba. | |
| ALT ili AST > 3 × GGN Ibilirubin > 2 × GGN | Trajno prekinuti primjenu tukatiniba. | |
| druge nuspojave | 1. i 2. stupanj | Nije potrebna prilagodba doze. |
| 3. stupanj | Prekinuti primjenu tukatiniba do oporavka na≤ 1. stupanj, potom nastaviti primjenu tukatiniba u sljedećoj nižoj razini doze. | |
| 4. stupanj | Trajno prekinuti primjenu tukatiniba. |
-
Stupnjevi temeljeni na verziji 4.03 Zajedničkih terminoloških kriterija za štetne događaje Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)
-
.Kratice: GGN = gornja granica normale; ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza
Istodobna primjena s inhibitorima CYP2C8
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8. Ako se istodobna primjena sa snažnim inhibitorom CYP2C8 ne može izbjeći, potrebno je smanjiti početnu dozu tukatiniba na 100 mg peroralno dvaput dnevno. Nakon prestanka primjene snažnog inhibitora CYP2C8 u trajanju od 3 poluvijeka eliminacije, potrebno je nastaviti primjenu tukatiniba u dozi koja je bila uzimana prije početka primjene inhibitora (vidjeti dio 4.4 i dio 4.5). Kod primjene umjerenih inhibitora CYP2C8, potrebno je pojačati praćenje zbog moguće pojave toksičnosti lijeka TUKYSA.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Tukatinib nije ispitan u bolesnika u dobi iznad 80 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) preporučuje se smanjena početna doza od 200 mg peroralno dvaput dnevno.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka TUKYSA u pedijatrijskih bolesnika nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
TUKYSA se primjenjuje peroralno. Tablete je potrebno progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti prije gutanja (vidjeti dio 5.2).
Lijek TUKYSA potrebno je uzimati u razmaku od približno 12 sati, u isto vrijeme svakog dana, s hranom ili bez nje. Lijek TUKYSA smije se uzimati u isto vrijeme s kapecitabinom.
Laboratorijske pretrage
Povišeni ALT, AST i bilirubin
Tijekom liječenja tukatinibom prijavljeni su povišeni ALT, AST i bilirubin (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti ALT, AST i ukupni bilirubin svaka tri tjedna ili prema kliničkoj indikaciji. Na temelju težine nuspojave, liječenje tukatinibom potrebno je prekinuti, potom smanjiti dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).
Povišeni kreatinin bez oštećene funkcije bubrega
Povišeni kreatinin u serumu (srednja vrijednost povećanja od 30%) bio je opažen zbog inhibicije bubrežnog tubularnog transporta kreatinina bez utjecaja na glomerularnu funkciju (vidjeti dio 4.8). Za određivanje oštećenosti funkcije bubrega, mogu se razmotriti drugi markeri koji se ne temelje na kreatininu, poput uree u krvi, cistatina C ili izračunate brzine glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR).
Proljev
Tijekom liječenja tukatinibom prijavljen je proljev, uključujući teške događaje poput dehidracije, hipotenzije, akutne ozljede bubrega i smrti (vidjeti dio 4.8). Ako se javi proljev, potrebno je primijeniti antidijaroike prema kliničkoj indikaciji. Za proljev ≥ 3. stupnja, potrebno je prekinuti liječenje tukatinibom, potom smanjiti dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2). U slučaju upornog proljeva 2. stupnja uz istodobnu mučninu i/ili povraćanje ≥ 2. stupnja, odmah treba uvesti i medicinsko zbrinjavanje. Potrebno je provesti dijagnostičke testove prema kliničkoj indikaciji radi isključenja infekcije kao uzroka proljeva 3. ili 4. stupnja ili proljeva bilo kojeg stupnja povezanog s komplikacijama (dehidracijom, vrućicom, neutropenijom).
Embriofetalna toksičnost
Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama i njegovog mehanizma djelovanja, tukatinib može imati štetne učinke na fetus ako se primjenjuje u trudnica. U ispitivanjima reprodukcije na životinjama, primjena tukatiniba u skotnih kunića tijekom organogeneze uzrokovala je fetalne abnormalnosti pri maternalnoj izloženosti sličnoj kliničkim izloženostima pri preporučenoj dozi.
Potrebno je savjetovati trudnice o potencijalnom riziku za fetus. Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom primjene liječenja i još najmanje
1 tjedan nakon zadnje doze (vidjeti dio 4.6). Muškim bolesnicima s partnericom reproduktivne dobi potrebno je također savjetovati da koriste učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon zadnje doze.
Osjetljivi supstrati CYP3A
Tukatinib je snažan inhibitor CYP3A. Stoga tukatinib može imati interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem enzima CYP3A što može dovesti do povećanih plazmatskih koncentracija drugog lijeka (vidjeti dio 4.5). Ako se tukatinib istodobno primjenjuje s drugim lijekovima, potrebno je pogledati sažetak opisa svojstava tog lijeka radi preporuka za istodobnu primjenu s inhibitorima CYP3A. Potrebno je izbjegavati istodobno liječenje tukatinibom i supstratima CYP3A kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih nuspojava. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti doziranje supstrata CYP3A u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka.
Supstrati P-gp prijenosnika
Istodobna primjena tukatiniba i supstrata P-gp prijenosnika povisila je plazmatske koncentracije supstrata P-gp prijenosnika što može povisiti toksičnost povezanu sa supstratom P-gp prijenosnika. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze supstrata P-gp prijenosnika (uključujući osjetljive crijevne supstrate poput dabigatrana) u skladu s njegovim sažetkom opisa svojstava lijeka. Supstrate P-gp prijenosnika potrebno je primjenjivati s oprezom kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti.
Snažni induktori CYP3A / umjereni induktori CYP2C8
Istodobna primjena tukatiniba i snažnog induktora CYP3A ili umjerenog induktora CYP2C8 snizili su koncentracije tukatiniba što može smanjiti aktivnost tukatiniba. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorom CYP3A ili umjerenim induktorom CYP2C8.
Snažni/umjereni inhibitori CYP2C8
Istodobna primjena tukatiniba i snažnog inhibitora CYP2C8 povećala je koncentracije tukatiniba što može povećati rizik od toksičnosti tukatiniba. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP2C8 (vidjeti dio 4.2).
Nema kliničkih podataka o utjecaju istodobne primjene umjerenih inhibitora CYP2C8 na koncentracije tukatiniba. Kod primjene umjerenih inhibitora CYP2C8, potrebno je povećati praćenje zbog moguće pojave toksičnosti tukatiniba.
Informacije o pomoćnim tvarima
Ovaj lijek sadrži 55,3 mg natrija po dozi od 300 mg. To odgovara 2,75 % preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.
Ovaj lijek sadrži 60,6 mg kalija po dozi od 300 mg. O tome treba voditi računa u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega ili bolesnika na prehrani s ograničenjem unosa kalija (prehrani s niskim sadržajem kalija).
Tukatinib se primarno metabolizira enzimom CYP2C8. Tukatinib je metabolizmom uvjetovan inaktivator CYP3A i inhibira bubrežne prijenosnike metformina i kreatinina. Tukatinib je supstrat P-gp-a.
Učinci drugih lijekova na tukatinib
Induktori CYP3A/CYP2C8
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i rifampicina (snažnog induktora CYP3A i umjerenog induktora CYP2C8) rezultirala smanjenim koncentracijama tukatiniba (0,6 x vrijednosti Cmax [90 % CI: 0,5; 0,8] i 0,5 x vrijednosti AUC [90 % CI: 0,4; 0,6]). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i snažnih induktora CYP3A ili umjerenih induktora CYP2C8 poput rifampicina, fenitoina, gospine trave ili karbamazepina, jer to može rezultirati smanjenom aktivnošću tukatiniba (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP2C8
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i gemfibrozila (snažnog inhibitora CYP2C8) rezultirala povećanim koncentracijama tukatiniba (1,6 x vrijednosti Cmax [90 % CI: 1,5; 1,8] i 3,0 x vrijednosti AUC [90 % CI: 2,7; 3,5]).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i snažnih inhibitora CYP2C8 poput gemfibrozila, jer to može rezultirati povećanim rizikom od toksičnosti tukatiniba (vidjeti dio 4.4).
Inhibitori CYP3A
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena jednokratne doze tukatiniba od 300 mg i itrakonazola (snažnog inhibitora CYP3A) rezultirala povećanim koncentracijama tukatiniba (1,3 x vrijednosti Cmax [90 % CI: 1,2; 1,4] i 1,3 x vrijednosti AUC [90 % CI: 1,3; 1,4]). Nije potrebna prilagodba doze.
Inhibitori protonske pumpe
Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija lijekova provedenih s tukatinibom, nisu opažene interakcije lijekova kada je tukatinib kombiniran s omeprazolom (inhibitorom protonske pumpe). Nije potrebna prilagodba doze.
Učinci tukatiniba na druge lijekove
Supstrati CYP3A
Tukatinib je snažan inhibitor CYP3A. Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena tukatiniba i midazolama (osjetljivog supstrata CYP3A) rezultirala povećanim koncentracijama midazolama (3,0 x vrijednosti Cmax [90 % CI: 2,6; 3,4] i 5,7 x vrijednosti AUC [90 % CI: 5,0; 6,5]). Istodobna primjena tukatiniba i osjetljivih supstrata CYP3A poput alfentanila, avanafila, buspirona, darifenacina, darunavira, ebastina, everolimusa, ibrutiniba, lomitapida, lovastatina, midazolama, naloksegola, sakvinavira, simvastatina, sirolimusa, takrolimusa, tipranavira, triazolama i vardenafila, može povećati njihovu sistemsku izloženost, što može povećati toksičnost povezanu sa supstratom CYP3A. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu tukatiniba i supstrata CYP3A kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti. Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, potrebno je sniziti doziranje supstrata CYP3A u skladu s njihovim sažetkom opisa svojstava lijeka.
Supstrati P-gp
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova otkrilo je da je istodobna primjena tukatiniba i digoksina (osjetljivog supstrata P-gp) rezultirala povećanim koncentracijama digoksina (2,4 x vrijednosti Cmax [90 % CI: 1,9; 2,9] i 1,5 x vrijednosti AUC [90 % CI: 1,3; 1,7]). Istodobna primjena tukatiniba i supstrata P-gp može povisiti plazmatske koncentracije supstrata P-gp, što može povisiti toksičnost povezanu sa supstratom P-gp. Potrebno je razmotriti smanjivanje doze supstrata P-gp (uključujući osjetljive crijevne supstrate poput dabigatrana) u skladu s njihovim sažetkom opisa svojstava lijeka, a supstrate P-gp potrebno je primjenjivati s oprezom kada minimalne promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljnih ili po život opasnih toksičnosti (vidjeti dio 4.4).
Supstrati CYP2C8
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena tukatiniba i repaglinida (supstrata CYP2C8) rezultirala povećanim koncentracijama repaglinida (1,7 x vrijednosti Cmax [90 %
CI: 1,4; 2,1] i 1,7 x vrijednosti AUC [90 % CI: 1,5; 1,9]). Nije potrebna prilagodba doze.
Supstrati MATE1/2K
Kliničko ispitivanje interakcija lijekova pokazalo je da je istodobna primjena tukatiniba i metformina (supstrata MATE1/2K) rezultirala povećanim koncentracijama metformina (1,1 x vrijednosti Cmax [90
% CI: 1,0; 1,2] i 1,4 x vrijednosti AUC [90 % CI: 1,2; 1,5]). Tukatinib je smanjio bubrežni klirens metformina bez učinka na GFR mjeren prema klirensu ioheksola te serumskom cistatinu C. Nije potrebna prilagodba doze.
Supstrati CYP2C9
Na temelju kliničkih ispitivanja interakcija lijekova provedenih s tukatinibom, nisu bile opažene interakcije lijekova kada je tukatinib kombiniran s tolbutamidom (osjetljivim supstratom CYP2C9). Nije potrebna prilagodba doze.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, tukatinib može uzrokovati štetne farmakološke učinke kada se primjenjuje u žena tijekom trudnoće i/ili u fetusa/novorođenčeta. Potrebno je savjetovati ženama reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću i koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon liječenja. Muškim bolesnicima s partnericom reproduktivne dobi potrebno je također savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 1 tjedan nakon liječenja (vidjeti dio 4.4).
Također pogledati dio 4.6 u sažetku opisa svojstava lijeka za trastuzumab i kapecitabin. Trudnoća
Nema podataka o primjeni tukatiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). TUKYSA se ne smije primijeniti tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje tukatinibom. Prije započinjanja liječenja tukatinibom potrebno je provjeriti status trudnoće u žena reproduktivne dobi. Ako bolesnica zatrudni tijekom liječenja, mora joj se objasniti potencijalna opasnost za fetus/novorođenče.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se tukatinib/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TUKYSA. Dojenje se može nastaviti 1 tjedan nakon završetka liječenja.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja plodnosti u muškaraca ili žena. Na temelju rezultata ispitivanja na životinjama, tukatinib može smanjiti plodnost u žena reproduktivne dobi (vidjeti dio 5.3).
TUKYSA ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kod ocjenjivanja bolesnikove sposobnosti da izvodi zadatke koji zahtijevaju procjenjivačke, motoričke ili kognitivne vještine, potrebno je razmotriti klinički status bolesnika.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave 3. i 4. stupnja (≥ 5 %) tijekom liječenja su proljev (13 %), povišeni
ALT (6 %) i povišeni AST (5 %).
Ozbiljne nuspojave javile su se u 29 % bolesnika liječenih tukatinibom i uključuju proljev (4 %), povraćanje (3 %) i mučninu (2 %).
Nuspojave koje su dovele do prekida primjene lijeka TUKYSA javile su se u 6 % bolesnika; najčešće nuspojave koje su dovele do prekida primjene bile su proljev (1 %) i povišeni ALT (1 %). Nuspojave koje su dovele do smanjenja doze lijeka TUKYSA javile su se u 23 % bolesnika; najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su proljev (6 %), povišeni ALT (5%) i povišeni AST (4 %).
Tablični popis nuspojava
Podaci sažeti u ovom dijelu odražavaju izloženost lijeku TUKYSA u 431 bolesnika s HER2 pozitivnim lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom dojke, koji su primali lijek TUKYSA u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom u sklopu dva ispitivanja, HER2CLIMB i ONT-380-005 (vidjeti dio 5.1). Medijan trajanja izloženosti lijeku TUKYSA u sklopu tih ispitivanja bio je 7,4 mjeseci (raspon: < 0,1 – 43,6).
Nuspojave opažene tijekom liječenja navedene su u ovom dijelu prema kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su prema sljedećem: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Tablica 4: Nuspojave
| Klasifikacija organskog sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | vrlo često | epistaksa |
| Poremećaji probavnog sustava | vrlo često | proljev, mučnina, povraćanje, stomatitis1 |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | vrlo često | osip2 |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | vrlo često | artralgija |
| Pretrage | vrlo često | povišenje AST-a, povišenje ALT-a, povišenbilirubin u krvi3; smanjenje tjelesne težine |
-
Stomatitis uključuje stomatitis, orofaringealnu bol, ulceraciju u ustima, bol u usnoj šupljini, ulceraciju usana, glosodiniju, stvaranje mjehurića na jeziku, mjehuriće na usnama, dizesteziju, ulceraciju jezika, afte.
-
Osip uključuje makulopapularni osip, osip, akneiformni dermatitis, eritem, makularni osip, papularni osip, pustularni osip, pruritični osip, eritematozni osip, eksfolijaciju kože, urtikariju, alergijski dermatitis, palmarni eritem, plantarni eritem i toksičnost za kožu.
-
Povišen bilirubin u krvi također uključuje hiperbilirubinemiju.
Opis odabranih nuspojava
Povišeni ALT, AST ili bilirubin
U ispitivanju HER2CLIMB, povišeni ALT, AST ili bilirubin javili su se u 41 % bolesnika liječenih tukatinibom u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom. Događaji 3. i višeg stupnja javili su se u 9 % bolesnika. Povišeni ALT, AST ili bilirubin doveli su do smanjenja doze u 9 % bolesnika i prekida liječenja u 1,5 % bolesnika. Medijan vremena do pojave svakog stupnja povišenog ALT-a, AST-a ili bilirubina bio je 37 dana; 84 % događaja povuklo se uz medijan vremena povlačenja od 22 dana.
Potrebno je razmotriti praćenje i prilagodbe doze (uključujući prekid primjene) (vidjeti dio 4.4).
Proljev
U ispitivanju HER2CLIMB, proljev se javio u 82 % bolesnika liječenih tukatinibom u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom. Događaji proljeva 3. i višeg stupnja javili su se u 13 % bolesnika.
Dva bolesnika u kojih se razvio proljev 4. stupnja, kasnije su umrli pri čemu je proljev doprinio smrti. Proljev je doveo do smanjenja doze u 6 % bolesnika i prekida liječenja u 1% bolesnika. Medijan vremena do pojave proljeva bilo kojeg stupnja bio je 12 dana; 81 % događaja proljeva povuklo se uz medijan vremena povlačenja od 8 dana. Nije bila potrebna profilaktička primjena antidijaroika.
Antidijaroici su bili primijenjeni u manje od polovice ciklusa liječenja u kojima su bili prijavljeni događaji proljeva. Medijan trajanja primjene antidijaroika bio je 3 dana po ciklusu (vidjeti dio 4.4).
Povišeni kreatinin bez oštećene funkcije bubrega
U bolesnika liječenih tukatinibom bio je opažen povišeni kreatinin u serumu zbog inhibicije bubrežnog tubularnog transporta kreatinina bez utjecaja na glomerularnu funkciju. U kliničkim ispitivanjima, povišeni kreatinin u serumu (srednje povećanje od 30 %) javio se unutar prvog ciklusa liječenja tukatinibom, ostao je povećan, ali stabilan tijekom liječenja te se spustio nakon prestanka liječenja.
Posebne populacije
Starije osobe
U ispitivanju HER2CLIMB, 82 bolesnika koji su primili tukatinib imali su ≥ 65 godina od čega je 8 bolesnika imalo ≥ 75 godina. Incidencija ozbiljnih nuspojava iznosila je 34% u bolesnika s
≥ 65 godina u usporedbi s 28 % u bolesnika s < 65 godina. Za ocjenu razlike u sigurnosti primjene bilo je premalo bolesnika s ≥ 75 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - TUKYSA 50 mg
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaza, ATK oznaka: L01EH03. Mehanizam djelovanja
Tukatinib je reverzibilan, potentan i selektivan inhibitor tirozin kinaze HER2. U testovima staničnih signalnih puteva, tukatinib je > 1000 puta selektivniji za HER2 u usporedbi s receptorom epidermalnog faktor rasta. In vitro, tukatinib inhibira fosforilaciju receptora HER2 i HER3, što rezultira inhibicijom daljnje kaskade staničnih signalnih puteva i inhibicijom stanične proliferacije te inducira smrt u tumorskim stanicama koje ovise o HER2. In vivo, tukatinib inhibira rast tumora koji ovise o HER2, a kombinacija tukatiniba i trastuzumaba pokazala je pojačanu antitumorsku aktivnost in vitro i in vivo u usporedbi sa svakim od ta dva lijeka pojedinačno.
Farmakodinamički učinci
Elektrofiziologija srca
Višekratne doze od 300 mg tukatiniba dvaput dnevno nije imalo učinak na QTc interval u ispitivanju TQT u zdravih ispitanika.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost tukatiniba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom bila je ocijenjena u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, globalnom ispitivanju s aktivnim komparatorom (HER2CLIMB). Uključeni bolesnici imali su HER2 pozitivan lokalno uznapredovali, neoperabilni ili metastatski rak dojke, s ili bez metastaza na mozgu te su prethodno liječeni trastuzumabom, pertuzumabom i trastuzumab emtanzinom (T-DM1) zasebno ili u kombinaciji, u neoadjuvantnom, adjuvantnom ili metastatskom okruženju. Pretjerani izražaj ili amplifikacija gena HER2 bili su potvrđeni analizom središnjeg laboratorija (engl. central laboratory analysis).
Bolesnici s metastazama na mozgu, uključujući one s neliječenim ili napredujućim lezijama, bili su podobni za uključivanje ako su bili neurološki stabilni i ako za njih nije bilo nužno hitno zračenje mozga ili kirurški zahvat. Bolesnici za koje je bila nužna hitna lokalna intervencija, mogli su primiti lokalnu terapiju te se naknadno uključiti. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s neliječenim metastazama na mozgu i bolesnike s liječenim metastazama na mozgu čije je stanje bilo stabilno ili se pogoršavalo nakon posljednjeg zračenja ili kirurškog zahvata na mozgu. Bolesnici su bili isključeni iz ispitivanja ako su primili sistemske kortikosteroide (≥ 2 mg ukupnog dnevnog deksametazona ili ekvivalenta) zbog kontrole simptoma metastaza na CNS-u < 28 dana prije prve doze ispitivanog liječenja. Iz ispitivanja su također bili isključeni bolesnici s leptomeningealnom bolešću. Bolesnici koji su prethodno bili liječeni inhibitorima HER2 tirozin kinaze bili su isključeni uz izuzetak bolesnika koji su primali lapatinib tijekom ≤ 21 dana, a primjena lijeka je bila prekinuta zbog razloga koji nisu bili progresija bolesti ili teška toksičnost. Za bolesnike s tumorima pozitivnim na hormonski receptor, nije bila dopuštena endokrina terapija kao istodobna terapija, uz izuzetak agonista hormona koji oslobađaju gonadotropine radi supresije ovarija u predmenopauzalnih žena.
Ukupno je 612 bolesnika bilo randomizirano 2:1 radi primanja tukatiniba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom (N = 410) ili placeba u kombinaciji s trastuzumabom i kapecitabinom (N = 202). Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnim ili preboljelim metastazama u mozgu (da naspram ne), ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalnom statusu (0 naspram 1) i regiji (SAD, Kanada ili ostatak svijeta).
Demografski podaci bolesnika bili su uravnoteženi između liječenih skupina. Medijan dobi je bio 54 godina (raspon: od 25 do 82); 116 (19 %) bolesnika bili su u dobi od 65 godina ili stariji.
444 bolesnika bili su bijelci (73 %) i 607 njih su bile žene (99 %). 314 bolesnika (51 %) imalo je ECOG funkcionalni status u vrijednosti 1, a 298 bolesnika (49 %) imalo je ECOG funkcionalni status u vrijednosti 0. Kod šezdeset posto njih je bolest bila pozitivna na receptor za estrogen i/ili progesteron. Četrdeset i osam posto bolesnika imalo je prisutne ili preboljele metastaze u mozgu; od toga je 23 % imalo neliječene metastaze u mozgu, 40 % je imalo liječene, ali stabilne metastaze u mozgu i 37 % je imalo liječene, ali radiografski progresivne metastaze na mozgu. Pored toga, 49 % bolesnika je imalo metastaze na plućima, 35 % je imalo metastaze na jetri, a 14 % metastaze na koži. Bolesnici su imali medijan od 4 (raspon: od 2 do 17) prethodne linije sistemske terapije i medijan od 3 (raspon: od 1 do 14) prethodne linije sistemske terapije u metastatskom okruženju. Svi bolesnici su prethodno primili liječenja temeljena na trastuzumabu i trastuzumab emtanzinu, dok su svi osim dva bolesnika imali prethodno liječenje temeljeno na pertuzumabu.
Tukatinib ili placebo, 300 mg peroralno dvaput na dan, bili su primjenjivani do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Trastuzumab je bio primijenjen intravenski kao udarna doza od 8 mg/kg
1. dana 1. ciklusa, nakon čega je slijedila doza održavanja od 6 mg/kg 1. dana u svakom narednom ciklusu od 21 dana. Druga mogućnost doziranja za trastuzumab bila je fiksna doza od 600 mg primijenjena supkutano 1. dana u svakom ciklusu od 21 dana. Kapecitabin, 1000 mg/m2 peroralno dvaput na dan, bio je primijenjen tijekom 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dana.
Primarna mjera ishoda bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema procjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva (engl. blinded independent central review, BICR) u prvih 480 randomiziranih bolesnika. U ovoj populaciji, medijan trajanja izloženosti tukatinibu bio je 7,3 mjeseci (raspon: < 0,1 – 35,1) za bolesnike u skupini
tukatinib + trastuzumab + kapecitabin naspram 4,4 mjeseci (raspon: < 0,1 – 24,0) izloženosti placebu
za bolesnike u skupini placebo + trastuzumab + kapecitabin. Slične razlike u izloženosti bile su uočene za trastuzumab i kapecitabin.
Sekundarne mjere ishoda bile su ocijenjene u svih randomiziranih bolesnika (N = 612) i uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS), PFS kod bolesnika s preboljelim ili prisutnim metastazama na mozgu (PFSBrainMets) i stopu potvrđenih objektivnih odgovora (engl. objective response rate, ORR).
Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih mjera ishoda bili su konzistentni u svim prethodno specificiranim podskupinama: status receptora hormona, prisutne ili preboljele metastaze na mozgu, ECOG funkcionalni status i regija. PFS određen od strane ispitivača bio je konzistentan PFS-u ocijenjenom od strane BICR-a.
Rezultati djelotvornosti iz primarne analize sažeti su u tablici 5 i slikama 1 i 2.
Tablica 5: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja HER2CLIMB (primarna analiza)
| tukatinib + trastuzumab + kapecitabin | placebo + trastuzumab + kapecitabin | |
| PFS1 | N = 320 | N = 160 |
| Broj događaja (%) | 178 (56) | 97 (61) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,54 (0,42; 0,71) | |
| P-vrijednost3 | < 0,00001 | |
| Medijan (mjeseci) (95 % CI) | 7,8 (7,5; 9,6) | 5,6 (4,2; 7,1) |
| OS | N = 410 | N = 202 |
| Broj smrti, n (%) | 130 (32) | 85 (42) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,66 (0,50; 0,87) | |
| P- vrijednost3 | 0,00480 | |
| Medijan OS, mjeseci (95 % CI) | 21,9 (18,3; 31,0) | 17,4 (13,6; 19,9) |
| PFSBrainMets4 | N = 198 | N = 93 |
| Broj događaja (%) | 106 (53,5) | 51 (54,8) |
| Omjer hazarda (95 % CI)2 | 0,48 (0,34; 0,69) | |
| P- vrijednost3 | < 0,00001 | |
| Medijan (mjeseci) (95 % CI) | 7,6 (6,2; 9,5) | 5,4 (4,1; 5,7) |
| Potvrđeni ORR za bolesnike s mjerljivom bolešću | N = 340 | N = 171 |
| ORR (95 % CI)5 | 40,6 (35,3; 46,0) | 22,8 (16,7; 29,8) |
| P-vrijednost6 | 0,00008 | |
| CR (%) | 3 (0,9) | 2 (1,2) |
| PR (%) | 135 (39,7) | 37 (21,6) |
| DOR | ||
| Medijan DOR u mjesecima (95 % CI)7 | 8,3 (6,2; 9,7) | 6,3 (5,8; 8,9) |
BICR = zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; PFS = preživljenje bez progresije bolesti; OS = ukupno preživljenje; ORR = stopa objektivnog odgovora;
CR (engl. complete response) = potpuni odgovor; PR (engl. partial response) = djelomični odgovor; DOR (engl.
duration of response) = trajanje odgovora.
-
Primarna analiza PFS-a bila je provedena u prvih 480 randomiziranih bolesnika. PFS temeljen na Kaplan-Meierovim analizama.
-
Omjer hazarda i 95%-tni intervali pouzdanosti temelje se na stratificiranom Coxovom regresijskom modelu proporcionalnih hazarda koji kontrolira faktore stratifikacije (prisutne ili preboljele metastaze na mozgu, ECOG funkcionalni status i regija svijeta).
-
Dvostrana p-vrijednost temeljena na postupku ponovne randomizacije koji kontrolira faktore stratifikacije.
-
Analiza uključuje bolesnike koji su kao početnu vrijednost imali preboljele ili prisutne metastaze u parenhimu mozga, uključujući ciljane i neciljane lezije. Ne uključuje bolesnike koji su imali samo duralne
lezije.
-
Dvostrani 95%-tni interval točne pouzdanosti, izračunat pomoću Clopper-Pearsonove metode.
-
Cochran-Mantel-Haenszel test koji kontrolira faktore stratifikacije (prisutne ili preboljele metastaze na mozgu, ECOG funkcionalni status i regija svijeta).
-
Izračunato pomoću komplementarne log-log metode transformacije.
TUK+Tras+Kap
Pbo+Tras+Kap
Broj bolesnika pod rizikom TUK+Tras+Kap Pbo+Tras+Kap
Mjeseci nakon randomizacije
Preživljenje bez progresije bolesti
Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje za preživljenje bez progresije bolesti (prema BICR-u)
Slika 2. Kaplan Meierove krivulje Kaplan Meierove krivulje za preživljenje bez progresije bolesti (prema BICR u) u bolesnika s metastazama na mozgu
Preživljenje bez progresije bolesti
Pbo+Tras+Kap
TUK+Tras+Kap
Broj bolesnika pod rizikom TUK+Tras+Kap Pbo+Tras+Kap
Mjeseci nakon randomizacije
Kao što je planirano prema planu ispitivanja, približno dvije godine nakon randomizacije posljednjeg bolesnika, obavljena je završna analiza OS-a na temelju 370 događaja, što odgovara medijanu praćenja od 29,6 mjeseci. Medijan OS-a bio je 24,7 mjeseci (95 % CI: 21,6; 28,9) za bolesnike u skupini koja je primala tukatinib + trastuzumab + kapecitabin u odnosu na 19,2 mjeseca (95% CI: 16,4; 21,4) za bolesnike u skupini koja je primala placebo + trastuzumab + kapecitabin (HR = 0,725; 95 % CI: 0,585; 0,898). Završna analiza OS-a prikazana je na slici 3.
Slika 3. Kaplan-Meierove krivulje za ukupno preživljenje (završna analiza)
Ukupno preživljenje
TUK+Tras+Kap
Pbo+Tras+Kap
Broj bolesnika pod rizikom TUK+Tras+Kap Pbo+Tras+Kap
Mjeseci nakon randomizacije
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TUKYSA u svim podskupinama pedijatrijske populacije u malignim neoplazmama dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Izloženost tukatinibu u plazmi (AUCinf i Cmax) pokazala je povećanja ovisna o dozi pri peroralnim dozama od 50 do 300 mg (0,17 do 1 puta preporučene doze). Tukatinib je pokazao nakupljanje od 1,7 puta za AUC i nakupljanje od 1,5 puta za Cmax nakon primjene 300 mg tukatiniba dvaput dnevno tijekom 14 dana. Vrijeme do postizanja stanja dinamičke ravnoteže bilo je približno 4 dana.
Apsorpcija
Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg tukatiniba, medijan vremena do vršne koncentracije u plazmi bio je približno 2,0 sata (raspon: od 1,0 do 4,0 sata).
Učinci hrane
Nakon primjene jednokratne doze tukatiniba u 11 ispitanika nakon obroka bogatog mastima (približno 58 % masti, 26 % ugljikohidrata i 16 % proteina), srednja vrijednost AUCinf povećala se za 1,5 puta, Tmax je s 1,5 sati prešao na 4,0 sati, a Cmax je ostao nepromijenjen. Učinak hrane na farmakokinetiku tukatiniba nije bio klinički značajan, pa se tukatinib smije primijeniti bez obzira na hranu.
Distribucija
Prividni volumen distribucije tukatiniba bio je približno 1670 l u zdravih ispitanika nakon jednokratne doze od 300 mg. Vezanje za proteine u plazmi bilo je 97,1 % pri klinički relevantnim koncentracijama.
Biotransformacija
Tukatinib se primarno metabolizira pomoću enzima CYP2C8, a u nešto manjem opsegu putem CYP3A i aldehid oksidaze.
In vitro ispitivanja interakcija lijekova
Tukatinib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A.
Tukatinib je reverzibilni inhibitor enzima CYP2C8 i CYP3A te vremenski ovisan inhibitor enzima CYP3A pri klinički relevantnim koncentracijama.
Tukatinib ima nizak potencijal za inhibiciju enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i UGT1A1 pri kliničkim relevantnim koncentracijama.
Tukatinib je supstrat P-gp i BCRP. Tukatinib nije supstrat za OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K i BSEP.
Tukatinib inhibira transport metformina posredovan proteinom MATE1/MATE2-K i transport kreatinina posredovan proteinom OCT2/MATE1. Povećanje kreatinina u serumu opaženo u kliničkim ispitivanjima s tukatinibom uzrokovano je inhibicijom tubularne sekrecije kreatinina putem OCT2 i MATE1.
Eliminacija
Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg, tukatinib je eliminiran iz plazme uz geometrijski srednji poluvijek od približno 8,5 sati i prividni klirens od 148 l/h u zdravih ispitanika.
Ekskrecija
Tukatinib se uglavnom eliminira putem jetre i žuči, a njegova eliminacija putem bubrega nije značajna. Nakon jednokratne peroralne doze od 300 mg 14C-tukatiniba, približno 85,8% ukupne radioaktivno označene doze bilo je prisutno u fecesu (15,9% primijenjene doze kao nepromijenjeni tukatinib), a 4,1 % u urinu uz ukupan potpuni povrat od 89,9% unutar 312 sati nakon doze. U plazmi je približno 75,6 % plazmatske radioaktivnosti bilo nepromijenjeno, 19% je bilo pripisano identificiranim metabolitima, a približno 5 % nije bilo dodijeljeno.
Posebne populacije
Na temelju analize populacijske farmakokinetike prema demografskim karakteristikama, dob
(< 65 godina [N = 211]; ≥ 65 godina [N = 27]), albumin (25,0 do 52,0 g/l), klirens kreatinina (CLcr 60 do 89 ml/min [N = 89]; CLcr 30 do 59 ml/min [N = 5]), tjelesna težina (40,7 do 138,0 kg) i rasa (bijelci [N = 168], crnci [N = 53] ili Azijati [N = 10]) nisu imali klinički značajan učinak na izloženost tukatinibu. Nema podataka za ispitanike s teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije bilo posebnih ispitivanja za ocjenu farmakokinetike tukatiniba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Blago (Child-Pugh A) i umjereno (Child-Pugh B) oštećenje funkcije jetre nije imalo klinički značajan učinak na izloženost tukatinibu. Tukatinib AUCinf bio je povećan za 1,6 puta u ispitanika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.
Nema podataka za bolesnike s rakom dojke koji imaju teško oštećenje funkcije jetre.
Farmaceutski podaci - TUKYSA 50 mg
Jezgra tablete
kopovidon (E1208) krospovidon (E1202) natrijev klorid kalijev klorid (E508)
natrijev hidrogenkarbonat (E500)
silicijev dioksid, koloidni bezvodni (E551) magnezijev stearat
celuloza, mikrokristalična Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)
talk (E553b)
žuti željezov oksid (E172)
OPA/Al/PVC blister zatvoren aluminijskom folijom. TUKYSA 50 mg filmom obložene tablete
Jedna kutija sadrži 88 filmom obloženih tableta (11 blistera s 8 tableta u jednom blisteru). TUKYSA 150 mg filmom obložene tablete
Jedna kutija sadrži 84 filmom obložene tablete (21 blister s 4 tablete u jednom blisteru). Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.