Kolistimetatnatrij Accord 2 milijuna IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Kolistimetatnatrij Accord je indiciran za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih odabranim aerobnim Gram-negativnim patogenima u odraslih osoba i djece, uključujući novorođenčad, kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene (vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

Pri određivanju doze i trajanja liječenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (engl. international units, IU) kolistimetatnatrija (KMN). Na kraju ovoga dijela nalazi se i tablica za konverziju doze KMN-a izražene u IU u mg KMN-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA).

Doziranje

Sljedeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim podacima prikupljenima u kritičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 milijuna IU/dan podijeljena na 2 do 3 zasebne doze.

U kritičnih bolesnika potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 milijuna IU. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima bolesnicima s dobrom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 milijuna IU. Međutim, kliničko iskustvo s primjenom takvih doza je vrlo ograničeno, te sigurnost nije ustanovljena.

Udarna doza vrijedi za bolesnike s normalnom i one s oštećenom funkcijom bubrega, uključujući bolesnike koji primaju nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagodbe doze predlažu se kao smjernica.

Preporučuje se smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min: Preporučuje se doziranje dva puta na dan.

MIU = milijuna IU

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Čini se da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom venovenskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF).

Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni u vrlo malog broja bolesnika koji su primali nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 MIU/dan (2,2 – 2,3 MIU/dan).

Dani hemodijalize: 3 MIU/dan na dane kada se provodi hemodijaliza, koja se primjenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta na dan.

CVVHF/ CVVHDF

Jednako kao i u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta na dan.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u tih bolesnika.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podupiru režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika vrlo su ograničeni. Pri odabiru doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora temeljiti na tjelesnoj težini bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne težine ≤ 40 kg

Doza od 75 000 – 150 000 IU/kg/dan podijeljena na 3 zasebne doze.

U djece tjelesne težine veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporuka za doziranje u odraslih.

U djece s cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od > 150 000 IU/kg/dan. Nema podataka o primjeni ili visini udarne doze u kritično bolesne djece.

Ne postoje preporuke za doziranje u djece s oštećenom funkcijom bubrega.

Intratekalna i intracerebroventrikularna primjena

Na temelju ograničenih podataka, u odraslih se bolesnika preporučuju sljedeće doze: Intracerebroventrikularni put

125 000 IU/dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od doza preporučenih za intracerebroventrikularnu primjenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intracerebroventrikularne primjene u djece.

Način primjene

Kolistimetatnatrij Accord se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 – 60 minuta.

Bolesnici s potpuno implantiranim venskim kateterom (eng. totally implantable venous access device, TIVAD) mogu tolerirati bolus injekciju od najviše 2 milijuna jedinica u 10 ml primijenjenih tijekom najmanje 5 minuta (vidjeti dio 6.6).

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Prilikom pripreme doze, osobito kada je potrebno kombinirati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se provesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6).

Tablica za konverziju doze:

U Europskoj uniji doza kolistimetatnatrija (KMN) se mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. U SAD-u i drugim dijelovima svijeta doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sljedeća tablica za konverziju služi samo u informativne svrhe pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tablica za konverziju doze KMN-a

*Nominalna jačina djelatne tvari = 12 500 IU/mg

Preosjetljivost na djelatnu tvar, kolistin ili druge polimiksine.

Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetatnatrija istodobno s drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi(e). Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistin, osobito kada se primjenjuje u monoterapiji, istodobnu primjenu s drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti i radi sprječavanja razvoja rezistencije.

Ograničeni su klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti intravenske primjene kolistimetatnatrija. Preporučene doze u svim subpopulacijama se isto tako temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Osobito su ograničeni podaci o sigurnosti

primjene visokih doza (> 6 MIU/dan) i primjene udarne doze, ali i za posebne populacije (bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetatnatrij treba primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu djelotvorni ili primjereni.

Na početku liječenja i redovito za vrijeme njegova trajanja u svih bolesnika potrebno je nadzirati funkciju bubrega. Dozu kolistimetatnatrija potrebno je prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s hipovolemijom ili bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

U nekim je ispitivanjima prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem liječenja. Korist od dugotrajnog liječenja potrebno je odvagnuti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Pedijatrijska populacija

Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u dojenčadi mlađoj od 1 godine jer u toj dobnoj skupini funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele funkcije bubrega i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetatnatrija u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, mora se obustaviti liječenje kolistimetatnatrijem i moraju se uvesti odgovarajuće mjere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje bi mogle biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih učinaka poput parestezije lica, mišićne slabosti, vrtoglavice, nerazgovijetna govora, vazomotoričke nestabilnosti, vidnih smetnji, konfuzije, psihoze i apneje. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9).

Poznato je da kolistimetatnatrij smanjuje presinaptičko otpuštanje acetilkolina na neuromuskularnom spoju i stoga ga se u bolesnika s miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to posve neophodno.

Nakon intramuskularne primjene kolistimetatnatrija prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje funkcije bubrega povećava vjerojatnost apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetatnatrija.

Kolistimetatnatrij se mora primjenjivati uz izniman oprez u bolesnika s porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika te se mogu javiti i kod primjene kolistimetatnatrija. Njihova se težina može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom ili nakon primjene kolistimetatnatrija javi proljev (vidjeti dio 4.8). Potrebno je razmotriti prekid liječenja i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Zabilježen je vrlo mali broj slučajeva pseudo-Bartterova sindroma u djece i odraslih pri intravenskoj primjeni kolistimetatnatrija. U slučaju sumnje na bolest treba započeti s praćenjem elektrolita u serumu te je potrebno primijeniti odgovarajuće liječenje. Međutim, neravnoteža elektrolita možda se neće normalizirati bez prekida primjene kolistimetatnatrija.

Intravenski primijenjen kolistimetatnatrij ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intracerebroventrikularna primjena kolistimetatnatrija u liječenju meningitisa nije sustavno istražena u kliničkim ispitivanjima te je podupiru samo pojedinačni slučajevi. Podaci koji podupiru doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primijećena nuspojava primjene KMN-a bio je aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8).

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je izniman oprez kada se intravenski kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lijekovima. Kombinirana primjena s nefrotoksičnim lijekovima povećava rizik od nefrotoksičnosti. Ako je takva kombinacija neophodna, potrebno je intenzivirati praćenje funkcije bubrega. U takve lijekove uglavnom spadaju jodirana kontrastna sredstva, aminoglikozidni antibiotici kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin, organometalni spojevi platine, visoke doze metotreksata, neki antivirusni lijekovi (kao što su „cikloviri“, foskarnet), pentamidin, ciklosporin ili takrolimus.

Može postojati povećan rizik od nefrotoksičnosti ako se primjenjuje istodobno s cefalosporinskim antibioticima.

Potreban je oprez kod istodobne primjene s drugim formulacijama kolistimetatnatrija, jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Nije opisan mehanizam konverzije kolistimetatnatrija u djelatnu tvar, kolistin. Također je nepoznat mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolazak kroz bubrege. Niti kolistimetatnatrij niti kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nije inducirao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove ili lijekove za koje je poznato da su supstrati za bubrežne prijenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lijekovima.

Zbog učinaka kolistina na otpuštanje acetilkolina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u bolesnika koji primaju kolistimetatnatrij moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi učinci mogli biti produljeni (vidjeti dio 4.4).

Istodobno liječenje kolistimetatnatrijem i makrolidima poput azitromicina i klaritromicina ili fluorokinolonima poput norfloksacina i ciprofloksacina mora se provoditi uz oprez u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istodobna primjena kolistimetata s oralnim antikoagulansima može pojačati antikoagulantne učinke. Rizik može varirati ovisno o osnovnoj infekciji, starosnoj dobi i općem zdravstvenom statusu bolesnika, stoga je teško procijeniti u kojoj mjeri kolistimetat doprinosi povećanju INR-a (međunarodni normalizirani omjer). INR treba često pratiti tijekom i kratkotrajno nakon istodobne primjene kolistimetata i oralnih antikoagulansa.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni kolistimetatnatrija u trudnica. Ispitivanja jednokratne doze u trudnica pokazala su da kolistimetatnatrij prolazi kroz placentu te postoji rizik od fetalne toksičnosti ako se trudnicama daju ponovljene doze. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna vezano za reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene).

Kolistimetatnatrij se smije primijeniti u trudnoći samo ako je koristi za majku veća od potencijalnog rizika za fetus.

Dojenje

Kolistimetatnatrij se izlučuje u majčino mlijeko. Dojenje se ne preporučuje tijekom liječenja.

Plodnost

Nema podataka u ljudi vezanih uz učinak kolistimetatnatrija na plodnost.

Tijekom parenteralnog liječenja kolistimetatnatrijem može se javiti neurotoksičnost, uz moguću omaglicu, konfuzije i smetnje vida. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju vozilima niti rade sa strojevima ako im se jave ove nuspojave.

Najčešće prijavljena nuspojava je oštećenje funkcije bubrega i, u rjeđim slučajevima, zatajenje bubrega, uglavnom nakon primjene doza viših od preporučenih u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili izostanka smanjenja doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega te prilikom istodobne primjene s drugim nefrotoksičnim antibioticima. Učinak je obično reverzibilan nakon prekida terapije, ali u rijetkim slučajevima je potrebna intervencija (nadomjesna bubrežna terapija).

Zabilježeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje mogu biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, dovode do neurotoksičnih učinaka kao što su parestezija lica, slabost mišića, vrtoglavica, nerazgovijetan govor, vazomotorička nestabilnost, poremećaji vida, konfuzije, psihoza i apneja. Istodobna primjena s nedepolarizirajućim mišićnim relaksansima ili antibioticima sa sličnim neurotoksičnim učincima također može dovesti do neurotoksičnosti. Smanjenje doze kolistimetatnatrija može ublažiti simptome.

Prijavljeni su slučajevi reakcija preosjetljivosti poput kožnog osipa i angioedema. U slučaju pojave navedenih reakcija, liječenje kolistimetatnatrijem treba prekinuti.

Nuspojave su prikazane u tablici u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

* Vidjeti dio 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do mišićne slabosti, apneje i mogućeg respiratornog aresta. Predoziranje također može uzrokovati akutno zatajenje bubrega karakterizirano smanjenim protokom urina te povišenim koncentracijama dušika iz ureje u serumu (engl. blood urea nitrogen, BUN) i kreatinina.

Nema specifičnog antidota, primjenjuje se suportivno liječenje. Može se pokušati s primjenom mjera za povećavanje brzine izlučivanja kolistimetatnatrija, npr. diurezom s manitolom, produljenom hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, ali učinkovitost nije poznata.