Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na renin-angiotenzinski sustav, ACE inhibitori, čisti ATK oznaka: C09AA05

Mehanizam djelovanja

Ramiprilat, djelatni metabolit ramiprila, inhibira enzim dipeptidilkarboksipeptidazu I (sinonimi: konvertaza angiotenzina, kininaza II). U krvnoj plazmi i tkivima taj enzim katalizira pretvorbu angiotenzina I u djelatni vazokonstriktor angiotenzin II i razgrađuje djelatni vazodilatator bradikinin. Smanjeno stvaranje angiotenzina II i sprječavanje razgradnje bradikinina dovodi do vazodilatacije.

S obzirom da angiotenzin II također stimulira aldosteron, ramiprilat dovodi do smanjenja izlučivanja aldosterona. Prosječni odgovor na monoterapiju ACE inhibitorima bio je slabiji u hipertenzivnih bolesnika crne rase (afro-karipska skupina, hipertenzivna populacija koja najčešće ima nisku koncentraciju renina), nego u bolesnika drugih rasa.

Farmakodinamička svojstva

Antihipertenzivna svojstva

Primjena ramiprila dovodi do značajnog smanjenja perifernog arterijskog otpora. Općenito, velike promjene u brzini bubrežnog protoka plazme i glomerularne filtracije u pravilu se ne događaju.

Davanje ramiprila bolesnicima s hipertenzijom dovodi do sniženja arterijskog tlaka u ležećem i stojećem položaju bez kompenzacijskog povećanja srčane frekvencije.

U većine bolesnika nakon pojedinačne oralne doze antihipertenzivni učinak nastupa poslije 1 do 2 sata. Najveća učinkovitost jednokratne doze obično se postiže 3-6 sati nakon oralne primjene. Antihipertenzivni učinak jednokratne doze obično traje 24 sata.

Najveći antihipertenzivni učinak kontinuiranog liječenja ramiprilom obično je vidljiv nakon 3- 4 tjedna. Dokazano je da se antihipertenzivni učinak održava dugoročnom terapijom u trajanju od 2 godine.

Nagli prestanak uzimanja ramiprila ne dovodi do brzog i pretjeranog povećanja krvnog tlaka (tzv. "rebound" hipertenzija).

Zatajenje srca

Uz konvencionalnu terapiju diureticima i opcionalnu terapiju srčanim glikozidima, dokazano je da je ramipril učinkovit u bolesnika s funkcionalnim zatajenjem srca (NYHA II-IV). Lijek je pokazao pozitivne učinke na srčanu hemodinamiku (smanjeni lijevi i desni ventrikularni tlak punjenja, smanjen ukupni periferni vaskularni otpor, povećan udarni volumen srca i poboljšan srčani indeks). Lijek je također utjecao na smanjenje neuroendokrine aktivacije.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene Kardiovaskularna prevencija / nefroprotekcija

Provedena je prevencijska placebom kontrolirana studija (HOPE studija), u kojoj je ramipril dodan standardnoj terapiji, na vise od 9200 bolesnika. U studiju su uključeni bolesnici s povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, povezanih s aterotrombotskim kardiovaskularnim bolestima (koronarna srčana bolest, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u anamnezi) ili dijabetesom s još najmanje jednim dodatnim faktorom rizika (dokumentirana mikroalbuminurija, hipertenzija, povećana razina ukupnog kolesterola, snižena razina HDL-kolesterola ili pušenje).

Studija je pokazala da ramipril statistički značajno smanjuje incidenciju infarkta miokarda, kardiovaskularne smrti i moždanog udara, pojedinačno ili u kombinaciji (primarni kombinirani događaji).

Klinička studija HOPE: glavni rezultati

	Ramipril	Placebo	relativni rizik (interval pouzdanosti 95%)	p- vrijednost
	%	%
Svi bolesnici	n=4645	N=4652
Primarni kombinirani događaji	14,0	17,8	0,78 (0,70-0,86)	<0,001
Infarkt miokarda	9,9	12,3	0,80 (0,70-0,90)	<0,001
Smrt zbog kardiovaskularnih uzroka	6,1	8,1	0,74 (0,64-0,87)	<0,001
Moždani udar	3,4	4,9	0,68 (0,56-0,84)	<0,001
Sekundarni ishodi
Smrtni ishod bilo kojeg uzroka	10,4	12,2	0,84 (0,75-0,95)	0,005
Potreba za revaskularizacijom	16,0	18,3	0,85 (0,77-0,94)	0,002
Hospitalizacija zbog nestabilne angine pektoris	12,1	12,3	0,98 (0,87-1,10)	NS
Hospitalizacija zbog zatajenja srca	3,2	3,5	0,88 (0,70-1,10)	0,25
Komplikacije povezane s dijabetesom	6,4	7,6	0,84 (0,72-0,98)	0,03

Tijekom kliničke studije MICRO-HOPE, unaprijed definirane podstudije studije HOPE, proučavan je učinak dodavanja 10 mg ramiprila trenutnoj farmakoterapiji u usporedbi s placebom na 3577 bolesnika, u dobi od najmanje 55 godina (bez gornje dobne granice), s pretežno dijabetesom tipa 2 (i najmanje još jednim kardiovaskularnim faktorom rizika), s hipertenzijom iIi normotenzijom.

Primarna analiza je pokazala da je 117 (6,5%) sudionika koji su uzimali ramipril i 149 (8,4%) bolesnika na placebu razvilo očitu nefropatiju, što odgovara vrijednosti RRR od 24%; 95% CI [3-40], p = 0,027.

U multicentričkoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj s paralelnom skupinom, placebom kontroliranoj kliničkoj studiji "REIN", cilj je bio procijeniti učinak terapije ramiprilom na smanjenje brzine glomerularne funkcije (engl. GFR) u 352 normotenzivnih i hipertenzivnih bolesnika (u dobi od 18-70 godina), koji pate od blage (srednja vrijednost izlučivanja proteina mokraćom > 1 i < 3 g/24 h) ili teške proteinurije (≥ 3 g/24 h), zbog kronične nedijabetičke nefropatije. Obje subpopulacije bile su prospektivno stratificirane.

Glavna analiza bolesnika s najtežom proteinurijom (ispitivanje prerano prekinuto zbog pozitivnog učinka u skupini koja je primala ramipril) pokazala je da je srednja vrijednost mjesečnog smanjenja GFR-a niža u bolesnika koji su primali ramipril nego u bolesnika na placebu; -0,54 (0,66) prema 0,88 (1,03) ml/min/mjesecu, p = 0,038. Razlika između skupina je 0,34 [0,03-0,65] mjesečno i oko 4 ml/min/godini; 23,1% bolesnika u skupini koja je primala ramipril postiglo je kombinirani sekundarni ishod studije udvostručenja početne koncentracije kreatinina u serumu i/ili završnu fazu bolesti bubrega (eng. ESRD, potrebna dijaliza ili transplantacija bubrega) - prema 45,5% bolesnika u placebo skupini (p = 0,02).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s

ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda

Klinička studija AIRE obuhvatila je više od 2000 bolesnika s prolaznim/trajnim kliničkim znakovima srčanog zatajenja, nakon dokumentiranog infarkta miokarda. Terapija ramiprilom započela je 3 do 10 dana nakon akutnog infarkta miokarda. Studija je pokazala da je nakon prosječnog vremena praćenja od 15 mjeseci smrtnost u bolesnika liječenih ramiprilom bila 16,9%, a u bolesnika na placebu 22,6%. To znači apsolutno smanjenje smrtnosti od 5,7% i relativno smanjenje rizika od 27% (95 % CI [11- 40%]).

Pedijatrijska populacija

U randomiziranom, dvostruko slijepom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 244 pedijatrijska bolesnika s hipertenzijom (73% primarna hipertenzija), u dobi od 6 – 16 godina, bolesnici su primili ili nisku, srednju ili visoku dozu ramiprila kako bi se postigle koncentracije ramiprilata koje odgovaraju rasponu doza u odraslih od 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, određenih na osnovu tjelesne težine. Na kraju 4 tjedna, ramipril se pokazao neučinkovit u ishodu snižavanja sistoličkog krvnog tlaka, ali je snizio dijastolički krvni tlak pri najvišoj dozi. Obje srednje i visoke doze pokazale su značajno smanjenje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u djece s potvrđenom hipertenzijom.

Ovaj učinak nije bio viđen u 4-tjednom randomiziranom, dvostrukom prekinutom ispitivanju s povećanjem doza, koje je obuhvaćalo 218 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 – 16 godina (75% primarna hipertenzija), gdje su dijastolički i sistolički krvni tlak pokazali skroman oporavak ali ne statistički značajan povratak na osnovnu vrijednost, u svim trima ispitivanim dozama, niskoj (0.625 mg – 2.5 mg), srednjoj dozi (2.5 mg – 10 mg) i visokoj dozi (5mg – 20 mg) određenih na osnovu tjelesne težine.