Liječenje hipertenzije.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti: smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u bolesnika s:

• manifestnom aterotrombotskom kardiovaskularnom bolesti (koronarna bolest srca, moždani udar ili periferna vaskularna bolest u povijesti bolesti) ili

• dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika (vidjeti dio 5.1.).

  Liječenje bolesti bubrega:

• glomerularna dijabetička nefropatija u početnom stadiju, definirana prisutnošću mikroalbuminurije.

• manifestna glomerularna dijabetička nefropatija definirana makroproteinurijom u bolesnika s najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika (vidjeti dio 5.1.).

• manifestna glomerularna nedijabetička nefropatija definirana makroproteinurijom ≥ 3g/dnevno (vidjeti dio 5.1.).

  Liječenje simptomatskog zatajenja srca.

  Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda: smanjenje mortaliteta u akutnoj fazi infarkta miokarda u bolesnika s kliničkim znakovima zatajenja srca, ako se primjena lijeka započne više od 48 sati nakon akutnog infarkta miokarda.

Doziranje

Preporučuje se Ampril uzimati svaki dan u isto vrijeme.

Ampril se može uzeti prije, za vrijeme ili poslije obroka, s obzirom da hrana ne utječe na bioraspoloživost lijeka (vidjeti dio 5.2.).

Ampril tablete treba progutati s tekućinom. Ne smije ih se žvakati ili drobiti.

Odrasli bolesnici

Bolesnici liječeni diureticima

Nakon uvođenja terapije Ampril tabletama može se pojaviti hipotenzija; veća je vjerojatnost da će se to dogoditi u bolesnika koji istodobno uzimaju diuretike. Stoga se preporučuje oprez jer ti bolesnici mogu imati nedostatak volumena i/ili soli.

Ako je moguće, potrebno je prekinuti liječenje diureticima 2 do 3 dana prije početka liječenja Amprilom (vidjeti dio 4.4.).

U bolesnika s hipertenzijom u kojih se ne prekine terapija diureticima, liječenje Ampril tabletama treba započeti dozom od 1,25 mg. Također je potrebno pratiti funkciju bubrega te koncentraciju kalija u serumu. Daljnju dozu Amprila treba prilagoditi prema ciljnom krvnom tlaku.

Hipertenzija

Dozu treba prilagoditi prema profilu svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.4.) i kontroli krvnog tlaka.

Ampril se može koristiti u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

Početna doza

Davanje Amprila treba započeti postupno s početnom preporučenom dozom od 2,5 mg dnevno. Bolesnici s visokom aktivnošću sustava renin-angiotenzin-aldosteron mogu iskusiti pretjerani pad krvnog tlaka nakon početne doze. Takvim bolesnicima preporučuje se početna doza od 1,25 mg, a započinjanje liječenja treba provesti pod medicinskim nadzorom (vidjeti dio 4.4.).

Titriranje i doza održavanja

Doza se može udvostručiti u razmaku od 2 do 4 tjedna kako bi se progresivno dostigao ciljni krvni tlak; najveća dopuštena dnevna doza Amprila iznosi 10 mg. Obično se lijek uzima jednom dnevno.

Prevencija kardiovaskularnih bolesti

Početna doza

Preporučena početna doza je 2,5 mg Amprila jednom dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o bolesnikovom podnošenju djelatne tvari, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu nakon jednog do dva tjedna liječenja te, zatim, nakon dodatnih dva do tri tjedna, povećati dozu do ciljne doze održavanja od 10 mg Amprila jednom dnevno.

Također pogledajte doziranje za bolesnike koji se liječe diureticima.

Liječenje bolesti bubrega

Bolesnici s dijabetesom i mikroalbuminurijom

Početna doza

Preporučena početna doza je 1,25 mg Amprila jednom dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o bolesnikovom podnošenju djelatne tvari, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu na 2,5 mg jednom dnevno nakon dva tjedna liječenja te na 5 mg nakon dodatna dva tjedna.

Bolesnici s dijabetesom i najmanje jednim kardiovaskularnim faktorom rizika

Početna doza

Preporučena početna doza je 2,5 mg Amprila jednom dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o bolesnikovom podnošenju djelatne tvari, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dnevnu dozu na 5 mg Amprila nakon jednog do dva tjedna liječenja te na 10 mg nakon dodatnih dva do tri tjedna. Ciljna dnevna doza iznosi 10 mg.

Bolesnici s nedijabetičkom nefropatijom definiranom makroproteinurijom ≥ 3 g/dnevno.

Početna doza

Preporučena početna doza je 1,25 mg Amprila jednom dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ovisno o bolesnikovom podnošenju djelatne tvari, dozu treba postupno povećavati. Preporučuje se udvostručiti dozu na 2,5 mg jednom dnevno nakon dva tjedna liječenja te na 5 mg nakon dodatna dva tjedna.

Simptomatsko zatajenje srca

Početna doza

U bolesnika stabiliziranih na terapiji diureticima, preporučena početna doza je 1,25 mg dnevno.

Titriranje i doza održavanja

Ampril treba titrirati tako da se doza udvostruči svakih jedan do dva tjedna do najveće dnevne doze od 10 mg. Poželjno je lijek uzimati dvaput na dan.

Sekundarna prevencija nakon akutnog infarkta miokarda u bolesnika sa srčanim zatajenjem

Početna doza

Početna doza je 2,5 mg dvaput dnevno tijekom tri dana, za klinički i hemodinamički stabilne bolesnike

48 sati nakon infarkta miokarda. Ako početnu dozu od 2,5 mg bolesnik ne podnosi dobro, treba primijeniti dozu od 1,25 mg dvaput dnevno tijekom dva dana. Dozu zatim treba povećati na 2,5 mg i 5 mg dvaput dnevno. Ako se doza ne može povećati na 2,5 mg dvaput dnevno, treba prekinuti s liječenjem.

Također vidjeti doziranje za bolesnike koji se liječe diureticima.

Titriranje i doza održavanja

Dnevnu dozu treba postupno povećavati tako da se doza udvostruči u intervalima od jednog do tri dana do ciljne doze održavanja od 5 mg dvaput dnevno.

Gdje je to moguće, dozu održavanja treba podijeliti i uzeti dnevno u dva puta.

Ako se doza ne može povećati na 2,5 mg dvaput dnevno, treba prekinuti s liječenjem. Nema dovoljno podataka o liječenju bolesnika s teškim zatajenjem srca (NYHA IV) odmah nakon infarkta miokarda. Ako se donese odluka o liječenju takvih bolesnika, preporučuje se terapiju započeti dozom od 1,25 mg jednom dnevno. Svako povećanje doze treba provoditi s posebnom pozornošću.

Posebne skupine bolesnika

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Dnevnu dozu za bolesnike s oštećenom funkcijom bubrega treba prilagoditi prema klirensu kreatinina (vidjeti dio 5.2.):

• ako je klirens kreatinina ≥ 60 ml/min, nije potrebno prilagođavati početnu dozu (2,5 mg dnevno); najveća dopuštena dnevna doza je 10 mg;

• ako je klirens kreatinina između 30-60 ml/min, nije potrebno prilagođavati početnu dozu (2,5 mg dnevno); najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg;

• ako je klirens kreatinina između 10-30 ml/min, početna doza je 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg;

• u hipertenzivnih bolesnika na hemodijalizi: ramipril se slabo uklanja dijalizom; početna doza iznosi 1,25 mg dnevno, a najveća dopuštena dnevna doza je 5 mg; lijek treba primijeniti par sati nakon provođenja hemodijalize.

  Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2.)

  U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, liječenje Amprilom može započeti samo pod strogim medicinskim nadzorom i uz najveću dopuštenu dnevnu dozu od 2,5 mg.

  Stariji bolesnici

  Početna doza treba biti manja, a naknadno titriranje doze treba provoditi postupno zbog povećane mogućnosti pojave neželjenih učinaka, posebno u vrlo starih i krhkih bolesnika. Treba razmotriti započinjanje terapije smanjenom dozom od 1,25 mg ramiprila.

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost i djelotvornost primjene ramiprila u djece još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci o ramiprilu opisani su u dijelovima 4.8, 5.1, 5.2. i 5.3. međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

  Način primjene

  Za primjenu kroz usta.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na druge ACE (angiotenzin konvertirajući enzim) inhibitore (vidjeti dio 6.1.).

• Angioedem u povijesti bolesti (nasljedni, idiopatski ili angioedem uzrokovan prethodnim liječenjem ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II).

• Izvantjelesno liječenje koje dovodi do kontakta krvi s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5.).

• Izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jedinom funkcionalnom bubregu.

• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

• Ramipril se ne smije koristiti u bolesnika u hipotenzivnim ili hemodinamički nestabilnim stanjima.

• Istodobna primjena Amprila s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

• Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4. i 4.5.).

Posebne skupine bolesnika Trudnoća:

ACE inhibitori, kao što je ramipril, ili blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju koristiti za vrijeme trudnoće. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II receptora ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na zamjensku antihipertenzivnu terapiju s dokazanim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti liječenje ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Bolesnici s posebnim rizikom od hipotenzije

Bolesnici s visokom aktivnošću sustava renin-angiotenzin-aldosteron

U bolesnika s visokom aktivnošću sustava renin-angiotenzin-aldosteron postoji rizik od izraženog, akutnog pada krvnog tlaka i poremećaja funkcije bubrega, kao posljedice inhibicije angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), posebno kada se ACE inhibitor ili istodobno primijenjen diuretik daje po prvi put, odnosno kod prvog povećanja doze.

Visoka aktivnost sustava renin-angiotenzin-aldosteron može se, primjerice, očekivati, te je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje krvnog tlaka u sljedećih bolesnika:

• bolesnici s teškom hipertenzijom,

• bolesnici s dekompenziranim kongestivnim zatajenjem srca,

• bolesnici s hemodinamički značajnim poteškoćama u protoku krvi u lijevoj klijetki pri punjenju i pražnjenju (primjerice stenoza aortne ili mitralne valvule),

• bolesnici s unilateralnom stenozom bubrežne arterije i funkcionalnim drugim bubregom,

• bolesnici u kojih postoji ili se može razviti nedostatak soli ili tekućine (uključujući bolesnike na diureticima),

• bolesnici s cirozom jetre i/ili ascitesom,

• bolesnici koji trebaju veću operaciju ili tijekom anestezije s lijekovima koji izazivaju hipotenziju.

  Općenito, preporučuje se popraviti dehidraciju, hipovolemiju ili nedostatak soli prije započinjanja terapije (u bolesnika sa zatajenjem srca treba, međutim, procijeniti korisnost tih korektivnih radnji s obzirom na rizik od prevelikog povećanja volumena).

  Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

  Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

  Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

  ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

  Prolazno ili trajno zatajenje srca nakon infarkta miokarda

  Bolesnici s rizikom od srčane ili cerebralne ishemije u slučaju akutne hipotenzije

  Inicijalna faza liječenja zahtijeva specijalni medicinski nadzor.

  Stariji bolesnici Vidjeti dio 4.2. Operativni zahvati

  Liječenje ACE inhibitorima, kao što je ramipril, preporučuje se prekinuti jedan dan prije operacije, kad god je to moguće.

  Praćenje funkcije bubrega

  Funkciju bubrega potrebno je provjeriti prije i tijekom terapije te prilagoditi doziranje, posebno u prvim tjednima liječenja. Posebno pažljivo treba pratiti bolesnike s narušenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2.). Postoji rizik od narušavanja funkcije bubrega, posebno u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca ili nakon transplantacije bubrega.

  Preosjetljivost/angioedem

  Angioedem je zabilježen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući ramipril (vidjeti dio 4.8.).

  Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze ramiprila. Liječenje ramiprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.).

  Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5.). Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

  U slučaju pojave angioedema, liječenje Amprilom treba prekinuti te je potrebno odmah uvesti hitnu terapiju. Bolesnike treba držati pod nadzorom najmanje 12 do 24 sata i otpustiti iz bolnice tek nakon potpunog prestanka simptoma.

  Intestinalni angioedem zabilježen je u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući Ampril (vidjeti dio 4.8.). U tih bolesnika javljala se abdominalna bol (s ili bez mučnine i povraćanja). Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

  Anafilaktičke reakcije tijekom desenzibilizacije

  Vjerojatnost i ozbiljnost anafilaktičkih i anafilaktoidnih reakcija na otrove insekata i drugih alergena povećava se s istodobnom primjenom ACE inhibitora. Treba razmotriti privremeni prekid terapije Amprilom prije desenzibilizacije.

  Praćenje elektrolita: Hiperkalijemija

  Hiperkalijemija je primijećena u nekih bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući Ampril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, može doći do hiperkalijemije u bolesnika s insuficijencijom bubrega, bolesnika u poodmakloj dobi (> 70 godina), bolesnika s nekontroliranim dijabetesom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i druge djelatne tvari koje povisuju koncentraciju kalija u plazmi (npr. heparin, trimetoprim ili kotrimoksazol također poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora) ili u bolesnika koji se nalaze u stanjima kao što su dehidracija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5.).

  Praćenje elektrolita: Hiponatrijemija

  Sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH) i kasnija hiponatrijemija opaženi su u nekih bolesnika liječenih ramiprilom. Preporučuje se redovito praćenje razine natrija u

  serumu u starijih osoba i ostalih bolesnika s rizikom od hiponatrijemije.

  Neutropenija/agranulocitoza

  Rijetko su opažene neutropenija/agranulocitoza, kao i trombocitopenija i anemija, a također je prijavljena depresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja bijelih krvnih stanica kako bi se otkrila eventualna leukopenija. Češće praćenje se savjetuje u početnoj fazi liječenja te u bolesnika s narušenom funkcijom bubrega, bolesnika s istodobnom bolesti vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus ili skleroderma) i svih bolesnika liječenih drugim lijekovima koji mogu uzrokovati promjene u krvnoj slici (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.).

  Etničke razlike

  ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa.

  Kao i drugi ACE inhibitori, ramipril može biti manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka u bolesnika crne rase, nego u bolesnika drugih rasa, vjerojatno zbog veće prevalencije hipertenzije s niskom razinom renina u hipertenzivnih bolesnika crne rase.

  Kašalj

  Prilikom primjene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je neproduktivni, trajni kašalj koji nestaje nakon prekida terapije. Kašalj uzrokovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao dio diferencijalne dijagnoze kašlja.

  Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

Kontraindicirane kombinacije

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Izvantjelesni postupci liječenja pri kojima krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija s određenim visokoprotočnim membranama (npr. poliakrilonitrilne membrane) i LDL afereza s dekstran sulfatom zbog povećanog rizika od teške anafilaktoidne reakcije (vidjeti dio 4.3.). Ako je takvo liječenje neophodno, treba razmotriti primjenu drugog tipa dijalizne membrane ili druge skupine antihipertenzivnih lijekova.

Mjere opreza pri primjeni

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih ramiprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se ramipril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija ramiprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Antihipertenzivi (npr. diuretici) i druge tvari koje mogu smanjiti krvni tlak (npr. nitrati, triciklički antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazozin, prazozin, tamsulozin, terazozin): treba očekivati povećani rizik od hipotenzije (vidjeti dio 4.2. za diuretike).

Vazopresorni simpatomimetici i druge tvari (npr. izoproterenol, dobutamin, dopamin, adrenalin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni učinak Amprila: preporučuje se kontrola krvnoga tlaka.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i drugi lijekovi koji mogu utjecati na promjenu krvne slike: povećana mogućnost hematoloških reakcija (vidjeti dio 4.4.).

Soli litija: ACE inhibitori mogu smanjiti izlučivanje litija te se posljedično može povećati toksični učinak litija. Potrebno je redovito praćenje koncentracije litija.

Antidijabetici uključujući inzulin: moguće su hipoglikemijske reakcije. Preporučuje se kontrola koncentracije glukoze u krvi.

Nesteroidni protuupalni lijekovi i acetilsalicilatna kiselina: može se očekivati slabljenje antihipertenzivnog učinka Amprila. Nadalje, istodobna primjena ACE inhibitora i NSAIL-a može povećati rizik od daljnjeg pogoršanja funkcije bubrega te uzrokovati povećanje koncentracije kalija.

Racekadotril, mTOR inhibitori i vildagliptin: istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Primjena ACE inhibitora se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.), a kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.3.).

Epidemiološki podaci koji se odnose na rizik od teratogenog učinka nakon primjene ACE inhibitora tijekom prvog tromjesečja trudnoće nisu dostatni za donošenje zaključaka; međutim, mali porast rizika se ne može isključiti. Osim ako se nastavak terapije ACE inhibitorimane smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, s potvrđenim profilom sigurnosti primjene u trudnoći. Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti liječenje ACE inhibitorima te treba, ako je to primjereno, započeti s alternativnom terapijom.

Poznato je da terapija ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3. "Neklinički podaci o sigurnosti primjene“). Ako do izloženosti ACE inhibitorima dođe od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lubanje. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije, oligurije i hiperkalijemije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Dojenje

S obzirom da su dostupni podaci o primjeni ramiprila tijekom dojenja nedostatni (vidjeti dio 5.2.), Ampril se ne preporučuje te je za vrijeme dojenja poželjno koristiti druge vrste liječenja s bolje

utvrđenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, posebno kada se radi o novorođenčetu ili nedonoščetu.

Neke nuspojave (npr. simptomi smanjenja krvnog tlaka kao što je omaglica) mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost koncentracije i reagiranja te, stoga, predstavljaju rizik u situacijama gdje su te sposobnosti bitne (npr. sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima).

To se najčešće može dogoditi na početku liječenja ili prilikom prelaska s drugih lijekova na Ampril. Nakon uzimanja prve doze te kod svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati strojevima tijekom par sati.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil ramiprila uključuje trajni suhi kašalj i reakcije uzrokovane hipotenzijom. Ozbiljne nuspojave obuhvaćaju angioedem, hiperkalijemiju, narušenu funkciju bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije te neutropeniju/agranulocitozu.

Tablični prikaz nuspojava

• Vrlo često (≥1/10)

  - Često (≥1/100 i <1/10)

  - Manje često (≥1/1000 i <1/100)

  - Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

• Vrlo rijetko (<1/10 000)

• Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

  Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

  	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nije poznato
  Poremećaji		eozinofilija	smanjen broj
  krvi i			bijelih krvnih
  limfnog			stanica
  sustava			(uključujući
  			neutropeniju ili		depresija
  			agranulocitozu),		koštane srži,
  			smanjen broj		pancitopenija,
  			crvenih krvnih		hemolitička
  			stanica, smanjenje		anemija
  			koncentracije
  			hemoglobina,
  			smanjenje broja
  			trombocita
  Poremećaji					anafilaktičke ili
  imunološko					anafilaktoidne
  g sustava					reakcije,
  					povećana
  					koncentracija
  					antinuklearnih
  					antitijela
  Endokrini					sindrom
  poremećaji					neodgovarajuće
  					g izlučivanja
  					antidiuretskog
  					hormona
  					(SIADH)
  9						H A L M E D20 - 04 - 2021O D O B R E N O

  Poremećaji metabolizma i prehrane	povišena razina kalija u krvi	anoreksija, smanjeni apetit			smanjena razina natrija u krvi
  Psihijatrijskiporemećaji		depresivnoraspoloženje, anksioznost, nervoza, nemir, poremećaj spavanja,uključujući somnolenciju	zbunjenost		poremećaj pažnje
  Poremećajiživčanog sustava	glavobolja, omaglica	vrtoglavica, parestezija, ageuzija, disgeuzija	tremor, poremećajravnoteže		cerebralnaishemija uključujući ishemijski udar i tranzitorni ishemijski napadaj, narušene psihomotoričke sposobnosti, osjećaj peckanja,parozmija
  Poremećajioka		smetnje vida,uključujući zamagljen vid	konjuktivitis
  Poremećajiuha ilabirinta			oštećenje sluha,tinitus
  Srčaniporemećaji		ishemijamiokarda, uključujući anginu pektoris ili infarkt miokarda, tahikardija, aritmija,palpitacije, periferni edem
  Krvožilniporemećaji	hipotenzija,smanjen ortostatski krvni tlak,sinkopa	crvenilo praćeno osjećajem vrućine	vaskularnastenoza, hipoperfuzija, vaskulitis		Raynaudov fenomen
  Poremećajidišnog sustava, prsišta i sredoprsja	neproduktivninadražujući kašalj, bronhitis, sinusitis,dispneja	bronhospazam uključujući pogoršanu astmu, nazalna kongestija
  Poremećajiprobavnog sustava	upalagastrointestinal nog trakta,poremećaji probave,	pankreatitis (uiznimnim slučajevimaprijavljeni su smrtni ishodi	glositis		aftozni stomatitis

  	nelagoda u abdomenu, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje	povezani s primjenom ACEinhibitora), porast koncentracije enzima gušterače, angioedem tankog crijeva, bol u gornjem dijelu abdomena, uključujući gastritis, zatvor, suhausta
  Poremećajijetre i žuči		povećana koncentracija enzima jetre i/ili konjugiranog bilirubina	kolestatska žutica,oštećenje stanica jetre		akutno zatajenjejetre, kolestatski ili citolitički hepatitis (u iznimnim slučajevima sa smrtnimishodom)
  Poremećajikože ipotkožnog tkiva	osip, posebno makulo- papularni	angioedem(u iznimnim slučajevima opstrukcija dišnih putova uzrokovana angioedemom može imati smrtni ishod), pruritus, hiperhidroza	eksfolijativnidermatitis, urtikarija, oniholiza	reakcija fotoosjetlji vosti	toksičnaepidermalna nekroliza, Stevens- Johnsonov sindrom, erythema multiforme, pemfigus, pogoršana psorijaza, psorijaziformni dermatitis, pemfigoidni ili lihenoidni egzantem ilienantem, alopecija
  Poremećajimišićno- koštanogsustava i vezivnogtkiva	spazam mišića, mijalgija	artralgija
  Poremećajibubrega i mokraćnog sustava		narušenafunkcija bubrega, uključujući akutno zatajenjebubrega,

  		pojačano izlučivanje urina, pogoršanje postojeće proteinurije, povećana koncentracija uree i kreatinina ukrvi
  Poremećajireproduktiv nog sustavai dojki		prolaznaerektilna impotencija,smanjen libido			ginekomastija
  Općiporemećaji i reakcijena mjestu primjene	bol u prsima, umor	groznica (pireksija)	astenija

  Pedijatrijska populacija

  Sigurnost primjene ramiprila praćena je u 325 djece i adolescenata, u dobi od 2-6 godina tijekom 2 klinička ispitivanja.

  Dok su priroda i ozbiljnost nuspojava sliči onima u odraslih osoba, učestalost sljedećih nuspojava je viša u djece:

  • tahikardija, nazalna kongestija i rinitis, česte (≥ 1/100 i < 1/10) u pedijatrijskoj populaciji, i

    manje česte (≥ 1/1,000 i < 1/100) u odrasloj populaciji.

  • konjuktivitis je čest u pedijatrijskoj populaciji (≥ 1/100 i < 1/10), dok se u odraslih pojavljuje rijetko (≥ 1/10,000 to < 1/1,000).

  • tremor i urtikarija su manje česti (≥ 1/1,000 i < 1/100) u pedijatrijskoj populaciji, dok su rijetki (≥ 1/10,000 to < 1/1,000) u odraslih.

Sveukupni sigurnosni profil primjene ramiprila u pedijatrijskih bolesnika ne razlikuje se značajno od sigurnosnog profila u odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Simptomi povezani s predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati pretjeranu perifernu vazodilataciju (s izraženom hipotenzijom i šokom), bradikardiju, poremećaj elektrolita i zatajenje bubrega.

Liječenje

Bolesnike treba pomno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i suportivno. Preporučene mjere uključuju primarnu detoksifikaciju (ispiranje želuca, primjena adsorbensa) i mjere za vraćanje hemodinamičke stabilnosti, uključujući primjenu alfa-l adrenergičkih agonista ili angiotenzina II (angiotenzinamida). Ramiprilat, aktivni metabolit ramiprila se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.