Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB06

Mehanizam djelovanja

Golimumab je humano monoklonsko protutijelo koje s velikim afinitetom tvori stabilne komplekse kako s topljivim tako i s transmembranskim bioaktivnim oblicima humanog TNF-α, što sprječava vezanje TNF-α za njegove receptore.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja su pokazala da vezanje humanog TNF-a golimumabom neutralizira ekspresiju adhezijskih molekula E–selektina, adhezijske molekule krvožilnih stanica (VCAM)-1 i međustanične adhezijske molekule (ICAM)-1 na staničnoj površini ljudskih endotelnih stanica, koju izaziva TNF-α.

Golimumab također in vitro inhibira TNF-om potaknuto izlučivanje interleukina (IL)-6, IL-8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) iz ljudskih endotelnih stanica.

Zabilježeno je sniženje razina C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na skupine koje su primale placebo, a liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog smanjenja serumskih razina IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 i vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nadalje, razine TNF-α smanjene su u bolesnika s reumatoidnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom, a razine IL-8 u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Ove su promjene zabilježene na prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi i općenito su se održale do 24. tjedna.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost lijeka Simponi dokazana je u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u više od 1500 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina, kojima je dijagnosticiran umjereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (ACR) najmanje 3 mjeseca prije probira u ispitivanje. Ti bolesnici imali su najmanje 4 otečena i 4 bolna zgloba. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD ocijenjena su 444 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom unatoč stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od najmanje 15 mg na tjedan, koji prethodno nisu liječeni

TNF-blokatorom. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo i MTX, Simponi 50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo. Bolesnici koji su primali

placebo i MTX prebačeni su na Simponi 50 mg i MTX nakon 24. tjedna. U 52. tjednu bolesnici su ušli u dugotrajnu, otvorenu fazu nastavka ovog ispitivanja.

U ispitivanju GO-AFTER ocijenjeno je 445 bolesnika koji su prethodno liječeni jednim ili više TNF-blokatorima, adalimumabom, etanerceptom ili infliksimabom. Bolesnici su randomizirani u

skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici su tijekom ispitivanja mogli nastaviti istodobnu DMARD terapiju metotreksatom (MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksiklorokinom (HCQ). Kao razlog prekida prethodne anti-TNF terapije navedeni su nedovoljna djelotvornost (58%), nepodnošenje lijeka (13%) i/ili razlozi koji se ne odnose na sigurnost ili djelotvornost (29%, uglavnom financijski razlozi).

U ispitivanju GO-BEFORE ocijenjeno je 637 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom i nisu primali TNF-blokator. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX, skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, skupinu koja je primala Simponi 100 mg i MTX ili skupinu koja je primala Simponi 100 mg i placebo. U

52. tjednu, bolesnici su ušli u otvorenu fazu dugotrajnog nastavka tog ispitivanja u kojem se

bolesnicima koji su primali placebo i MTX te koji su imali najmanje jedan osjetljivi ili otečeni zglob bili prebačeni na Simponi 50 mg i MTX.

Jedan primarni ishod u ispitivanju GO-FORWARD bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu, a drugi primarni ishod bio je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u Upitniku procjene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u 24. tjednu. U ispitivanju GO-AFTER primarni je ishod bio postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu. U ispitivanju GO-BEFORE primarni su ishodi bili postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 50 u

24. tjednu i promjena u odnosu na početni broj bodova na Sharpovoj ljestvici modificiranoj prema van der Heijdeu (vdH-S) u 52. tjednu. Uz primarne ishode, obavljene su i dodatne procjene utjecaja liječenja lijekom Simponi na znakove i simptome artritisa, radiološki vidljiv odgovor, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt kvalitete života.

Općenito nisu zabilježene klinički značajne razlike u mjerama djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz istodobno primijenjeni MTX, do 104. tjedna u ispitivanjima GO-FORWARD i GO-BEFORE te do 24. tjedna u ispitivanju GO-AFTER. U svim navedenim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati prema ACR kriterijima za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 14., 24. i 52. tjednu u ispitivanjima GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani su u tablici 2 i opisani u nastavku. Odgovori na liječenje primijećeni su već pri prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi.

U ispitivanju GO-FORWARD, od 89 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi u dozi od 50 mg i MTX, 48 je i dalje primalo tu terapiju u 104. tjednu. Među njima je u 104. tjednu

40 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 33 je imalo odgovor ACR 50, a 24 je imalo odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. sve do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-AFTER, postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 bio je veći u skupini koja je primala Simponi nego u skupini koja je primala placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid jedne ili više prethodnih anti-TNF terapija.

Tablica 2 Ključni rezultati djelotvornosti iz kontroliranih ispitivanja GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE

a n se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene.

* p ≤ 0,001

NP: nije primjenjivo

U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom (kombinirale su se skupine koje su primale Simponi od 50 i 100 mg i MTX nasuprot skupini koja je primala samo MTX za odgovor ACR 50) nije pokazala statistički značajnu razliku u 24. tjednu (p = 0,053). U 52. tjednu u ukupnoj je populaciji postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX bio općenito veći, ali ne i statistički značajno različit od onog u skupini koja je primala samo MTX (vidjeti Tablicu 2). Dodatne analize provedene su u podskupinama reprezentativnima za navedenu populaciju bolesnika s teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom. Pokazalo se da Simponi 50 mg + MTX općenito ima veći učinak nego sam MTX u navedenoj populaciji u usporedbi s ukupnom populacijom bolesnika.

U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER, klinički važni i statistički značajni odgovori na ljestvici aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Scale, DAS) 28 opaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj točki, u 14. i 24. tjednu (p ≤ 0,001). Odgovor DAS28 kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi te koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja održao se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 bili su slični od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-BEFORE mjerio se glavni klinički odgovor, koji se definirao kao neprekidno prisutan odgovor ACR 70 tijekom razdoblja od 6 mjeseci. U 52. tjednu, 15% bolesnika u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX postignut je glavni klinički odgovor u odnosu na 7% bolesnika u skupini koja je primala placebo i MTX (p = 0,018). Od 159 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, 96 je i dalje bilo na toj terapiji u 104. tjednu. Među njima je u

104. tjednu 85 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 66 je imalo odgovor ACR 50, a 53 je imalo odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

Radiološki odgovor

U ispitivanju GO-BEFORE za procjenu stupnja strukturalnog oštećenja koristila se promjena u broju bodova na vdH-S ljestvici u odnosu na početnu vrijednost, kompozitni rezultat strukturnog oštećenja koji radiološki mjeri broj i veličinu erozija zgloba i stupanj suženja zglobnog prostora na šakama/zapešćima i stopalima. Ključni rezultati za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 52. tjednu prikazani su u tablici 3.

Broj bolesnika u kojih nije bilo novih erozija ili je promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja bodova na vdH-S ljestvici iznosila ≤ 0 bio je značajno veći u skupini liječenoj lijekom Simponi nego u kontrolnoj skupini (p = 0,003). Radiološki učinci primijećeni u 52. tjednu održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi radiografski učinci bili su slični od 104. do 256. tjedna.

Tablica 3 Srednja vrijednost (SD) radiološki vidljivih promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja vdH-S bodova u 52. tjednu u ukupnoj populaciji u ispitivanju GO-BEFORE

a n je broj randomiziranih bolesnika

* p = 0,015

** p = 0,044

Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvalitete života

Fizička funkcija i stupanj invalidnosti procijenjeni su kao poseban ishod iz ispitivanja

GO-FORWARD i GO-AFTER pomoću indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ DI. U tim ispitivanjima je s lijekom Simponi postignuto klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje rezultata HAQ DI u

24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja poboljšanje rezultata HAQ DI održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje u HAQ DI bilo je slično od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD pokazano je klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života u 24. tjednu, mjereno rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 u bolesnika liječenih lijekom Simponi naspram onih koji su primali placebo. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja, poboljšanje SF-36 fizičke komponente održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje na fizičkoj komponenti upitnika SF- 36 bilo je slično od 104. do 256. tjedna. U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER zabilježeno je statistički značajno poboljšanje parametra umora, mjereno ljestvicom umora sustava upitnika Funkcionalne procjene terapije kroničnih bolesti (FACIT-F).

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-REVEAL) u 405 odraslih bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč liječenju nesteroidnim antireumaticima ili DMARD terapiji. Bolesnici su u tom ispitivanju imali dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 mjeseci i najmanje blagi stupanj bolesti. Uključeni su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični periferni artritis (30%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i mutilirajući artritis (1%). Nije bilo dopušteno prethodno liječenje

TNF-blokatorima. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici koji su primali placebo prebačeni su na Simponi 50 mg nakon 24. tjedna. Bolesnici su ušli u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa u 52. tjednu. Otprilike 48% bolesnika nastavilo je primati stabilne doze metotreksata (≤ 25 mg na tjedan). Primarni ishodi bili su postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu i promjena u odnosu na početnu vrijednost ukupnog broja

vdH-S bodova za psorijatični artritis u 24. tjednu.

Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 104. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. tjednu prikazani su u tablici 4 i opisani u nastavku.

Tablica 4 Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-REVEAL

* p < 0,05 za sve usporedbe;

1. n se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za svaki pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene.

2. Psoriasis Area and Severity Index

3. na temelju podskupa bolesnika s površinom tijela zahvaćenom psorijazom (BSA) ≥ 3% na početku ispitivanja, 79 bolesnika (69,9%) u skupini koja je primala placebo i 109 (74,3%) u skupini koja je primala Simponi 50 mg.

Odgovori su zabilježeni na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi

(4. tjedan). Slični odgovori ACR 20 u 14. tjednu opaženi su u bolesnika s poliartikularnim artritisom bez reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj bolesnika s drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen da bi omogućio smislenu procjenu. Zabilježeni odgovori u skupinama liječenim lijekom Simponi bili su slični u bolesnika koji su istodobno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali. Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg, 70 ih je i dalje uzimalo tu terapiju u 104. tjednu. Od tih 70 bolesnika, 64 je imalo odgovor ACR 20, 46 je imalo odgovor ACR 50, a 31 bolesnik imao je odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

U 14. i 24. tjednu bili su primijećeni i statistički značajni odgovori DAS28 (p < 0,05).

U bolesnika liječenih lijekom Simponi opažena su poboljšanja parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja otečenih zglobova, broja bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitisa i entezitisa) u 24. tjednu. Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene upitnikom HAQ DI, kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku i mentalnu komponentu upitnika SF-36. U bolesnika koji su nastavili uzimati Simponi koji im je randomizacijom bio dodijeljen na početku ispitivanja odgovori DAS28 i HAQ DI održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 i HAQ DI bili su slični od 104. do

256. tjedna.

Radiološki odgovor

Strukturalno oštećenje obiju šaka i stopala procijenilo se radiološki na temelju promjene broja vdH-S bodova u odnosu na početnu vrijednost, s time da se bodovanje prilagodilo za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake.

Liječenje lijekom Simponi u dozi od 50 mg usporilo je napredovanje oštećenja perifernih zglobova u odnosu na placebo kako se pokazalo u 24. tjednu mjerenjem promjene u odnosu na početni ukupni broj bodova na Sharpovoj ljestvici modificiranoj prema van der Heijdeu (vdH-S) (srednja vrijednost ± SD bila je 0,27 ± 1,3 u skupini koja je primala placebo i -0,16 ± 1,3 u skupini koja je primala Simponi; p = 0,011). Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg radiološki podaci iz 52. tjedna bili su dostupni za 126 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo napredovanje oštećenja u odnosu na početno stanje. U 104. tjednu radiološki podaci bili su dostupni za

114 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo pogoršanje u odnosu na početno stanje. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika u kojih nije došlo do progresije u odnosu na početno stanje bio je sličan od 104. do 256. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-RAISE) na 356 odraslih bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (definiranim rezultatom ≥ 4 prema Bath indeksu aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (BASDAI) i rezultatom ≥ 4 na vizualnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu boli u kralježnici od 0 do 10 cm). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivni oblik bolesti unatoč postojećem ili prethodnom liječenju nesteroidnim antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada prije liječeni anti-TNF terapijom. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka

4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg i mogli su nastaviti s istodobnom DMARD terapijom (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin). Primarni ishod bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 20 na ljestvici studijske skupine za ocjenu ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) u 14. tjednu. Prikupljeni su i analizirani podaci o djelotvornosti s kontrolom placeba do 24. tjedna.

Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u tablici 5 i opisani u daljnjem tekstu. Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima učinkovitosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 24. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prelaziti s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Tablica 5 Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-RAISE.

• p ≤ 0,001 za sve usporedbe

  a n se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene

  Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika s odgovorom ASAS 20 i ASAS 40 bio je sličan od 24. do 256. tjedna

  U 14. i 24. tjednu primijećeni su statistički značajni odgovori i za BASDAI 50, 70 i 90 (p ≤ 0,017). Poboljšanja u ključnim mjerilima aktivnosti bolesti zabilježena su na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi (4. tjedan) i održala su se do 24. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope promjene od početnog stanja u BASDAI indeksu od 24. do 256. tjedna. U bolesnika je zabilježena konzistentna djelotvornost bez obzira na DMARD terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin), status antigena HLA-B27, ili početne razine CRP, kako je procijenjeno odgovorima ASAS 20 u 14. tjednu.

  Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene promjenama u odnosu na početne vrijednosti Bath indeksa funkcije u ankilozantnom spondilitisu (BASFI) u 14. i 24. tjednu. Zdravstveni aspekt kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku komponentu upitnika SF-36, također je bio značajno poboljšan u 14. i 24. tjednu. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje fizičke funkcije i zdravstvenog aspekta kvalitete života bili su slični od 24. do 256. tjedna.

  Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

  GO-AHEAD

  Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi bile su procijenjene u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-AHEAD) u 197 odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (definiranih kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS za aksijalni spondiloartritis, ali koji nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivnu bolest (definiranu kao BASDAI ≥ 4 i rezultat na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) za bol u cijelim leđima

  ≥ 4, oba na ljestvici od 0 do 10 cm) usprkos trenutnoj ili prethodnoj terapiji NSAIL-om i prethodno nisu bili liječeni nikakvim biološkim lijekovima niti anti-TNF terapijom. Bolesnici su bili nasumično raspoređeni da primaju placebo ili Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna. U 16. tjednu, bolesnici su ušli u razdoblje otvorenog liječenja u kojem su, do 48. tjedna, svi primali Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna, s time da se procjena djelotvornosti provodila do 52. tjedna, a sigurnost pratila do 60. tjedna. Približno je 93% bolesnika koji su primali Simponi na početku otvorenog produžetka ispitivanja (16 tjedana) nastavilo primati liječenje do kraja ispitivanja

  (52 tjedna). Analize su provedene i na cjelokupnoj liječenoj populaciji (engl. All Treated [AT],

  N = 197) i na populaciji s objektivnim znakovima upale (engl. Objective Signs of Inflammation [OSI], N = 158, definiranoj povišenim CRP-om i/ili dokazanim sakroileitisom na MRI na početku ispitivanja). Placebom kontrolirani podaci o djelotvornosti prikupljeni do 16. tjedna bili su analizirani u 16. tjednu. Primarni ishod bio je udio bolesnika koji su u 16. tjednu postigli odgovor ASAS 20.

  Ključni rezultati prikazani su u tablici 6 i opisani niže.

  Tablica 6 Ključni ishodi djelotvornosti u ispitivanju GO-AHEAD u 16. tjednu

  Poboljšanja znakova i simptoma
  	Cjelokupna liječena populacija (AT)		Populacija s objektivnim znakovima upale (OSI)
  	Placebo	Simponi 50 mg	Placebo	Simponi 50 mg
  na	100	97	80	78
  % bolesnika s odgovorom
  ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
  ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
  ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
  ASAS djelomična remisija	18%	33%*	19%	35%*
  ASDAS-C b < 1,3	13%	33%*	16%	35%*
  BASDAI 50	30%	58%**	29%	59%**

  Inhibicija upale u sakroilijačnim (SI) zglobovima mjereno pomoću MRI
  	Placebo	Simponi 50 mg	Placebo	Simponi 50 mg
  n C	87	74	69	61
  Srednja vrijednost promjene u SPARCCd MRIrezultatu za sakroilijakalne zglobove	-0,9	-5,3**	-1,2	-6,4**

  1. n predstavlja randomizirane i liječene bolesnike

  2. Rezultat na ljestvici aktivnosti bolesti kod ankilozantnog spondilitisa za C-reaktivni protein (engl. Ankiloylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88;

     OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

  3. n predstavlja broj bolesnika s MRI podacima na početku i u 16. tjednu ispitivanja

  4. SPARCC (Konzorcij za istraživanje spondiloartritisa Kanade)

  ** p < 0,0001 za usporedbe Simponi naspram placebo

• p < 0,05 za usporedbe Simponi naspram placebo

U bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazalo se statistički značajno poboljšanje u znakovima i simptomima teškog aktivnog aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza u usporedbi s placebom u 16. tjednu (tablica 6). Poboljšanja su bila opažena na prvom pregledu

(4. tjedan) nakon prve primjene lijeka Simponi. Rezultat SPARCC mjeren pomoću MRI pokazao je statistički značajno smanjenje upale sakroilijačnih zglobova u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (tablica 6). Bol procijenjena pomoću VAS za bol u cijelim leđima i noćnu bol u leđima i aktivnost bolesti mjerena pomoću ASDAS-C pokazali su statistički značajno poboljšanje od početka do 16. tjedna u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazana su statistički značajna poboljšanja u mobilnosti kralježnice procijenjenoj pomoću

BASMI (Bath metrološki indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa) i fizičkoj funkciji procijenjenoj pomoću BASFI (p < 0,0001). U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, bolesnici liječeni lijekom Simponi imali su značajno veće poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života procijenjenog pomoću ASQoL, EQ-5D i fizičke i mentalne komponente na upitniku SF-36, te su osjetili značajno veće poboljšanje u produktivnosti procijenjeno većim smanjenjem narušenosti ukupne radne sposobnosti i aktivnosti procijenjeno pomoću upitnika WPAI.

Za sve gore opisane ishode također su pokazani statistički značajni rezultati u populaciji OSI u

16. tjednu.

U populaciji AT kao i u populaciji OSI, poboljšanje znakova i simptoma, mobilnosti kralježnice, fizičke funkcije, kvalitete života i produktivnosti opaženo u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg nastavilo se u onih koji su ostali u ispitivanju u 52. tjednu.

GO-BACK

Djelotvornost i sigurnost nastavka liječenja golimumabom (uz punu ili smanjenu učestalost doziranja) u odnosu na prekid liječenja procijenjene su u odraslih bolesnika (u dobi od 18-45 godina) s aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza koji su ostvarili održanu remisiju tijekom

10 mjeseci otvorenog liječenja lijekom Simponi primijenjenog jednom mjesečno (ispitivanje

GO-BACK). Pogodni bolesnici (oni koji su postigli klinički odgovor do 4. mjeseca te imali status neaktivne bolesti [ASDAS rezultat < 1,3] i u 7. i u 10. mjesecu) koji su ušli u fazu dvostruko slijepog prekida liječenja randomizirani su za nastavak liječenja lijekom Simponi jednom mjesečno (puni režim liječenja, N = 63) ili jednom svaka 2 mjeseca (reducirani režim liječenja, N = 63) ili za primjenu placeba jednom mjesečno (prekid liječenja, N = 62) tijekom približno 12 mjeseci.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio bolesnika bez razbuktavanja aktivnosti bolesti. Bolesnici u kojih je došlo do razbuktavanja bolesti, tj. oni kojima je pri 2 uzastopne procjene izmjeren ili apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon prekida liječenja za ≥ 1,1 bod

u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca (završetak razdoblja otvorenog liječenja), ponovno su počeli primati Simponi jednom mjesečno u fazi otvorenog ponovnog liječenja da bi se okarakterizirao klinički odgovor.

Klinički odgovor nakon dvostruko slijepog prekida liječenja

Među 188 bolesnika s neaktivnom bolešću koji su primili najmanje jednu dozu u sklopu dvostruko slijepog liječenja, značajno (p < 0,001) veći udio bolesnika nije doživio razbuktavanje bolesti uz nastavak liječenja lijekom Simponi, bilo u punom (84,1%) ili reduciranom (68,3%) režimu liječenja, u usporedbi s prekidom liječenja (33,9%) (Tablica 7).

Tablica 7 Analiza udjela sudionika bez razbuktavanja bolesti^a Potpuni skup podataka za analizu (2. razdoblje – dvostruko slijepo)

Potpuni skup podataka za analizu uključuje sve randomizirane sudionike koji su postigli status neaktivne bolesti u

1. razdoblju i primili najmanje jednu dozu zaslijepljene ispitivane terapije.

   1. Definirano kao apsolutni ASDAS rezultat ≥ 2,1 ili povećanje ASDAS rezultata nakon prekida liječenja za ≥ 1,1 bod u odnosu na rezultat iz 10. mjeseca (posjet br. 23) pri 2 uzastopna posjeta.

   2. Stopa pogreške tipa I u višestrukim usporedbama terapija (GLM s.c. jedanput mjesečno naspram placeba te GLM s.c.

      jedanput svaka 2 mjeseca naspram placeba) kontrolirala se primjenom sekvencijskog (step-down) postupka testiranja. Dobivena je temeljem stratificirane Miettinenove i Nurminenove metode, pri čemu je stratifikacijski faktor bila razina CRP-a (> 6 mg/l ili ≤ 6 mg/l).

      Za sudionike koji su sudjelovanje u 2. razdoblju prekinuli prijevremeno i prije „razbuktavanja“ smatra se da su imali

      „razbuktavanje“.

      N = ukupan broj sudionika; n = broj sudionika bez razbuktavanja; GLM = golimumab; s.c. = supkutano.

      Razlika u vremenu do prvog razbuktavanja bolesti između skupine koja je prekinula liječenje i svake od skupina koje su nastavile liječenje lijekom Simponi prikazana je na Slici 1 (log-rang p < 0,0001 za svaku usporedbu). U skupini koja je primala placebo, razbuktavanja su započela približno 2 mjeseca nakon prestanka liječenja lijekom Simponi, a većina je razbuktavanja zabilježena unutar 4 mjeseca od prekida liječenja (Slika 1).

      Slika 1: Kaplan-Meierova analiza vremena do prvog razbuktavanja bolesti

      Klinički odgovor na ponovno liječenje zbog razbuktavanja bolesti

      Klinički odgovor definirao se kao poboljšanje BASDAI rezultata za ≥ 2 boda ili ≥ 50% u odnosu na srednju vrijednost 2 uzastopna BASDAI rezultata pripisana razbuktavanju bolesti. Od 53 sudionika koja su primala reducirani režim liječenja ili prekinula liječenje i imala potvrđeno razbuktavanje bolesti, 51 (96,2%) je ostvario klinički odgovor na Simponi unutar prva 3 mjeseca od ponovnog uvođenja liječenja, premda je manji broj njih (71,7%) uspio održati odgovor tijekom sva 3 mjeseca.

      Ulcerozni kolitis

      Djelotvornost lijeka Simponi ispitana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u odraslih bolesnika.

      U ispitivanju uvodne terapije (PURSUIT-Induction) ocijenjeni su bolesnici s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo bodovi 6 do 12; endoskopski podrezultat ≥ 2) koji na konvencionalnu terapiju nisu na odgovarajući način odgovorili ili je nisu podnosili, ili su bili ovisni o kortikosteroidima. U dijelu ispitivanja namijenjenom potvrđivanju doze, 761 bolesnik randomiziran je u skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u 2. tjednu dozu od 200 mg, skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 200 mg, a zatim u

2. tjednu dozu od 100 mg ili u skupinu koja je i u 0. i u 2. tjednu primila supkutanu dozu placeba. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do 6 tjedana liječenja.

Rezultati ispitivanja terapije održavanja (PURSUIT-Maintenance) temeljili su se na ocjeni

456 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor na prethodnu uvodnu terapiju lijekom Simponi. Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je svaka 4 tjedna primala supkutanu dozu lijeka Simponi od 50 mg, 100 mg ili placebo. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih

aminosalicilata i/ili imunomodulatora. Primjena kortikosteroida morala se postupno smanjivati na početku ispitivanja terapije održavanja. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do

54. tjedna liječenja. Bolesnici koji su završili sva 54 tjedna ispitivanja terapije održavanja nastavili su liječenje u produžetku ispitivanja, a djelotvornost se procjenjivala do 216. tjedna. Procjena djelotvornosti u produžetku ispitivanja temeljila se na promjenama u primjeni kortikosteroida, aktivnosti bolesti prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician's Global Assessment, PGA) i poboljšanju kvalitete života mjerene upitnikom za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Tablica 8 Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PURSUIT – Induction i PURSUIT – Maintenance

N = broj bolesnika

** p ≤ 0,001

* p ≤ 0,01

1. Definirano kao smanjenje Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda u odnosu na početnu vrijednost, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja za ≥ 1 ili podrezultat rektalnog krvarenja 0 ili 1.

2. Definirano kao Mayo rezultat ≤ 2 boda, pri čemu nijedan podrezultat nije > 1

3. Definirano kao endoskopski podrezultat 0 ili 1 u sklopu Mayo rezultata.

4. Samo uvodna terapija lijekom Simponi.

5. U bolesnika se aktivnost ulceroznog kolitisa ocjenjivala svaka 4 tjedna djelomičnim Mayo rezultatom (gubitak odgovora potvrđen je endoskopijom). Dakle, bolesnik s održanim odgovorom imao je kontinuiran klinički odgovor pri svakoj procjeni do 54. tjedna liječenja.

6. Bolesnik je morao biti u remisiji i u 30. i u 54. tjednu (bez znakova gubitka odgovora u bilo kojem trenutku do 54. tjedna liječenja) kako bi postigao trajnu remisiju.

7. Među bolesnicima tjelesne težine manje od 80 kg, održan klinički odgovor primijećen je u većeg udjela bolesnika koji su primali terapiju održavanja u dozi od 50 mg nego u bolesnika koji su primali placebo.

Održano cijeljenje sluznice (bolesnici s cijeljenjem sluznice i u 30. i u 54. tjednu) primijećeno je u većeg broja bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg (42%, nominalna

p vrijednost < 0,05) i 100 mg (42%, p < 0,005) nego u bolesnika koji su primali placebo (27%).

Od 54% bolesnika (247/456) koji su na početku ispitivanja PURSUIT-Maintenance istodobno primali kortikosteroide, održan klinički odgovor do 54. tjedna bez istodobne primjene kortikosteroida u

54. tjednu zabilježen je u većeg udjela bolesnika koji su primali lijek u dozi od 50 mg (38%, 30/78) i 100 mg (30%, 25/82) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (21%, 18/87). Udio bolesnika koji su prestali s primjenom kortikosteroida do 54. tjedna liječenja bio je veći u skupinama koje su primale lijek u dozi od 50 mg (41%, 32/78) i 100 mg (33%, 27/82) u odnosu na skupinu koja je primala

placebo (22%, 19/87). Među bolesnicima koji su ušli u produžetak ispitivanja, udio ispitanika kojima i dalje nisu bili potrebni kortikosteroidi uglavnom je ostao isti do 216. tjedna.

Bolesnici u kojih nije postignut klinički odgovor u 6. tjednu ispitivanja PURSUIT-Induction su u ispitivanju PURSUIT-Maintenance primali Simponi u dozi od 100 mg svaka 4 tjedna. U 14. tjednu ispitivanja, u 28% tih bolesnika postignut je odgovor koji se definirao djelomičnim Mayo rezultatom (smanjenjem za ≥ 3 boda u odnosu na rezultat na početku uvodnog liječenja). Klinički ishodi opaženi u tih bolesnika u 54. tjednu bili su slični kliničkim ishodima prijavljenima za bolesnike u kojih je postignut klinički odgovor u 6. tjednu.

Simponi je u 6. tjednu značajno poboljšao kvalitetu života, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost mjerila specifičnog za bolest, upitniku IBDQ (upitnik za upalne bolesti crijeva). Među bolesnicima koji su primali terapiju održavanja lijekom Simponi poboljšanje kvalitete života mjereno upitnikom IBDQ održalo se do 54. tjedna.

Približno je 63% bolesnika koji su primali Simponi na početku produžetka ispitivanja (56. tjedan) nastavilo s liječenjem do kraja ispitivanja (zadnja primjena golimumaba u 212. tjednu).

Imunogenost

U ispitivanjima faze III u bolesnika s RA, PsA i AS do 52. tjedna protutijela na golimumab, od kojih su gotovo sva bila neutralizirajuća in vitro, otkrivena su imunoenzimskim testom (engl. enzyme immunoassay, EIA) u 5% bolesnika (105/2062) liječenih golimumabom. Slične stope dobivene su u svim reumatološkim indikacijama. Istodobno liječenje metotreksatom rezultiralo je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (oko 3% [41/1235]), naspram bolesnika koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/827]).

U aksijalnom spondiloartritisu bez radiološkog dokaza, protutijela na golimumab otkrivena su EIA metodom u 7% (14/193) bolesnika liječenih golimumabom do 52. tjedna.

U ispitivanjima faze II i III u bolesnika s UC do 54. tjedna, protutijela na golimumab otkrivena su EIA metodom u 3% bolesnika (26/946) liječenih golimumabom. Od bolesnika pozitivnih na protutijela, 68% (21/31) je imalo neutralizirajuća protutijela in vitro. Istodobna primjena imunomodulatora (azatioprina, 6-merkaptopurina i metotreksata) rezultirala je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (1% (4/308)), u odnosu na bolesnike koji uz golimumab nisu primali imunomodulatore (3% (22/638)). Među bolesnicima koji su nastavili sudjelovati u produžetku ispitivanja i čiji su se uzorci mogli procijeniti do 228. tjedna, protutijela na golimumab bila su otkrivena u 4% (23/604) bolesnika liječenih golimumabom. Osamdeset dva posto (18/22) bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela imalo je neutralizirajuća protutijela in vitro.

Za otkrivanje protutijela na golimumab u ispitivanju provedenom u bolesnika s pJIA koristila se EIA metoda otporna na lijek. Zbog veće osjetljivosti i poboljšane otpornosti na lijek, očekivalo se da će se EIA metodom otpornom na lijek utvrditi veća incidencija protutijela na golimumab nego EIA metodom. U ispitivanju faze III u bolesnika s pJIA, do 48. tjedna su EIA metodom otpornom na lijek otkrivena protutijela na golimumab u 40% (69/172) djece liječene golimumabom, od kojih je većina imala titar niži od 1:1000. Učinak na koncentracije golimumaba u serumu primijećen je pri titrima

• 1:100, dok učinak na djelotvornost nije primijećen do titara > 1:1000, iako je broj djece s titrima

• 1:1000 bio malen (N = 8). Među djecom koja su bila pozitivna na protutijela na golimumab, njih 39% (25/65) imalo je neutralizirajuća protutijela. Budući da se uglavnom radilo o niskim titrima protutijela, veća incidencija protutijela otkrivena EIA metodom otpornom na lijek nije imala vidljivog utjecaja na razine lijeka, djelotvornost i sigurnost te stoga ne predstavlja nikakav novi sigurnosni signal.

Prisutnost antitijela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.4). Mali broj bolesnika s pozitivnim nalazom antitijela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka protutijela na golimumab i kliničke djelotvornosti, ili mjera sigurnosti.

Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primjereno uspoređivati incidenciju protutijela s incidencijom pri primjeni drugih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilini idiopatski artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo fazu ukidanja aktivne terapije (engl. withdrawal study) (GO-KIDS), provedenom u 173 djece (u dobi od 2 do 17 godina) s aktivnim pJIA i najmanje 5 aktivnih zglobova koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na MTX. U ispitivanje su bila uključena djeca s JIA poliartikularnog tijeka (poliartritis pozitivan ili negativan na reumatoidni faktor, prošireni oligoartritis, juvenilni psorijatični artritis ili sistemski JIA bez trenutnih sistemskih simptoma). Medijan broja aktivnih zglobova na početku ispitivanja iznosio je 12, a medijan CRP-a 0,17 mg/dl.

Prvi dio ispitivanja sastojao se od 16-tjedne otvorene faze u kojoj je 173 uključene djece primalo Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg), primijenjenoj supkutano svaka 4 tjedna, i MTX. 154 djece koja su postigla odgovor ACR Ped (ACR pediatric) 30 u 16. tjednu ušlo je u drugi dio ispitivanja, fazu randomiziranog ukidanja aktivne terapije, u kojoj se primjenjivao Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) + MTX ili placebo + MTX svaka 4 tjedna. Nakon razbuktavanja bolesti djeca su primala Simponi u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) + MTX. U 48. tjednu, djeca su ušla u dugotrajan produžetak ispitivanja.

Djeca uključena u ovo ispitivanje postizala su odgovore ACR Ped 30, 50, 70 i 90 od 4. tjedna.

U 16. tjednu je 87% djece postiglo odgovor ACR Ped 30, njih 79% odgovor ACR Ped 50, 66% odgovor ACR Ped 70, a 36% odgovor ACR Ped 90. U 16. tjednu, 34% djece imalo je neaktivnu bolest, koja se definirala kao prisutnost svih sljedećih elemenata: nijedan zglob zahvaćen aktivnim artritisom; bez vrućice, osipa, serozitisa, splenomegalije, hepatomegalije ili generalizirane limfadenopatije koja bi se mogla pripisati JIA; bez aktivnog uveitisa; normalna brzina sedimentacije eritrocita (engl. erythrocyte sedimentation rate, ESR) (< 20 mm/sat) ili normalna vrijednost CRP-a (< 1,0 mg/dl); liječnikova opća ocjena aktivnosti bolesti (VAS: ≤ 5 mm); trajanje jutarnje ukočenosti < 15 minuta.

U 16. tjednu, sve su komponente odgovora ACR Ped pokazivale klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9 Poboljšanje komponenata odgovora ACR Ped od početka ispitivanja do 16. tjedna^a

1. početak ispitivanja = 0. tjedan

2. “n” označava broj uključenih bolesnika

3. VAS: vizualna analogna skala

4. CHAQ (Child Health Assessment Questionaire) = upitnik za ocjenu zdravlja djece

5. ESR (mm/h): brzina sedimentacije eritrocita (milimetara na sat)

Primarna mjera ishoda, udio djece koja su postigla odgovor ACR Ped 30 u 16. tjednu i koja nisu doživjela razbuktavanje bolesti između 16. i 48. tjedna, nije postignuta. Većina djece nije doživjela

razbuktavanje bolesti između 16. i 48. tjedna (59% u skupini koja je primala Simponi + MTX te 53% u skupini koja je primala placebo + MTX; p-vrijednost = 0,41).

Prethodno definirane analize primarne mjere ishoda podskupine prema početnim vrijednostima CRP-a (≥ 1 mg/dl naspram < 1 mg/dl) pokazale su više stope razbuktavanja bolesti u skupini ispitanika koja je primala placebo + MTX nego u onoj koja je primala Simponi + MTX među ispitanicima s početnim vrijednostima CRP-a ≥ 1 mg/dl (87% naspram 40%, p = 0,0068).

U 48. tjednu, 53% djece u skupini koja je primala Simponi + MTX te 55% djece u skupini koja je primala placebo + MTX ostvarilo je odgovor ACR Ped 30, dok je 40% djece koja su primala Simponi + MTX i 28% djece koja su primala placebo + MTX postiglo neaktivnu bolest.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Simponi u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za ulcerozni kolitis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane primjene golimumaba u zdravih dobrovoljaca ili bolesnika s reumatoidnim artritisom, medijan vremena za postizanje najveće serumske koncentracije (Tmax) iznosio je 2 do 6 dana. Jednom supkutanom injekcijom u dozi od 50 mg golimumaba u zdravih dobrovoljaca postignuta je srednja vrijednost serumske koncentracije (Cmax) od 3,1 ± 1,4 ^µg/ml (± standardna devijacija).

Nakon jednokratne supkutane injekcije u dozi od 100 mg golimumaba, apsorpcija golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon supkutane primjene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg ili 200 mg.

Distribucija

Nakon jednokratne intravenske primjene srednji volumen distribucije iznosio je 115 ± 19 ml/kg.

Eliminacija

Procjenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg. Terminalni poluvijek se procjenjuje na oko 12 ± 3 dana u zdravih dobrovoljaca, a slične vrijednosti zabilježene su u bolesnika s RA, PsA, AS ili UC.

Kad je golimumab u dozi od 50 mg primijenjen supkutano u bolesnika s RA, PsA ili AS svaka

4 tjedna, njegove su serumske koncentracije dosegle stanje dinamičke ravnoteže do 12. tjedna. Uz istodobnu primjenu metotreksata, liječenje golimumabom primijenjenim supkutano u dozi od 50 mg svaka 4 tjedna dovelo je do srednje vrijednosti (± standardna devijacija) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 ± 0,4 µg/ml u bolesnika s reumatoidnim artritisom aktivnim unatoč liječenju metotreksatom, približno 0,5 ± 0,4 µg/ml u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8 ± 0,4 µg/ml u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Najniža srednja vrijednost koncentracije golimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza bila je slična onoj opaženoj u bolesnika s AS nakon supkutane primjene 50 mg golimumaba svaka 4 tjedna.

Bolesnici s RA, PsA ili AS koji istodobno nisu primali MTX imali su oko 30% manje koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. U ograničenog broja bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih golimumabom primijenjenim supkutano tijekom 6-mjesečnog razdoblja, istodobna primjena MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za približno 36%. Međutim, analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena nesteroidnih antireumatika, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina ne utječe na prividni klirens golimumaba.

Nakon uvodnih doza golimumaba od 200 mg u 0. tjednu i 100 mg u 2. tjednu te doza održavanja od 50 mg ili 100 mg primijenjenih supkutano svaka 4 tjedna nakon toga u bolesnika s ulceroznim kolitisom, koncentracije golimumaba u serumu dostigle su stanje dinamičke ravnoteže približno

14 tjedana nakon početka terapije. Liječenje golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja održavanja dovelo je do srednje vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 µg/ml odnosno

1,8 ± 1,1 µg/ml.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg ili 100 mg svaka 4 tjedna, istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na najniže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže.

Bolesnici u kojih su se razvila protutijela na golimumab općenito su imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.1).

Linearnost

Nakon pojedinačne intravenske doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom golimumab je pokazao farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi u rasponu doza od 0,1 do 10,0 mg/kg. Nakon pojedinačne supkutane doze primijenjene u zdravih ispitanika također je opažena farmakokinetika koja je bila približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 mg do 400 mg.

Utjecaj težine na farmakokinetiku lijeka

Postojao je trend povećanja prividnog klirensa golimumaba s povećanjem tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika golimumaba utvrđivala se u 173 djece s pJIA u dobi od 2 do 17 godina. U ispitivanju pJIA, medijan najnižih koncentracija golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u djece koja su primala golimumab supkutano u dozi od 30 mg/m² (maksimalno 50 mg) svaka 4 tjedna bio je sličan u svim dobnim skupinama te je bio sličan ili nešto viši od onog primijećenog u odraslih bolesnika s RA koji su primali 50 mg golimumaba svaka 4 tjedna.

Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje i simulacija u djece s pJIA potvrdili su povezanost između izloženosti golimumabu u serumu i kliničke djelotvornosti te podupiru nalaz da se režimom doziranja golimumaba u dozi od 50 mg svaka 4 tjedna u djece s pJIA i tjelesnom težinom od najmanje 40 kg postižu razine izloženosti slične onima koje su se pokazale djelotvornima u odraslih.