Skilarence 30 mg želučanootporne tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Skilarence 30 mg
Skilarence je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih kojima je potrebna sistemska medikamentozna terapija.
Skilarence je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika iskusnog u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.
Doziranje
Kako bi se poboljšala podnošljivost lijeka Skilarence, preporučuje se početi liječenje niskom početnom dozom s kasnijim postupnim povećanjem. U prvom tjednu, doza od 30 mg uzima se jednom dnevno (1 tableta uvečer). U drugom tjednu, doza od 30 mg uzima se dvaput dnevno (1 tableta ujutro i 1 uvečer). U trećem tjednu, doza od 30 mg uzima se triput dnevno (1 tableta ujutro, 1 u podne i
1 uvečer). Od četvrtog tjedna, u liječenju se prelazi na samo 1 tabletu u dozi od 120 mg uvečer. Doza
se zatim kroz sljedećih pet tjedana povećava svaki tjedan za jednu tabletu lijeka od 120 mg, u različito doba dana, kako je prikazano u tablici u nastavku. Maksimalna dopuštena dnevna doza je 720 mg (šest tableta od 120 mg).
| Tjedan | Broj tableta | Ukupna dnevna doza (mg)dimetilfumarata | ||
| Jutro | Podne | Večer | ||
| Skilarence 30 mg | ||||
| 1 | 0 | 0 | 1 | 30 |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 60 |
| 3 | 1 | 1 | 1 | 90 |
| Skilarence 120 mg | ||||
| 4 | 0 | 0 | 1 | 120 |
| 5 | 1 | 0 | 1 | 240 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 360 |
| 7 | 1 | 1 | 2 | 480 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 600 |
| 9+ | 2 | 2 | 2 | 720 |
Ako se pojedino povećanje doze ne podnosi, može se privremeno smanjiti na zadnju podnošljivu dozu.
Ako se zapazi uspjeh liječenja prije nego se dostigne maksimalna doza, nije potrebno daljnje povećanje doze. Nakon postizanja klinički značajnog poboljšanja kožnih lezija, treba razmotriti postupno smanjenje dnevne doze lijeka Skilarence do individualno prilagođene doze održavanja.
Modifikacije doziranja mogu također biti potrebne ako se uoče abnormalnosti laboratorijskih parametara (vidjeti dio 4.4).
Stariji bolesnici
Klinička ispitivanja lijeka Skilarence nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se odredilo imaju li oni različiti odgovor u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Na temelju farmakologije dimetilfumarata, ne očekuje se potreba za prilagodbom doze u starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega te je primjena lijeka Skilarence kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te je primjena lijeka Skilarence kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Skilarence kod djece u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka za Skilarence kod pedijatrijske populacije.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tablete se moraju progutati cijele s tekućinom tijekom ili neposredno nakon obroka.
Ovojnica želučanootpornih tableta služi za sprječavanje iritacije želuca. Stoga se tablete ne smiju
drobiti, dijeliti, otapati ili žvakati.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Teški gastrointestinalni poremećaji.
-
Teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega.
-
Trudnoća i dojenje.
Hematologija
Skilarence može smanjiti broj leukocita i limfocita (vidjeti dio 4.8). Nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem leukocita ili limfocita.
Prije liječenja
Prije uvođenja liječenja, mora biti dostupna trenutna kompletna krvna slika (uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita). Liječenje se ne smije započeti ako je u nalazu prisutna leukopenija ispod 3,0 x 109/L, limfopenija ispod 1,0 x 109/L ili neki druga patološka vrijednost.
Tijekom liječenja
Tijekom liječenja treba provjeriti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku svaka 3 mjeseca. Potrebno je reagirati u sljedećim okolnostima:
Leukopenija
Ako se otkrije značajno smanjenje ukupnog broja bijelih krvnih stanica, situacija se mora pažljivo nadzirati, a liječenje se treba prekinuti pri razinama ispod 3,0 x 109/L.
Limfopenija
Ako broj limfocita padne ispod 1,0 x 109/L, ali je ≥0,7 x 109/L, treba obavljati mjesečno praćenje krvi dok se vrijednosti ne vrate na 1,0 x 109/L ili više u dvije uzastopne pretrage krvi kada se opet može uvesti praćenje s učestalošću svaka 3 mjeseca.
Ako limfociti padnu ispod 0,7 x 109/L, treba ponoviti pretragu krvi i ako se potvrde razine ispod 0,7 x 109/L, tada se liječenje mora odmah prekinuti. Bolesnike koji razviju limfopeniju treba nadzirati nakon prekida liječenja sve dok im se broj limfocita ne vrati u normalan raspon (vidjeti dio 4.8).
Drugi hematološki poremećaji
U slučaju drugih patoloških vrijednosti liječenje se mora prekinuti te se preporučuje oprez. U svakom slučaju, krvnu sliku treba pratiti sve dok se vrijednosti ne vrate u normalan raspon.
Infekcije
Skilarence je imunomodulator i može utjecati na način odgovora imunološkog sustava na infekciju. Za bolesnike u kojih je prethodno prisutna klinički relevantna infekcija, liječnik treba odlučiti treba li započeti liječenje jedino nakon što se infekcija izliječi. Ako bolesnik razvije infekciju tijekom liječenja, potrebno je razmotriti prekid liječenja i ponovno procijeniti koristi i rizike prije ponovnog uvođenja liječenja. Bolesnike koji primaju ovaj lijek treba uputiti da simptome infekcije prijave liječniku.
Oportunističke infekcije / progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)
Pri primjeni drugih lijekova koji sadrže dimetilfumarat zabilježeni su slučajevi oportunističkih infekcija, posebice progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JC virusom) koja može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku onesposobljenost. PML je vjerojatno posljedica kombinacije više čimbenika.
Prethodna infekcija JC virusom smatra se preduvjetom za razvoj PML-a. Rizični čimbenici mogu uključivati prethodno imunosupresivno liječenje te prisutnost pojedinih pridruženih poremećaja (kao što su neki autoimuni poremećaji ili hematološki maligniteti). Promijenjen ili oslabljen imunološki sustav, kao i genetski ili okolišni čimbenici, također mogu predstavljati rizične čimbenike.
Perzistentna umjerena ili teška limfopenija tijekom liječenja dimetilfumaratom također se smatra rizičnim čimbenikom za PML. Bolesnike koji razviju limfopeniju treba pratiti zbog znakova i simptoma oportunističkih infekcija, posebice zbog simptoma koji mogu upućivati na PML. Karakteristični simptomi povezani s PML-om su različiti, pogoršavaju se tijekom dana i tjedana te uključuju progresivno slabljenje jedne strane tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene mišljenja, pamćenja i orijentacije koje dovode do zbunjenosti i promjena osobnosti. Ako se sumnja na PML, liječenje treba odmah prekinuti te provesti daljnje odgovarajuće neurološke i radiološke pretrage.
Prethodno i istodobno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima
Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Skilarence u bolesnika koji su prethodno liječeni drugim imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima. Pri prebacivanju bolesnika s takvih lijekova na Skilarence, treba uzeti u obzir poluvijek eliminacije i mehanizam djelovanja tog lijeka, kako bi se izbjegli aditivni učinci na imunološki sustav.
Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka Skilarence istodobno s drugim imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima (vidjeti dio 4.5).
Prethodno prisutne gastrointestinalne bolesti
Skilarence nije ispitivan u bolesnika s prethodno prisutnom gastrointestinalnom bolešću. On je kontraindiciran u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću (vidjeti dio 4.3). Gastrointestinalna podnošljivost može se poboljšati pridržavanjem rasporeda za titraciju doze na početku liječenja i uzimanjem želučanootporne(ih) tablete(a) s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).
Bubrežna funkcija
Tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III, nije zapaženo pogoršanje bubrežne funkcije u skupinama liječenja za vrijeme terapije. Iako Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, u praćenju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su neki slučajevi bubrežne toksičnosti uz estere fumaratne kiseline. Zato je Skilarence kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je provjeriti bubrežnu funkciju (npr. kreatinin, ureu u krvi i analizu urina) prije uvođenja liječenja i svaka 3 mjeseca nakon toga. U slučaju klinički relevantne promjene bubrežne funkcije, naročito u odsustvu drugih objašnjenja, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.
Fanconijev sindrom
Rano postavljanje dijagnoze Fanconijeva sindroma i prekid liječenja lijekom Skilarence važno je za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, budući da je sindrom obično reverzibilan. Najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće istodobno s hipofosfatemijom) (vidjeti dio 4.8). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima hipofosfatemične osteomalacije s nelokaliziranim koštanim bolovima mogu se pojaviti povišena alkalna fosfataza u serumu i stres frakture. Značajno je da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjenja brzine glomerularne filtracije. U slučaju nejasnih simptoma treba imati na umu Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.
Jetrena funkcija
Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre te je primjena lijeka Skilarence
kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).
Preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju (AST, ALT, GGT, ALP) prije uvođenja liječenja i svaka
3 mjeseca nakon toga, budući da je uočen porast jetrenih enzima u nekih bolesnika u ispitivanju faze III (vidjeti dio 4.8). U slučaju klinički relevantne promjene parametara funkcije jetre, naročito u
odsustvu drugih objašnjenja, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja (vidjeti dio 4.2). Navale crvenila
Bolesnici moraju biti svjesni da će vjerojatno imati navale crvenila u prvih nekoliko tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8).
Pomoćne tvari
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Skilarence je potrebno oprezno koristiti u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom protiv psorijaze (npr. metotreksatom, retinoidima, psoralenima, ciklosporinom, imunosupresivima ili citostaticima) (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).
Istodobno liječenje nefrotoksičnim tvarima (npr. metotreksatom, ciklosporinom, aminoglikozidima, diureticima, nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL-ovima) ili litijem) može povećati mogućnost bubrežnih nuspojava (npr. proteinurije) u bolesnika koji uzimaju Skilarence.
U slučajevima teške ili prolongirane dijareje tijekom liječenja lijekom Skilarence, može biti utjecaja na apsorpciju drugih lijekova. Potreban je oprez kod propisivanja lijekova s uskim terapijskim indeksom koji zahtijevaju apsorpciju u probavnom traktu. Djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena te se preporučuje korištenje alternativnih mehaničkih metoda kontracepcije kako bi se spriječila mogućnost neuspjeha kontracepcije (vidjeti informacije o lijeku za oralni kontraceptiv).
Treba se izbjegavati konzumacija velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 % volumnog udjela alkohola) jer može dovesti do povećanja brzine rastvaranja lijeka Skilarence i tako povećati učestalost gastrointestinalnih nuspojava.
Cijepljenje tijekom liječenja lijekom Skilarence nije ispitivano. Imunosupresija je čimbenik rizika pri primjeni živih cjepiva. Potrebno je odvagnuti koristi i rizike cijepljenja.
Nema dokaza interakcije lijeka s citokromom P450 i najčešćim efluksnim i unosnim membranskim prijenosnicima, stoga se ne očekuju interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju ili prenose tim sustavima (vidjeti dio 5.2).
Žene reproduktivne dobi
Ne preporučuje se koristiti lijek Skilarence u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju. Mogle bi biti potrebne dodatne metode kontracepcije u slučaju želučanih i crijevnih
problema koji bi mogli smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primjeni dimetilfumarata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Skilarence je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče. Stoga je lijek Skilarence kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Ne postoje podaci o djelovanju lijeka Skilarence na plodnost u ljudi i životinja.
Skilarence može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Skilarence mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave opažene kod lijeka Skilarence su gastrointestinalni događaji praćeni crvenilom i limfopenijom.
Tablični popis nuspojava
U nastavku je popis nuspojava koje su imali bolesnici liječeni lijekom Skilarence tijekom kliničkog razvoja, nakon stavljanja lijeka u promet i s lijekom Fumaderm, sličnim lijekom koji sadrži dimetilfumarat zajedno s drugim esterima fumaratne kiseline.
Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Herpes zoster | Nepoznato** |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Limfopenija Leukopenija Eozinofilija LeukocitozaAkutna limfatična leukemija* Ireverzibilna pancitopenija* | Vrlo često Vrlo često Često ČestoVrlo rijetko Vrlo rijetko |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Smanjeni apetit | Često |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja Parestezija Omaglica*Progresivna multifokalna leukoencefalopatija | Često ČestoManje često Nepoznato |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Krvožilni poremećaji | Navale crvenila | Vrlo često |
| Poremećaji probavnog sustava | ProljevDistenzija abdomena Bol u abdomenu MučninaPovraćanje Dispepsija ZatvorNelagoda u abdomenu Flatulencija | Vrlo često Vrlo često Vrlo često Vrlo često Često Često Često Često Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | EritemOsjećaj žarenja kože PruritusAlergijska reakcija na koži | Često Često Često Rijetko |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Proteinurija Zatajenje bubrega Fanconijev sindrom* | Manje često Nepoznato Nepoznato |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | UmorOsjećaj vrućine Astenija | Često Često Često |
| Pretrage | Povećani jetreni enzimi Povišena razina kreatinina u serumu* | Često Manje često |
* Dodatne nuspojave uz prijavljene za lijek Fumaderm, sličan lijek koji sadrži dimetilfumarat zajedno s drugim esterima fumaratne kiseline.
**Nuspojave prijavljene tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.
Opis odabranih nuspojava
Gastrointestinalni poremećaji
Podaci iz kliničkog ispitivanja faze III, kao i iz literature, pokazuju da je pojava gastrointestinalnih poremećaja uz lijekove koji sadrže dimetilfumarat najvjerojatnija u prva 2 do 3 mjeseca od početka liječenja. Nema jasne povezanosti s dozom i nisu identificirani rizični čimbenici za ove nuspojave. Česta nuspojava u bolesnika koji su uzimali Skilarence bila je dijareja (36,9 %) što je dovelo do prekida uzimanja lijeka u otprilike 10 % bolesnika. Više od 90 % ovih događaja proljeva bilo je blage do umjerene težine (vidjeti dio 4.4).
Jedine nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u >5 % bolesnika bile su gastrointestinalne reakcije. Za preporuke o praćenju i kliničko zbrinjavanje nuspojava vidjeti dio 4.4.
Navale crvenila
Temeljeno na opažanjima u kliničkom ispitivanju faze III, kao i na podacima iz literature, vjerojatnost pojave navale crvenila najveća je tijekom prvih tjedana liječenja te se s vremenom smanjuje. U kliničkom ispitivanju ukupno je 20,8 % bolesnika koji su primali Skilarence doživjelo navale crvenila, koje su u većini slučajeva bile blage (vidjeti dio 4.4). Objavljena klinička iskustva s lijekovima koji sadrže dimetilfumarat pokazuju da pojedine epizode navale crvenila počinju kratko nakon uzimanja tableta i prolaze unutar nekoliko sati.
Hematološke promjene
Podaci iz kliničkog ispitivanja faze III, kao i iz literature, pokazuju da su promjene hematoloških parametara najvjerojatnije tijekom prva 3 mjeseca od početka liječenja dimetilfumaratom. Nadalje, u kliničkom ispitivanju došlo je do blagog smanjenja srednjih vrijednosti broja limfocita s početkom između 3. i 5. tjedna koje je doseglo maksimum u 12. tjednu kada je približno jedna trećina bolesnika imala vrijednosti broja limfocita ispod 1,0 x 109/L. Srednje vrijednosti i medijan broja limfocita ostale su unutar normalnog raspona tijekom kliničkog ispitivanja. U 16. tjednu (kraj liječenja) nije bilo
daljnjeg opadanja broja limfocita. U 16. tjednu liječenja, 13/175 (7,4 %) bolesnika je imalo vrijednosti broja limfocita <0,7 x 109/L. Uzorci krvi uzeti su za sigurnosne kliničke laboratorijske pretrage kod posjeta tijekom praćenja, samo u slučaju vrijednosti izvan raspona kod prethodnog posjeta. Tijekom faze praćenja bez terapije, zabilježene su razine limfocita od <0,7 x 109/L kod 1/29 (3,5 %) bolesnika 6 mjeseci i kod 0/28 (0 %) 12 mjeseci nakon prekida terapije. Dvanaest (12) mjeseci nakon prekida terapije 3/28 (10,7 %) bolesnika imalo je vrijednosti limfocita niže od 1,0 x 109/L, što bi odgovaralo 3/279 (1,1 %) bolesnika koji su počeli primati Skilarence.
Za broj leukocita pad je postao uočljiv u 12. tjednu liječenja; polako je ponovno rastao u 16. tjednu (kraj liječenja) i 12 mjeseci nakon završetka liječenja svi su bolesnici imali vrijednosti iznad
3,0 x 109/L.
Prolazni porast srednjih vrijednosti broja eozinofila zabilježen je već u 3. tjednu liječenja, s dosegnutim maksimumom u 5. i 8. tjednu te povratkom na početne vrijednosti u 16. tjednu.
Za preporuke o praćenju i za kliničko zbrinjavanje hematoloških nuspojava vidjeti dio 4.4. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Skilarence 30 mg
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, ostali imunosupresivi, ATK oznaka: L04AX07 Mehanizam djelovanja
Protuupalno i imunomodulatorno djelovanje dimetilfumarata i njegovog metabolita monometilfumarata nisu u potpunosti razjašnjeni, ali se smatra da nastaju uglavnom zbog interakcije s intracelularnim reduciranim glutationom stanica koje su izravno uključene u patogenezu psorijaze.
Ova interakcija s glutationom dovodi do inhibicije translokacije u jezgru i transkripcijske aktivnosti nuklearnog faktora pojačivača kappa lakog lanca aktiviranih B-stanica (NF-κB).
Smatra se da je glavna aktivnost dimetilfumarata i monometilfumarata imunomodulatorna, dovodeći do pomaka T-pomoćnih stanica (Th) iz profila Th1 i Th17 u Th2 fenotip. Smanjeno je stvaranje upalnih citokina s indukcijom proapoptotičnih događaja, inhibicijom proliferacije keratinocita, smanjenom ekspresijom adhezijskih molekula i smanjenim upalnim infiltratom unutar psorijatičnih plakova.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Sigurnost i djelotvornost lijeka Skilarence procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom i aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju faze III (1102) s 3 kraka, kod bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom (Ispitivanje 1102). Randomizirano je 704 bolesnika za primanje lijeka Skilarence, aktivnog komparatora (Fumaderm, kombiniranim lijekom s istim sadržajem dimetilfumarata i 3 monoetilfumaratnim solima) ili placeba u omjeru 2:2:1. Bolesnici su započeli liječenje tabletama koje sadrže 30 mg/dan dimetilfumarata ili placebo, titrirajući do najviše
720 mg/dan u oba kraka s aktivnim liječenjem, kako je opisano u dijelu 4.2. Ako je zapažen uspjeh liječenja prije nego je dostignuta maksimalna doza dimetilfumarata od 720 mg/dan, nije bilo potrebno daljnje povećanje doze i doziranje je trebalo postupno smanjiti na individualnu dozu održavanja. U slučaju pojedinačne nepodnošljivosti povećane doze tijekom 4. i 16. tjedna, bolesnik se vraćao na posljednju podnošljivu dozu uzetu od početka 4. tjedna, koju je bilo potrebno održavati sve do kraja razdoblja liječenja (16. tjedan). Bolesnici su primili liječenje do 16 tjedana, a posjeti praćenja su planirani do 12 mjeseci nakon prekida liječenja.
Demografske i početne karakteristike bile su dobro usklađene između liječenih skupina. Od
699 bolesnika, većina su bili bijelci (99 %) i muškarci (65 %), a srednja dob bila je 44 godine. Većina bolesnika (91 %) bila je u dobi od <65 godina. Većina bolesnika imala je na početku umjerenu psorijazu procijenjeno na temeljeu Indeksa psorijazom zahvaćenog područja i težine bolesti (engl.
Psoriasis Area and Severity Index, PASI) te Opće procjene liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA): početna srednja vrijednost rezultata prema PASI-ju bila je 16,35, a 60 % bolesnika imalo je umjereni rezultat prema PGA-u. Većina bolesnika prijavila je „jako veliki“ ili „ekstremno veliki“ učinak psorijaze na njihov život procijenjeno na temelju Dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), sa srednjim rezultatom DLQI-ja od 11,5.
Nakon 16 tjedana liječenja, otkriveno je da je lijek Skilarence superioran u odnosu na placebo (p<0,0001) temeljeno na rezultatima PASI 75 i PGA „čisto“ ili „gotovo čisto“ te da nije inferioran (uz korištenje granice neinferiornosti od -15 %) prema aktivnom komparatoru (p<0,0003) temeljeno na rezultatima PASI 75.
Sažetak kliničke djelotvornosti nakon 16 tjedana liječenja u Ispitivanju 1102| Procjena | Skilarence | Placebo | Fumaderm |
| N=267 | N=131 | N=273 | |
| Test superiornosti lijeka u odnosu na placebo | |||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 20 (15,3) | 110 (40,3) |
| p-vrijednost | <0,0001a | <0,0001a | |
| Dvostrani 99,24 % CI | 10,7; 33,7a | 13,5; 36,6a | |
| PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, n (%) | 88 (33,0) | 17 (13,0) | 102 (37,4) |
| p-vrijednost | <0,0001a | <0,0001a | |
| Dvostrani 99,24 % CI | 9,0; 31,0 a | 13,3; 35,5 a | |
| Skilarence | Fumaderm | ||
| N=267 | N=273 | ||
| Neinferiornost lijeka Skilarence u odnosu na Fumaderm | |||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 110 (40,3) | |
| p-vrijednost | 0,0003b | ||
| Jednostrani 97,5% ponovljeni CI (donja granica) | -11,6b | ||
| PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, n (%) | 88 (33,0) | 102 (37,4) | |
| p-vrijednost | 0,0007b | ||
| Jednostrani 97,5% ponovljeni CI (donja granica) | -13,0b | ||
Fumaderm = aktivni komparator, kombinacija lijeka s istim sadržajem dimetilfumarata i 3 monoetilfumaratnim solima, n = broj bolesnika s dostupnim podacima; N = broj bolesnika u populaciji; PASI=Psoriasis Area Severity Index; PGA=Physician’s Global Assessment a Superionost lijeka Skilarence u odnosu na Placebo. s razlikom od 22,2 % za PASI 75 i 20,0 % za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, superiornost lijeka Fumaderm u odnosu na placebo s razlikom od 25,0 % za PASI 75 i 24,4% za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“; b Neinferiornost lijeka Skilarence u odnosu na Fumaderm s razlikom od -2,8 % za PASI 75 i -4,4 % za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“.
Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti rezultata PASI kao mjera ishoda djelotvornosti pokazala je trend koji upućuje na rani klinički odgovor na Skilarence, već u 3. tjednu
(-11,8 %), koji je postao statistički značajan do 8. tjedna (-30,9 %). Uočeno je i daljnje poboljšanje do
16. tjedna (-50,8 %).
Koristi liječenja lijekom Skilarence također su potvrđene samoprocijenjenim poboljšanjem kvalitete života od strane bolesnika. U 16. tjednu bolesnici liječeni lijekom Skilarence imali su nižu srednju vrijednost DLQI-a u usporedbi s onima koji su primali placebo (5,4 naprama 8,8).
Povratna pojava bolesti („rebound“) (definirano kao pogoršanje od ≥125 % u odnosu na početnu PASI vrijednost) procijenjena je 2 mjeseca nakon završetka liječenja i pokazalo se da uz estere fumaratne kiseline nije od kliničkog značaja s obzirom da je dokumentirana u vrlo malog broja bolesnika (Skilarence 1,1 % i aktivni komparator 2,2 %, u usporedbi s 9,3 % uz placebo).
Održavanje djelotvornosti primijećeno je tijekom dugotrajnog liječenja lijekovima koji sadrže dimetilfumarat. U farmakokinetičkim i kliničkim ispitivanjima sistemske izloženosti pokazalo se da su djelotvornost i sigurnost lijeka Skilarence usporedive s aktivnim komparatorom koji sadrži dimetilfumarat. Stoga je opravdano očekivati da će dugoročna djelotvornost lijeka Skilarence također biti usporediva s onom za lijekove koji sadrže dimetilfumarat.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Skilarence u svim podskupinama pedijatrijske populacije za psorijazu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Apsorpcija
Nakon peroralne primjene, dimetilfumarat nije otkriven u plazmi jer se brzo hidrolizira esterazama u svoj aktivni metabolit monometilfumarat. Nakon peroralne primjene jedne tablete lijeka Skilarence od 120 mg u zdravih ispitanika, monometilfumarat postiže vršne koncentracije u plazmi od otprilike 1325 ng/mL i 1311 ng/mL natašte, odnosno nakon jela. Uzimanje lijeka Skilarence s hranom produžilo je tmax monometilfumarata sa 3,5 na 9,0 sati.
Distribucija
Vezanje monometilfumarata za proteine u plazmi je oko 50 %. Dimetilfumarat ne pokazuje nikakav afinitet za vezanje za proteine u serumu što možda dodatno doprinosi njegovoj brzoj eliminaciji iz cirkulacije.
Biotransformacija
Biotransformacija dimetilfumarata ne uključuje citokrom P450 izoenzime. Ispitivanja in vitro pokazala su da monometilfumarat pri terapijskim dozama ne inhibira niti inducira bilo koji od enzima citokroma P450, nije supstrat niti inhibitor P-glikoproteina te nije inhibitor većine uobičajenih efluksnih i unosnih membranskih prijenosnika. Ispitivanja in vitro pokazala su da dimetilfumarat pri terapijskim dozama ne inhibira CYP3A4/5 i BCRP te da je slab inhibitor P-glikoproteina.
Ispitivanja in vitro pokazala su da se hidroliza dimetilfumarata u monometilfumarat događa brzo pri pH 8 (pH u tankom crijevu), ali ne pri pH 1 (pH u želucu). Dio ukupnog dimetilfumarata hidrolizira se esterazama i alkalnim okolišem u tankom crijevu, dok ostatak ulazi u portalni krvotok. Daljnja ispitivanja pokazala su da dimetilfumarat (a u manjoj mjeri i monometilfumarat) djelomično reagira s reduciranim glutationom te nastaje glutation-spoj. Ti su spojevi otkriveni u ispitivanjima na životinjama u intestinalnoj sluznici štakora te u manjoj mjeri u krvi portalne vene. Nekonjugirani se dimetilfumarat, međutim, ne može otkriti u plazmi životinja ili bolesnika s psorijazom nakon peroralne primjene. Nasuprot tome, nekonjugirani monometilfumarat može se otkriti u plazmi. Daljnji se metabolizam odvija oksidacijom kroz ciklus trikarboksilne kiseline, stvarajući ugljikov dioksid i vodu.
Eliminacija
Izdisaj CO2 nastao metabolizmom monometilfumarata primarni je put eliminacije; samo mala količina intaktnog monometilfumarata izlučuje se putem urina ili fecesa. Udio dimetilfumarata koji reagira s glutationom, stvarajući glutation spoj, metabolizira se dalje u svoju merkapturnu kiselinu, koja se izlučuje u urin.
Prividni terminalni poluvijek eliminacije monometilfumarata je otprilike 2 sata. Linearnost/nelinearnost
Usprkos velikoj varijabilnosti između ispitanika, izloženost mjerena kao AUC i Cmax općenito je bila proporcionalna dozi nakon primjene jedne doze od 4 x 30 mg dimetilfumarata u tabletama (ukupna doza od 120 mg) i 2 x 120 mg dimetilfumarata u tabletama (ukupna doza od 240 mg).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, budući da eliminacija putem bubrega ima manju ulogu u ukupnom klirensu iz plazme, nije vjerojatno da oštećenje funkcije bubrega može utjecati na farmakokinetičke karakteristike lijeka Skilarence (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Međutim, budući da se dimetilfumarat metabolizira esterazama i alkalnim okolišem u tankom crijevu bez uključenosti citokroma P450, ne očekuje se utjecaj oštećenja funkcije jetre na izloženost (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Skilarence 30 mg
Želučanootporne tablete Skilarence 30 mg i Skilarence 120 mg
Jezgra
laktoza hidrat
celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat
Želučanootporne tablete Skilarence 30 mg
Ovojnica
metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 talk
trietilcitrat
titanijev dioksid (E171) simetikon
Želučanootporne tablete Skilarence 120 mg
Ovojnica
metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 talk
trietilcitrat
titanijev dioksid (E171) simetikon
indigo karmin (E132) natrijev hidroksid
Želučanootporne tablete Skilarence 30 mg
42, 70 i 210 želučanootporne tablete u PVC/PVDC aluminijskim blisterima. Želučanootporne tablete Skilarence 120 mg
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 i 400 želučanootporne tablete u PVC/PVDC aluminijskim blisterima.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.