Braftovi 50 mg tvrde kapsule

Melanom

Enkorafenib u kombinaciji s binimetinibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s

neoperabilnim ili metastatskim melanomom s mutacijom BRAF V600. Kolorektalni karcinom (engl. colorectal cancer, CRC)

• Enkorafenib u kombinaciji s cetuksimabom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E, koji su prethodno primili sistemsku terapiju.

• Enkorafenib u kombinaciji s cetuksimabom i protokolom FOLFOX indiciran je za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s mutacijom BRAF V600E.

  Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

  Enkorafenib u kombinaciji s binimetinibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica s mutacijom BRAF V600E.

  Za odabir bolesnika na temelju biomarkera, vidjeti dio 4.2.

Liječenje enkorafenibom mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorskih

lijekova.

Odabir bolesnika

Prije primjene enkorafeniba bolesnici moraju imati potvrđenu mutaciju BRAF V600E utvrđenu in vitro dijagnostičkim (IVD) medicinskim proizvodom s oznakom CE s odgovarajućom namjenom. Ako nije dostupan IVD s oznakom CE, potrebno je upotrijebiti zamjenski validirani test.

Djelotvornost i sigurnost primjene enkorafeniba su utvrđene samo u bolesnika koji imaju melanom s izraženim mutacijama BRAF V600E i V600K, kolorektalni tumor s izraženom mutacijom

BRAF V600E ili NSCLC s izraženom mutacijom BRAF V600E. Enkorafenib se ne smije primjenjivati u bolesnika s malignim melanomom s divljim tipom BRAF gena, kolorektalnim karcinomom s divljim tipom BRAF gena ili NSCLC-om s divljim tipom BRAF gena.

Doziranje

Melanom i NSCLC

Preporučena doza enkorafeniba je 450 mg (šest kapsula od 75 mg), jednom dnevno, kad se primjenjuje

u kombinaciji s binimetinibom.

Kolorektalni karcinom

Preporučena doza enkorafeniba je 300 mg (četiri kapsule od 75 mg), jednom dnevno, kad se primjenjuje u kombinaciji s cetuksimabom (tjedna primjena) ili u kombinaciji s cetuksimabom (primjena svaka dva tjedna) i protokolom FOLFOX. Za doziranje ili preporučene prilagodbe doze istodobno primijenjenih kemoterapijskih lijekova i cetuksimaba, vidjeti informacije o lijeku za te lijekove.

Prilagodba doze Melanom i NSCLC

Zbog zbrinjavanja nuspojava će možda biti potrebno smanjiti dozu, privremeno prekinuti ili trajno obustaviti liječenje enkorafenibom (vidjeti Tablice 1, 3 i 4).

Za informacije o doziranju i preporučenoj prilagodbi doze binimetiniba, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib.

Preporučena smanjenja doza za enkorafenib su prikazana u Tablici 1.

Ne preporučuje se primjena enkorafeniba u dozi od 450 mg jednom dnevno kao monoterapija. Ako je binimetinib privremeno prekinut, treba smanjiti enkorafenib na 300 mg jednom dnevno tijekom privremenog prekida doziranja binimetiniba (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za binimetinib,

dio 4.2) jer enkorafenib nije dobro podnošljiv u dozi od 450 mg kao monoterapija. Ako je binimetinib trajno obustavljen, treba obustaviti i enkorafenib.

Ako je enkorafenib privremeno prekinut (vidjeti Tablice 3 i 4), treba prekinuti s doziranjem

binimetiniba. Ako je enkorafenib trajno obustavljen, onda treba obustaviti i binimetinib.

Ako se pojave toksičnosti povezane s liječenjem, potrebno je smanjiti dozu enkorafeniba i binimetiniba, privremeno je prekinuti ili trajno obustaviti. Prilagodbe doze potrebne su samo za binimetinib (nuspojave povezane u prvom redu s binimetinibom) za sljedeće: odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED), okluzija mrežničnih vena (engl. retinal vein occlusion, RVO), intersticijska bolest pluća / pneumonitis, srčani poremećaji, povišenje razine kreatin fosfokinaze i rabdomioliza te venska tromboembolija (VTE).

Ako nastupi neka od ovih toksičnosti, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib, upute za prilagodbu doze binimetiniba.

Kolorektalni karcinom

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno smanjiti dozu, privremeno prekinuti ili trajno obustaviti liječenje enkorafenibom (vidjeti Tablice 2, 3 i 4).

Za informacije o doziranju i preporučenoj prilagodbi doze cetuksimaba i protokola FOLFOX

(5-fluorouracil / folinatna kiselina / oksaliplatin), vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Preporučena smanjenja doza za enkorafenib su prikazana u Tablici 2.

Ako je enkorafenib trajno obustavljen, treba obustaviti i cetuksimab. Protokol FOLFOX može se

nastaviti primjenjivati samostalno u skladu sa standardom skrbi.

Ako je cetuksimab trajno obustavljen, treba obustaviti i enkorafenib. Protokol FOLFOX može se

nastaviti primjenjivati samostalno u skladu sa standardom skrbi.

Ako je protokol FOLFOX trajno obustavljen, kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba može se

nastaviti primjenjivati.

Melanom, kolorektalni karcinom i NSCLC

Preporuke za prilagodbu doza u slučaju nuspojava navedene su u nastavku i u Tablicama 3 i 4.

Za nove primarne zloćudne bolesti kože: Nije potrebna prilagodba doze za enkorafenib.

Za nove primarne zloćudne bolesti koje nisu na koži i imaju pozitivnu RAS mutaciju: Mora se razmotriti trajno obustavljanje enkorafeniba.

• Stupanj 2

• Stupanj 3

• Stupanj 4

• Stupanj 2

• Stupanj 3

• Stupanj 1 – 3

• Stupanj 4

• Produljenje QTcF na > 500 ms i promjena za ≤ 60 ms u odnosu na vrijednosti prije liječenja

• Produljenje QTcF na > 500 ms i povećanje

• Stupanj 2 (aspartat aminotransferaza (AST) ili alanin aminotransferaza (ALT) > 3x do ≤ 5x gornje granice

• Prvi nastup stupnja 3

• Ako je došlo do poboljšanja na stupanj 0 ili 1 ili na početne

• Ako nema poboljšanja, treba trajno obustaviti enkorafenib.

• Prvi nastup stupnja 4 (AST ili ALT >

• Ako je došlo do poboljšanja na stupanj 0 ili 1 ili na početne

• Ako nema poboljšanja, treba trajno obustaviti enkorafenib.

• Ponovni nastup stupnja 3 (AST ili ALT > 5x GGN

• Ponovni nastup stupnja 4 (AST ili ALT > 20x GGN)

^aZajednički terminološki kriteriji za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) verzija 4.03

• Ponovni nastup ili nepodnošljive nuspojave stupnja 2

• Prvi nastup nuspojava stupnja 3

• Ako je došlo do poboljšanja na stupanj 0 ili 1 ili na početne

• Ako nema poboljšanja, treba trajno obustaviti enkorafenib.

• Prvi nastup bilo kojih

• Ako je došlo do poboljšanja na stupanj 0 ili 1 ili na početne

• Ako nema poboljšanja, treba trajno obustaviti enkorafenib.

• Ponovni nastup nuspojava stupnja 3

• Ponovni nastup nuspojava stupnja 4

Trajanje liječenja

Liječenje se treba provoditi sve dok bolesnik od njega ima koristi ili dok ne razvije neprihvatljivu toksičnost.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu enkorafeniba, smije ju uzeti samo ako do sljedeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Povraćanje

Ako bolesnik povrati nakon primjene enkorafeniba, ne smije uzeti dodatnu dozu lijeka, već liječenje

mora nastaviti prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Za bolesnike u dobi 65 od godina ili starije nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetrene funkcije, izloženost enkorafenibu može biti povećana (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stupanj A) enkorafenib se mora davati

oprezno, u dozi od 300 mg jednom dnevno.

Ne mogu se dati preporuke o doziranju u bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stupanj B) ili teškim

(Child-Pugh stupanj C) oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno posebno prilagođavati dozu bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije na temelju populacijske farmakokinetičke analize. Nema kliničkih podataka o primjeni enkorafeniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Stoga nije moguće dati preporuku o prilagodbi doziranja. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije treba pomno nadzirati tijekom primjene enkorafeniba (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost enkorafeniba u djece i adolescenata nisu još ustanovljene. Nema dostupnih

podataka.

Način primjene

Lijek Braftovi je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule je potrebno progutati cijele, s vodom. Mogu se uzeti s hranom ili bez nje. Mora se izbjegavati istodobna primjena enkorafeniba sa sokom od grejpa (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnici koji ne mogu progutati kapsule lijeka Braftovi, mogu kapsulu otvoriti i sadržaj pomiješati u

maloj količini (približno 20 ml) pirea od jabuke te mješavinu odmah uzeti.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Enkorafenib se treba davati u kombinaciji s binimetinibom (u bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom i u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om s BRAF V600E mutacijom) ili u kombinaciji s cetuksimabom (u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s BRAF V600 mutacijom koji su prethodno primili sistemsku terapiju) ili u kombinaciji s cetuksimabom i protokolom FOLFOX (kao prve linije liječenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s BRAF V600E mutacijom). Za dodatne informacije o

upozorenjima i mjerama opreza tijekom liječenja binimetinibom ili cetuksimabom,

5-fluorouracilom, folinatnom kiselinom ili oksaliplatinom vidjeti dio 4.4 sažetka opisa svojstava

lijeka za navedene lijekove.

Primjena enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika koji su imali progresiju pri primjeni

BRAF inhibitora

Ograničeni su podaci o primjeni enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika koji su imali progresiju pri primjeni prethodnog BRAF inhibitora korištenog za liječenje neoperabilnog ili metastatskog melanoma s BRAF V600 mutacijom. Ti podaci ukazuju da će djelotvornost ovog kombiniranog liječenja biti smanjena u ovih bolesnika.

Enkorafenib u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika s metastazama u mozgu

Ograničeni su podaci o djelotvornosti kombinacije enkorafeniba i binimetiniba u bolesnika s melanomom s BRAF V600 mutacijom ili NSCLC-om s mutacijom BRAF V600E koji su metastazirali u mozak (vidjeti dio 5.1).

Disfunkcija lijeve klijetke (engl. left ventricular dysfunction, LVD)

LVD karakteriziran simptomatskim ili asimptomatskim smanjenjem ejekcijske frakcije zabilježen je pri primjeni enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom.Preporučuje se procjena ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) ehokardiogramom ili radionuklidnom ventrikulografijom (engl. Multi-Gated Acquisition, MUGA) prije uvođenja enkorafeniba i binimetiniba, mjesec dana nakon uvođenja i potom u intervalima približno svaka tri mjeseca ili češće ukoliko je to klinički indicirano tijekom liječenja.

Ako se tijekom liječenja pojavi disfunkcija lijeve klijetke (LVD), vidjeti dio 4.2 sažetka opisa

svojstava lijeka za binimetinib.

Sigurnost primjene enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom nije utvrđena u bolesnika s početnom vrijednosti ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF) koja je 50 % ili manja u odnosu na određene donje granice normale. Takve se bolesnike mora pomno nadzirati tijekom primjene binimetiniba i kod bilo kakve simptomatske disfunkcije lijeve klijetke, smanjenja LVEF-a stupnja 3 – 4 ili apsolutnog smanjenja LVEF-a ≥ 10 % u odnosu na početnu vrijednost, prekinuti s binimetinibom i enkorafenibom, a LVEF se mora procijeniti svaka dva tjedna do oporavka.

Krvarenje

Enkorafenib može prouzročiti krvarenja, uključujući i događaje teških krvarenja (vidjeti dio 4.8). Rizik od krvarenja može se povećati s istodobnim primjenjivanjem antikoagulantne i antitrombocitne terapije. Učestalost događaja krvarenja stupnja ≥ 3 treba se smanjiti privremenim prekidom ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti Tablicu 4 u dijelu 4.2) i kako je klinički indicirano.

Očne toksičnosti

Očne toksičnosti, uključujući uveitis, iritis i iridociklitis, mogu se pojaviti prilikom primjene enkorafeniba. Odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (RPED) također je prijavljeno u bolesnika liječenih enkorafenibom u kombinaciji s binimetinibom (vidjeti dio 4.8).

Pri svakoj kontroli treba provesti procjenu novih simptoma ili pogoršanja poremećaja vida u bolesnika. Ako se utvrde novi simptomi ili pogoršanje poremećaja vida, uključujući i oštećenje centralnog vida, zamućenje vida ili gubitak vida, preporučuje se hitan oftalmološki pregled.

Ako se uveitis, uključujući i iridociklitis i iritis, javi tijekom liječenja, vidjeti dio 4.2.

Ako tijekom liječenja bolesnik razvije RPED ili RVO, za smjernice vidjeti dio 4.2 sažetka opisa

svojstava lijeka za binimetinib.

Produljenje QT intervala

Opaženo je produljenje QT intervala u bolesnika liječenih BRAF inhibitorima. Nije provedeno temeljito ispitivanje QT radi utvrđivanja potencijala produljenja QT intervala pri primjeni enkorafeniba.

Sve u svemu, rezultati ukazuju da enkorafenib kao monoterapija ima potencijal prouzročiti blago povećanje srčane frekvencije. U objedinjenim ispitivanjima kombinacije enkorafeniba i binimetiniba u preporučenim dozama i ispitivanju primjene enkorafeniba kao monoterapije, dobiveni rezultati ukazuju da enkorafenib ima potencijal prouzročiti blago produljenje QTc intervala (vidjeti dio 5.1). Nema dovoljno podataka da bi se isključilo klinički značajno produljenje QT intervala ovisno o izloženosti.

Uslijed potencijalnog rizika od produljenja QT intervala, preporučuje se korigiranje poremećaja serumskih elektrolita, uključujući magnezij i kalij, te kontroliranje čimbenika rizika za produljenje QT intervala (npr. kongestivno zatajenje srca, bradiaritmije) prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja. Preporučuje se snimanje elektrokardiograma prije početka primjene enkorafeniba, jedan

mjesec nakon početka primjene te približno svaka 3 mjeseca ili češće ako je klinički potrebno, tijekom trajanja liječenja. Pojava produljenja QTc intervala može se zbrinuti smanjenjem doze, privremenim prekidom liječenja ili trajnom obustavom liječenja uz korigiranje poremećaja elektrolita i kontroliranje čimbenika rizika (vidjeti dio 4.2).

Nove primarne zloćudne bolesti

Nove primarne zloćudne bolesti, kožne i one koje nisu kožne, opažene su u bolesnika liječenih BRAF inhibitorima i mogu se javiti tijekom primjene enkorafeniba (vidjeti dio 4.8).

Zloćudne bolesti na koži

Zloćudne bolesti na koži poput planocelularnog karcinoma kože, uključujući i keratoakantom, opažene su u bolesnika liječenih BRAF inhibitorima, uključujući i enkorafenib.

U bolesnika liječenih BRAF inhibitorima, uključujući i enkorafenib, opaženi su slučajevi novih primarnih melanoma (vidjeti dio 4.8).

Prije započinjanja terapije enkorafenibom, potrebno je napraviti dermatološki pregled, kao i svaka

2 mjeseca tijekom terapije te u razdoblju do 6 mjeseci nakon prestanka terapije. Svaku je sumnjivu kožnu leziju potrebno kirurški odstraniti i poslati na dermatopatološku analizu. Bolesnike je potrebno savjetovati da svog liječnika odmah obavijeste o svakoj novoj promjeni na koži. Liječenje enkorafenibom mora se nastaviti bez dodatne prilagodbe doze lijeka.

Zloćudne bolesti koje nisu na koži

S obzirom na mehanizam djelovanja, enkorafenib može prouzročiti progresiju zloćudnih bolesti povezanih s aktivacijom RAS gena mutacijom ili drugim mehanizmima djelovanja. Bolesnicima koji primaju enkorafenib potrebno je napraviti pregled glave i vrata, kompjuteriziranu tomografiju (CT) prsnog koša / abdomena, pregled anusa i zdjelice (u žena) te kompletnu krvnu sliku prije, tijekom i po završetku liječenja ili kada se smatra da je klinički indicirano. Treba razmotriti trajno obustavljanje enkorafeniba u bolesnika koji razviju zloćudne bolesti koje nisu na koži s pozitivnom RAS mutacijom. Treba pomno razmotriti koristi i rizike prije nego što se enkorafenib primijeni bolesnicima s prijašnjim ili postojećim karcinomom povezanim s RAS mutacijom.

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Pojava sindroma lize tumora, koji može imati smrtni ishod, povezana je s primjenom enkorafeniba zajedno s binimetinibom (vidjeti dio 4.8). Čimbenici rizika za TLS uključuju veliko tumorsko opterećenje, postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiselu mokraću. Ove bolesnike treba pomno pratiti i odmah liječiti kako je klinički indicirano te razmotriti profilaktičku hidraciju.

Odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije

Odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije, uključujući porast ALT i AST, opažena su pri liječenju enkorafenibom (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti rezultate laboratorijskih pretraga jetrene funkcije prije započinjanja liječenja enkorafenibom i najmanje jedanput mjesečno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a potom kako je klinički indicirano. Odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije trebaju se zbrinuti privremenim prekidom liječenja, smanjenjem doze ili trajnom obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Kako se enkorafenib primarno metabolizira i eliminira putem jetre, u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem jetrene funkcije izloženost enkorafenibu može biti povećana u odnosu na normalnu interindividualnu varijabilnost izloženosti (vidjeti dio 5.2).

S obzirom na odsustvo kliničkih podataka, ne preporučuje se primjena enkorafeniba u bolesnika s

umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre enkorafenib se mora davati oprezno, u dozi od 300 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

Preporučuje se pomniji nadzor toksičnosti povezanih s enkorafenibom u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, uključujući i klinički pregled i pretrage jetrene funkcije, s procjenom EKG-a ako je klinički indicirano tijekom liječenja.

Oštećenje bubrežne funkcije

Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Enkorafenib se mora s oprezom davati bolesnicima s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Povišene vrijednosti kreatinina često su prijavljene kod liječenja enkorafenibom kao monoterapijom ili u kombinaciji s binimetinibom ili cetuksimabom. Opaženi slučajevi zatajenja bubrega, uključujući akutno oštećenje bubrega i oštećenje bubrežne funkcije, uglavnom su povezani s povraćanjem i dehidracijom. Drugi čimbenici koji pridonose oštećenju bubrežne funkcije su dijabetes i hipertenzija. Potrebno je pratiti kreatinin u krvi kako je klinički indicirano i zbrinuti povećanje kreatinina pomoću prilagodbe doze ili obustave liječenja (vidjeti Tablicu 4 u dijelu 4.2). Bolesnici moraju tijekom liječenja unositi dovoljno tekućine.

Učinak drugih lijekova na enkorafenib

Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A tijekom liječenja enkorafenibom. Ako je neophodna istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A, bolesnike je radi sigurnosti potrebno pomno nadzirati (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni umjereno jakih inhibitora CYP3A s enkorafenibom.

Učinak drugih lijekova na enkorafenib

Enkorafenib se pretežno metabolizira putem CYP3A4.

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena umjerenih (diltiazem) i snažnih (posakonazol) inhibitora CYP3A4 s jednom dozom enkorafeniba u zdravih dobrovoljaca rezultiralo je dvostrukim, odnosno trostrukim povećanjem površine ispod krivulje plazmatske koncentracije u vremenu (AUC), i za 44,6 %, odnosno 68,3 % većom maksimalnom koncentracijom enkorafeniba (Cmax).

Predviđanja temeljena na modelu ukazuju da učinak posakonazola poslije ponovljenih davanja može biti sličan za AUC (3 puta veći) i blago povećan za Cmax (2,7 puta veći). Predviđanja temeljena na modelu za ketokonazol ukazuju na približno povećanje od 5 puta za AUC enkorafeniba i od 3 do 4 puta za Cmax enkorafeniba nakon primjene enkorafeniba 450 odnosno 300 mg jednom dnevno.

Stoga treba izbjegavati istodobnu primjenu enkorafeniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (zbog povećane izloženosti enkorafenibu i potencijalnog povećanja toksičnosti, vidjeti dio 5.2). Primjeri snažnih inhibitora CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na ritonavir, itrakonazol, klaritromicin, telitromicin, posakonazol i sok od grejpa. Ako je neizbježna istodobna uporaba snažnih inhibitora CYP3A, bolesnike treba radi sigurnosti pomno nadzirati.

Umjereni se inhibitori CYP3A4 trebaju istodobno primjenjivati s oprezom. Primjeri umjerenih inhibitora CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na amiodaron, eritromicin, flukonazol, diltiazem, amprenavir i imatinib. Kada se enkorafenib primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima CYP3A, bolesnike treba radi sigurnosti pomno nadzirati.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena enkorafeniba s lijekovima koji snažno induciraju CYP3A4 nije procijenjena kliničkim ispitivanjem, ali smanjenje izloženosti enkorafenibu vjerojatno je i može rezultirati smanjenjem djelotvornosti enkorafeniba. Primjeri umjerenih ili snažnih induktora CYP3A4 uključuju, ali nisu ograničeni na karbamazepin, rifampicin, fenitoin i gospinu travu. Treba razmotriti zamjenske lijekove koji nisu uopće ili su umjereni induktori CYP3A.

Učinak enkorafeniba na druge lijekove

CYP supstrati

Enkorafenib je snažni induktor CYP3A4. Istodobna primjena s lijekovima koji su supstrati CYP3A4 enzima (npr. hormonski kontraceptivi) može prouzročiti smanjenje djelotvornosti ovih lijekova. Ako se istodobna primjena sa supstratima CYP3A4 koji imaju uski terapijski indeks ne može izbjeći, potrebno je prilagoditi dozu tih supstrata u skladu s njihovim odobrenim sažecima opisa svojstava lijeka. Enkorafenib je inhibitor UGT1A1. Lijekovi koji su supstrati UGT1A1 (npr. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) mogu imati povećanu izloženost i stoga se moraju istodobno primjenjivati s oprezom.

Učinak enkorafeniba na binimetinib

Iako je enkorafenib relativno potentan reverzibilni inhibitor UGT1A1, nisu klinički opažene nikakve promjene u izloženosti binimetinibu pri istodobnoj primjeni s enkorafenibom.

Supstrati transportnih proteina

In vivo, enkorafenib je inhibitor OATP1B1, OATP1B3 i/ili BCRP. Istodobna primjena enkorafeniba sa supstratima OATP1B1, OATP1B3 ili BCRP (npr. rosuvastatin, atorvastatin, metotreksat) može dovesti do povećanja koncentracija tih supstrata (vidjeti dio 5.2).

In vitro, enkorafenib potencijalno može inhibirati neke druge transportne proteine. Lijekovi koji su supstrati bubrežnih transportnih proteina OAT1, OAT3, OCT2 (npr. furosemid i penicillin) ili lijekovi koji su supstrati jetrenih transportnih proteina OCT1 (npr. bosentan) ili supstrati P-gp-a (npr. posakonazol) mogu također imati povećanu izloženost.

Stoga se ti lijekovi, supstrati transportnih proteina moraju s oprezom primjenjivati istodobno s

enkorafenibom.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja enkorafenibom i najmanje 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka. Enkorafenib može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.5). Stoga se ženama reproduktivne dobi koje koriste hormonsku kontracepciju savjetuje koristiti dodatnu ili zamjensku metodu kao što je metoda barijere (npr. kondom) tijekom liječenja enkorafenibom i još najmanje 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni enkorafeniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Enkorafenib se ne preporučuje u trudnica i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontraceptivnu zaštitu. Ako se enkorafenib primjenjuje tijekom trudnoće ili bolesnica zatrudni tijekom liječenja enkorafenibom, bolesnicu se mora obavijestiti o mogućem riziku za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se enkorafenib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje enkorafenibom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učincima enkorafeniba na plodnost kod ljudi. Na osnovu ispitivanja na životinjama,

primjena enkorafeniba može utjecati na plodnost mužjaka u reproduktivnoj dobi (vidjeti dio 5.3). Kako je klinički značaj toga nepoznat, muške bolesnike se mora obavijestiti o mogućem riziku od poremećaja spermatogeneze.

Enkorafenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Poremećaji vida primijećeni su u nekih bolesnika liječenih enkorafenibom tijekom kliničkih ispitivanja. Bolesnicima se mora napomenuti da ne upravljaju vozilom i ne rade sa strojevima ako primijete smetnje vida ili bilo kakve druge nuspojave koje mogu utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene enkorafeniba (450 mg peroralno jednom dnevno) u kombinaciji s binimetinibom (45 mg peroralno dvaput dnevno) procijenjena je u integriranoj populaciji za ispitivanje sigurnosti (engl. integrated safety population, ISP) od 372 bolesnika, uključujući bolesnike s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s pozitivnom mutacijom BRAF V600 i uznapredovalim NSCLC-om s pozitivnom mutacijom BRAF V600E (u daljnjem tekstu: ISP populacija kombinirane terapije 450). U ISP populaciji kombinirane terapije 450, 274 bolesnika primalo je kombinaciju za liječenje neoperabilnog ili metastatskog melanoma s pozitivnom mutacijom BRAF V600 (u dva ispitivanja faze II (CMEK162X2110 i CLGX818X2109) te jednom ispitivanju faze III (CMEK162B2301, dio 1)), a 98 bolesnika primalo je kombinaciju za liječenje uznapredovalog NSCLC-a s pozitivnom mutacijom BRAF V600E (u jednom ispitivanju faze II (ARRAY-818-202)) (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (≥ 25 %) koje su se javljale u bolesnika liječenih enkorafenibom primijenjenim s binimetinibom bile su umor, mučnina, proljev, povraćanje, bol u abdomenu, miopatija/mišićni poremećaji i artralgija.

Sigurnost primjene enkorafeniba (300 mg peroralno, jednom dnevno) u kombinaciji s binimetinibom (45 mg peroralno, dvaput dnevno) procijenjena je na 257 bolesnika s pozitivnom mutacijom BRAF V600 s neoperabilnim ili metastatskim melanomom (u daljnjem tekstu: kombinirana 300 populacija), na temelju ispitivanja faze III (CMEK162B2301, dio 2). Najčešće nuspojave (≥ 25 %) u bolesnika liječenih enkorafenibom 300 mg u kombinaciji s binimetinibom bile su umor, mučnina i proljev.

Sigurnosni profil enkorafeniba kao monoterapije (300 mg peroralno jednom dnevno) temelji se na podacima 217 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s pozitivnom BRAF V600 mutacijom (u daljnjem tekstu objedinjena populacija enkorafenib 300). Najčešće nuspojave (≥ 25 %) prijavljene kod liječenja enkorafenibom od 300 mg su hiperkeratoza, alopecija, sindrom

palmarno-plantarne eritrodizestezije, umor, osip, artralgija, suha koža, mučnina, mialgija, glavobolja, povraćanje i pruritus.

Sigurnost primjene enkorafeniba (300 mg peroralno, jednom dnevno) u kombinaciji s cetuksimabom (doziranom prema sažetku opisa svojstava lijeka za cetuksimab) procijenjena je u 216 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s pozitivnom mutacijom BRAF V600E, na temelju faze III ispitivanja ARRAY-818-302. Najčešće nuspojave (> 25 %) prijavljene u toj populaciji bile su: umor, mučnina, proljev, akneiformni dermatitis, bol u abdomenu, artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu, smanjen apetit, osip i povraćanje.

Stopa svih trajnih obustava primjene ispitivanog lijeka zbog bilo koje nuspojave bila je 1,9 % u

bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom.

Sigurnost primjene enkorafeniba (300 mg peroralno, jednom dnevno) u kombinaciji s cetuksimabom i protokolom FOLFOX procijenjena je u 259 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom s BRAF V600E mutacijom, a na temelju ispitivanja C4221015 – BREAKWATER (u daljnjem tekstu: objedinjena populacija EC + FOLFOX, tj. svi bolesnici koji su primali enkorafenib i cetuksimab (EC)

+ protokol FOLFOX u različitim dijelovima ispitivanja). Najčešće nuspojave (> 25 %) prijavljene u ovoj populaciji bile su: periferna neuropatija, neutropenija, mučnina, umor, anemija, proljev, povraćanje, smanjen apetit, osip, trombocitopenija, bol u abdomenu, krvarenje, artralgija / bol u mišićno-koštanom sustavu, pireksija, konstipacija, upala sluznice i infekcija.

U bolesnika liječenih enkorafenibom u dozi od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom i protokolom

FOLFOX stopa prekida primjene svih ispitivanih lijekova zbog bilo koje nuspojave bila je 3,5 %. Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene ispod prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti

iz dostupnih podataka).

Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

*složeni pojmovi koji uključuju više no jedan preporučeni pojam

a uključujući keratoakantom, planocelularni karcinom i planocelularni karcinom kože

b uključujući, između ostalog, angioedem, anafilaktičku reakciju, preosjetljivost na lijek, preosjetljivost, alergijski vaskulitis i urtikariju

c uključujući poremećaj facijalnog živca, facijalnu paralizu, facijalnu parezu i Bellovu paralizu

d uključujući, između ostalog, ekstrasistole, supraventrikularnu tahikardiju, atrijsku tahikardiju i

sinusnu tahikardiju

e uključujući eritem, generalizirani eritem, plantarni eritem

f uključujući eksfolijativni dermatitis, eksfolijaciju kože, eksfolijativni osip

g uključujući mialgiju, umor mišića, oštećenje mišića, spazam mišića, slabost mišića

h uključujući disfunkciju lijeve klijetke, smanjenje ejekcijske frakcije, zatajenje srca i poremećaj

ejekcijske frakcije

i uključujući krvarenje u bilo kojem dijelu tijela, uključujući, između ostalog, krvarenje u mozgu, intrakranijalno krvarenje, vaginalno krvarenje, jako menstrualno krvarenje, krvarenje između menstruacija, hematoheziju, epistaksu, hemoptizu, hemotoraks, gastrointestinalno krvarenje i hematuriju

j uključujući, između ostalog, plućnu emboliju, trombozu dubokih vena, emboliju, tromboflebitis, površinski tromboflebitis, trombozu, flebitis, sindrom gornje šuplje vene, trombozu mezenterične vene i trombozu šuplje vene

k uključujući kolitis, ulcerozni kolitis, enterokolitis i proktitis

l uključujući, između ostalog, mialgiju, slabost mišića, oštećenje mišića, spazam mišića, miopatiju, miozitis

m uključujući, između ostalog, zadržavanje tekućine, periferni edem, lokalizirani edem, generalizirani

edem i oticanje

n uključujući, između ostalog, dizesteziju izazvanu hladnoćom, dizesteziju, hiperesteziju, hipoesteziju, neuralgiju, perifernu neuropatiju, neurotoksičnost, paresteziju, perifernu senzornu neuropatiju, neuropatiju, polineuropatiju

o uključujući, između ostalog, infekciju mokraćnog sustava, gastroenteritis, peritonitis, celulitis, abdominalnu infekciju, gastrointestinalnu infekciju, infekciju, infekciju donjih dišnih putova, virusnu i bakterijsku pneumoniju, virusnu infekciju

Kad se enkorafenib primjenjivao u dozi od 300 mg jednom dnevno u kombinaciji s binimetinibom 45 mg dvaput dnevno (kombinirana 300 populacija) u ispitivanju CMEK162B2301 – dio 2, kategorija učestalosti sljedećih nuspojava bila je niža u odnosu na ukupnu kombiniranu populaciju 450: anemija, periferna neuropatija, krvarenje, hipertenzija, pruritus (često); kolitis, povišenje amilaze i povišenje lipaze (manje često).

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti na koži Planocelularni karcinom kože Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, planocelularni karcinom kože, uključujući keratoakantom, opažen je u 3,0 % (11/372) bolesnika. Medijan vremena do prve pojave planocelularnog karcinoma kože (svih stupnjeva) iznosio je 6,5 mjeseci (u rasponu od 1,0 do 22,8 mjeseci).

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, planocelularni karcinom kože prijavljen je u 7,4 % (16/217) bolesnika. U bolesnika uključenih u kliničko ispitivanje faze III (CMEK162B2301) kod kojih se javio planocelularni karcinom kože, medijan vremena do prve pojave planocelularnog karcinoma kože (svih stupnjeva) iznosio je 2,3 mjeseca (u rasponu od 0,3 do 12,0 mjeseci).

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, planocelularni karcinom kože, uključujući keratoakantom, opažen je u 1,4 % (3/216) bolesnika. U ova tri bolesnika, vrijeme do prve pojave planocelularnog karcinoma kože (za sve stupnjeve) iznosilo je 0,5, 0,6 odnosno 3,6 mjeseci.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, u 1,2 % (3/259) bolesnika opažen je planocelularni karcinom kože, uključujući keratoakantom. Vrijeme do prve pojave planocelularnog karcinoma kože (svih stupnjeva) bilo je 1,9, 2,9 odnosno 6,1 mjesec za ta tri bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

Novi primarni melanom Melanom

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, novi primarni melanom se pojavio u 4,1 % bolesnika (9

/217) i prijavljen je kao stupanj 1 u 1,4 % (3/217) bolesnika, stupanj 2 u 2,1 % (4/217) bolesnika,

stupanj 3 u 0,5 % (1/217) bolesnika i stupanj 4 u 0,5 % (1/217) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, novi primarni melanom se pojavio u 1,9 % (4/216) bolesnika i prijavljen je kao stupanj 2 u 0,9 % (2/216) bolesnika i stupanj 3 u 0,9 % (2/216) bolesnika.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, u 0,8 % bolesnika (2/259) pojavili su se novi primarni melanomi i svi su prijavljeni kao stupanj 3. Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze bili su potrebni u 0,4 % (1/259) bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

Okularni događaji

Melanom i NSCLC

U populaciji kombinirane terapije 450, uveitis je prijavljen u 3,5 % (13/372) bolesnika, i to kao stupanj 1 u 0,5 % (2/372), stupanj 2 u 2,7 % (10/372) i stupanj 3 u 0,3 % (1/372) bolesnika. Oštećenje vida, uključujući i zamućenje i smanjenu vidnu oštrinu, javili su se u 23,1 % (86/372) bolesnika.

Uveitis i oštećenje vida uglavnom su bili reverzibilni.

RPED je prijavljen u 22,3 % (83/372) bolesnika, od kojih je većina imala stupanj 1 – 2, a 1,6 % (6/372) bolesnika je imalo događaje stupnja 3.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, RPED je opažen u 12,5 %

(32/257) bolesnika s 0,4 % (1/257) događaja stupnja 4.

Disfunkcija lijeve klijetke (LVD)

Disfunkcija lijeve klijetke (LVD) primijećena je kad se enkorafenib primjenjuje u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika s melanomom i NSCLC-om (vidjeti dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib).

Krvarenje Melanom i NSCLC

Događaji krvarenja su opaženi u 16,7 % (63/372) bolesnika iz ISP populacije kombinirane terapije 450. Većina događaja bili su stupnja 1 ili 2: 13,2 % (49/372), a 3,5 % (13/372) su bili

stupnja ≥ 3. U malog broja bolesnika bili su neophodni privremeni prekidi doziranja ili smanjenje doze (2,4 % ili 9/372). Događaji krvarenja koji su doveli do trajne obustave liječenja javili su se u 0,8 % (3/372) bolesnika. Najčešći događaji krvarenja obuhvaćali su hematuriju u 2,7 % (10/372) bolesnika, hematoheziju u 2,7 % (10/372) i rektalno krvarenje u 2,2 % (8/372) bolesnika. Krvarenje iz čira na želucu sa smrtnim ishodom uslijed otkazivanja brojnih organa prijavljeno je kod jednog bolesnika.

Krvarenje u mozgu / intrakranijalno krvarenje prijavljeno je u 1,6 % (6/372) bolesnika, sa smrtnim ishodom u 4 bolesnika.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, događaji krvarenja opaženi

su u 6,6 % (17/257) bolesnika i bili su stupnja 3 – 4 u 1,6 % (4/257) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

Događaji krvarenja su opaženi u 21,3 % (46/216) bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom; u 1,4 % (3/216) bolesnika krvarenja su bila stupnja 3 i prijavljen je jedan slučaj sa smrtnim ishodom. Privremeni prekidi doziranja ili smanjenja doze bili su potrebni u 1,9 % (4/216) bolesnika. Događaji krvarenja su doveli do trajne obustave liječenja u 1 bolesnika (0,5 %).

Najčešći događaji krvarenja bili su epistaksa u 6,9 % (15/216) bolesnika, hematohezija u 2,8 % (6/216) i rektalno krvarenje u 2,8 % (6/216) bolesnika i hematurija u 2,8 % (6/216) bolesnika. Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

Događaji krvarenja opaženi su u 32,8 % (85/259) bolesnika iz objedinjene populacije EC + FOLFOX; 1,5 % (4/259) bolesnika imalo je događaje stupnja 3, a 0,8 % (2/259) bolesnika imalo je događaje stupnja 4. Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze bili su potrebni u 3,9 % (10/259) bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

Najčešći događaji krvarenja bili su epistaksa u 18,5 % (48/259) bolesnika, hematurija u 4,2 % (11/259), krvarenje desni u 3,9 % (10/259) te rektalno krvarenje u 3,5 % (9/259) bolesnika i krvarenje iz hemoroida u istom postotku.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena tijekom primjene enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika s melanomom i NSCLC-om (vidjeti dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib).

Venska tromboembolija (VTE)

VTE je prijavljena kod primjene enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika s melanomom i NSCLC-om (vidjeti dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib).

Pankreatitis Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, prijavljeno je povišenje enzima gušterače, uglavnom asimptomatsko. Povišene vrijednosti amilaza i lipaza prijavljene su u 4,0 % (15/372) odnosno 7,8 % (29/372) bolesnika. Pankreatitis je prijavljen u 0,8 % (3/372) bolesnika. U sva 3 bolesnika događaji su bili stupnja 3. Pankreatitis je doveo do privremenog prekida doziranja u 0,3 % (1/372) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U populaciji liječenoj enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, pankreatitis stupnja 3 s povišenim vrijednostima lipaze i amilaze prijavljen u 1 (0,5 %) bolesnika doveo je do privremenog prekida doziranja.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, događaji povišene lipaze (uglavnom asimptomatski) prijavljeni su u 23,6 % bolesnika. Pankreatitis 3. stupnja prijavljen je u 2 bolesnika (0,8 %), pri čemu je u jednog bolesnika prijavljen događaj povišene lipaze. Privremeni prekid doziranja prijavljen je u oba bolesnika, a prekid liječenja u jednog bolesnika.

Dermatološke reakcije Osip

Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, osip se pojavio u 20,4 % (76/372) bolesnika. Većina događaja bila je blaga, sa stupnjem 3 ili 4 prijavljenim u 1,1 % (4/372) bolesnika. Osip je doveo do obustave liječenja u 0,8 % (3/372) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 2,4 % (9/372) bolesnika.

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, osip je prijavljen u 43,3 % (94/217) bolesnika. Većina događaja bila je blaga, sa stupnjem 3 ili 4 prijavljenim u 4,6 % (10/217) bolesnika. Osip je doveo do obustave liječenja u 0,5 % (1/217) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 7,4

% (16/217) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, osip je nastupio u 30,6 % (66/216) bolesnika. Većina događaja bila je blaga, sa stupnjem 3 prijavljenim u 0,5 % (1/216) bolesnika. Osip je doveo do privremenog prekida doziranja u 0,5 % (1/216) bolesnika.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, osip se pojavio u 35,9 % (93/259) bolesnika. Većina događaja bila je blaga, s događajem stupnja 3 zabilježenim u 1,2 % (3/259) bolesnika. Osip je doveo do obustave liječenja u 0,8 % (2/259) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili smanjenja doze u 4,2 % (11/259) bolesnika.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPES) Melanom i NSCLC

PPES je prijavljen u 5,1 % (19/372) bolesnika u ISP populaciji kombinirane terapije 450. Sve nuspojave u vidu PPES-a bile su ili stupnja 1 (2,7 %) ili stupnja 2 (2,4 %). Do privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze došlo je u 1,1 % (4/372) bolesnika.

U skupini kombinirane terapije 300 dijela 2 pivotalnog ispitivanja, PPES je opažen u 3,9 % (10/257) bolesnika sa stupnjem 3 prijavljenim u 0,4 % (1/257) bolesnika.

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, PPES je prijavljen u 51,6 % (112/217) bolesnika. Većina događaja je bila blaga do umjerena: Stupanj 1 u 12,4 % (27/217) bolesnika; stupanj 2 u 26,7 % (58/217) i stupanj 3 u 12,4 % (27/217) bolesnika. PPES je doveo do obustave liječenja u 4,1 % (9/217) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze liječenja u 23,0 % (50/217) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U populaciji liječenoj enkorafenibom 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, PPES je prijavljen kod

5,1 % (11/216) bolesnika. Većina PPES nuspojava bile su stupnja 1 u 3,7 % (8/216) bolesnika. Događaji stupnja 2 prijavljeni su u 0,9 % (2/216) bolesnika i stupnja 3 u 0,5 % (1/216) bolesnika. Nije bio potreban privremeni prekid doziranja, prilagodba doze ili obustava liječenja.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, palmarno-plantarna eritrodizestezija prijavljena je u 15,8 % (41/259) bolesnika. Većina događaja bila je stupnja 1 ili 2, a 2,7 % (7/259) bili su događaji stupnja 3. Palmarno-plantarna eritrodizestezija dovela je do obustave liječenja u 0,4 % (1/259) bolesnika i privremenog prekida ili smanjenja doze u 3,5 % (9/259) bolesnika.

Akneiformni dermatitis Melanom i NSCLC

Akneiformni dermatitis zabilježen je kod primjene enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom

(vidjeti dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib).

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom,akneiformni dermatitis nastupio je u 33,3 % (72/216) bolesnika i većinom je bio stupnja 1 (25,5 % (55/216) bolesnika ili stupnja 2 (6,9 % (15/216) bolesnika). Smanjenje doze ili prekid doziranja prijavljeni su u 2,3 % (5/216) bolesnika. Obustava liječenja nije zabilježena. Akneiformni dermatitis bio je općenito reverzibilan.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, akneiformni dermatitis javio se u 22,4 % (58/259) bolesnika. Većina događaja bila je stupnja 1 ili 2, a 0,8 % (2/259) bili su događaji stupnja 3. Smanjenje doze ili prekid liječenja zabilježeni su u 1,9 % (5/259) bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

Fotoosjetljivost Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, fotoosjetljivost je opažena u 4,3 % (16/372) bolesnika. Većina događaja bila je stupnja 1 – 2, dok je stupanj 3 zabilježen u 0,3 % (1/372) bolesnika i nijedan događaj nije doveo do obustave liječenja. Privremeni prekid doziranja ili prilagodba doze zabilježeni su u 0,3 % (1/372) bolesnika.

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, fotoosjetljivost je zabilježena u 4,1 % (9/217) bolesnika. Svi događaji su bili stupnja 1 – 2. Ni u jednom slučaju nije bila potrebna obustava liječenja, prilagodba doze ili privremeni prekid doziranja.

Facijalna pareza Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, facijalna pareza se javila u 0,8 % (3/372) bolesnika, uključujući i stupanj 3 u 0,3 % (1/372) bolesnika. Događaji su bili reverzibilni i nijedan slučaj nije doveo do obustave liječenja. Privremeni prekid doziranja ili prilagodba doze zabilježeni su u 0,3 % (1/372) bolesnika.

U objedinjenoj populaciji enkorafenib 300, facijalna pareza je opažena u 7,4 % (16/217) bolesnika. Većina je događaja bila blaga do umjerena: stupanj 1 u 2,3 % (5/217), stupanj 2 u 3,7 % (8/217) i stupanj 3 u 1,4 % (3/217) bolesnika. Medijan vremena do prvog pojavljivanja facijalne pareze bio je 0,3 mjeseca (u rasponu od 0,1 do 12,1 mjeseci). Facijalna pareza općenito je bila reverzibilna i dovela do prekida u liječenju u 0,9 % (2/217) bolesnika. Privremeni prekid ili prilagodba doze zabilježeni su u 3,7 % (8/217), a simptomatsko liječenje, uključujući i kortikosteroide, zabilježeno je u 5,1 % (11/217) bolesnika.

Povišenje kreatin kinaze i rabdomioliza

Povišenje kreatin kinaze i rabdomioliza zabilježeni su pri primjeni enkorafeniba u kombinaciji s binimetinibom u bolesnika s melanomom i NSCLC-om (vidjeti dio 4.8 sažetka opisa svojstava lijeka za binimetinib).

Oštećenje bubrežne funkcije

Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, blag, uglavnom stupnja 1, asimptomatski porast kreatinina u krvi primijećen je u 9,4 % (35/372) bolesnika liječenih kombiniranom terapijom 450. Incidencija porasta stupnja 3 ili 4 bila je 0,8 % (3/372). Slučajevi zatajenja bubrega, uključujući i akutno oštećenje bubrega, zatajenje bubrega i poremećaj funkcije bubrega, prijavljeni su u 3,5 % (13/372) bolesnika liječenih enkorafenibom i binimetinibom s događajima stupnja 3 ili 4 u 1,9 % (7/372) bolesnika.

Općenito je zatajenje bubrega bilo reverzibilno s privremenim prekidom liječenja, rehidracijom i drugim općim potpornim mjerama.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

Porast kreatinina u krvi prijavljen je u 2,8 % (6/216) bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom. Svi slučajevi bili su blagi izuzev jednog stupnja 4. Slučajevi zatajenja bubrega bili su stupnja 3 ili 4 i prijavljeni su kao akutno oštećenje bubrega u 1,9 % (4/216) bolesnika, a zatajenje bubrega u 0,5 % (1/216) bolesnika.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

Porast kreatinina u krvi prijavljen je u 3,9 % (10/259) bolesnika iz objedinjene populacije

EC + FOLFOX. Svi događaji bili su ili stupnja 1 (2,7 % (7/259) bolesnika) ili stupnja 2 (1,2 % (3/259)

bolesnika).

Zatajenje bubrega, uključujući akutno oštećenje bubrega i oštećenje funkcije bubrega, prijavljeno je u 3,5 % (9/259) bolesnika (1,2 % događaja bilo je stupnja 3, a 0,4 % stupnja 4). Događaji zatajenja bubrega doveli su do privremenog prekida doziranja ili smanjenja doze u 2,7 % bolesnika, a povukli su se u 90 % slučajeva. Nije zabilježen prekid liječenja.

Odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije Melanom i NSCLC

Incidencija odstupanja od normalnih vrijednosti pretraga jetrene funkcije u ISP populaciji kombinirane terapije 450 je sljedeća:

• povišenje transaminaza: 16,4 % (61/372) ukupno – 6,5 % (24/372) stupanj 3

• povišenje GGT: 11,3 % (42/372) ukupno – 6,7 % (25/372) stupanj 3 – 4

  U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, incidencija odstupanja

  laboratorijskih vrijednosti jetrenih funkcija bila je:

• povišenje transaminaza: 13,2 % (34/257) ukupno – 5,4 % (14/257) stupanj 3 – 4

• povišenje GGT: 14,0 % (36/257) ukupno – 4,7 % (12/257) stupanj 3 – 4

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

Incidencija porasta transaminaza u bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom bila je 8,8 % (19/216), a stupnja 3 u 1,4 % (3/216) bolesnika.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

Incidencija porasta transaminaza prijavljenih u bolesnika iz objedinjene populacije EC + FOLFOX iznosila je 17 % (44/259) bolesnika, a događaji stupnja 3 pojavili su se u 1,5 % (4/259) bolesnika.

Poremećaji probavnog sustava Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, proljev je opažen u 41,7 % (155/372) bolesnika i bio je stupnja 3 – 4 u 3,8 % (14/372) bolesnika. Proljev je doveo do obustave liječenja u 0,8 % bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 8,1 % bolesnika.

Konstipacija se javila kod 24,7 % (92/372) bolesnika i bila je stupnja 1 ili 2. Bol u abdomenu prijavljena je u 28,5 % (106/372) bolesnika i bila je stupnja 3 u 2,2 % (8/372) bolesnika. Mučnina se javila u 46,0 % (171/372) bolesnika, a stupanj 3 opažen je u 3,0 % (11/372) bolesnika. Povraćanje se javilo u 31,2 % (116/372) bolesnika, a stupanj 3 prijavljen je u 41,9 % (7/372) bolesnika.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, mučnina je opažena kod 27,2 % (70/257) bolesnika i bila je stupnja 3 u 1,6 % (4/257) bolesnika. Povraćanje se javilo kod 15,2 % (39/257) bolesnika i to stupnja 3 prijavljenog u 0,4 % (1/257) bolesnika. Proljev je zapažen u 28,4 % (73/257) bolesnika i to stupnja 3 prijavljenog u 1,6 % (4/257) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom proljev je opažen kod 38,4 % (83/216) bolesnika i bio je stupnja 3 u 2,8 % (6/216) bolesnika. Proljev je doveo do obustave

liječenja u 0,5 % (1/216) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 3,7 % (8/216) bolesnika.

Bol u abdomenu je prijavljena u 36,6 % (79/216) bolesnika i bila je stupnja 3 u 5,1 % (11/216) bolesnika. Mučnina je nastupila u 38,0 % (82/216) bolesnika, a stupanj 3 opažen je u 0,5 % (1/216) bolesnika. Povraćanje je nastupilo u 27,3 % (59/216) bolesnika, a stupnaj 3 prijavljen je u 1,4 % (3/216) bolesnika. Konstipacija je nastupila u 18,1 % (39/216) bolesnika i bila je stupnja 1 ili 2.

Poremećaji probavnog sustava bili su obično liječeni uobičajenom standardnom terapijom.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, proljev je opažen u 41,3 % (107/259) bolesnika i bio je stupnja 3 u 1,9 % (5/259) bolesnika. Proljev je doveo do obustave liječenja u 1,2 % (3/259) bolesnika, a do privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 8,9 % (23/259) bolesnika.

Bol u abdomenu prijavljena je u 32,8 % (85/259) bolesnika, a bila je stupnja 3 u 5,4 % (14/259) bolesnika. Mučnina se javila u 56,0 % (145/259) bolesnika, a stupanj 3 opažen je u 2,7 % (7/259) bolesnika. Povraćanje se javilo u 36,7 % (95/259) bolesnika, a stupanj 3 prijavljen je u 3,9 % (10/259) bolesnika. Konstipacija se javila u 27,0 % (70/259) bolesnika, a stupanj 3 opažen je u 0,4 % (1/259) bolesnika.

Probavni poremećaji obično su se zbrinjavali standardnom terapijom.

Anemija

Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, anemija je prijavljena u 23,1 % (86/372) bolesnika; 7,0 % (26/372) bolesnika je imalo nuspojave stupnja 3 ili 4. Nijednom bolesniku nije zbog anemije trajno obustavljeno liječenje; 3,2 % (12/372) je zahtijevalo privremeni prekid doziranja ili prilagodbu doze.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, anemija je opažena u 9,7 %

(25/257) bolesnika sa stupnjem 3 do 4 prijavljenim u 2,7 % (7/257) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, anemija je prijavljena u 43,6 % (113/259) bolesnika; 14,3

% (37/259) bolesnika imalo je stupanj 3. Anemija je dovela do obustave liječenja u 2,3 % (6/259)

bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 13,9 % (36/259) bolesnika.

Glavobolja Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, glavobolja se javila u 18,8 % (70/372) bolesnika, uključujući i nuspojave stupnja 3 u 1,1 % (4/372) bolesnika.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, glavobolja je prijavljena u

12,1 % (31/257) bolesnika i bila je stupnja 3 u 0,4 % (1/257) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, glavobolja je nastupila u 20,4 % (44/216) bolesnika i bila je stupnja 1 ili 2.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, glavobolja se javila u 15,1 % (39/259) bolesnika, a 0,4 % (1/259) slučajeva prijavljeno je kao stupanj 3. Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze bili su potrebni u 0,4 % (1/259) bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

Umor

Melanom i NSCLC

U ISP populaciji kombinirane terapije 450, umor se javio u 48,1 % (179/372) bolesnika, uključujući i stupanj 3 ili 4 u 4,3 % (16/372) bolesnika.

U ispitivanju CMEK162B2301, dio 2, u skupini kombinirane terapije 300, umor je opažen u 33,5 %

(86/257) bolesnika i bio je stupnja 3 i 4 u 1,6 % (4/257) bolesnika.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom, umor je prijavljen u 56,9 % (123/216) bolesnika, uključujući stupanj 3 kod 7,9 % (17/216) bolesnika.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX, umor je prijavljen u 54,1 % (140/259) bolesnika, uključujući događaje stupnja 3 u 6,6 % (17/259) bolesnika. Umor je doveo do obustave liječenja u 3,5

% (9/259) bolesnika i privremenog prekida doziranja ili prilagodbe doze u 16,6 % (43/259) bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe Melanom i NSCLC

U bolesnika liječenih kombiniranom terapijom 450 ISP (n = 372), 230 bolesnika (61,8 %) bilo je dobi

< 65 godina, 107 bolesnika (28,8 %) bilo je dobi 65 – 74 godina i 35 bolesnika (9,4 %) bilo je

dobi > 75 godina. Nisu opažene razlike u sigurnosti ili djelotvornosti liječenja između starijih (≥ 65) i

mlađih bolesnika, osim proljeva i pruritusa koji su češće prijavljivani u starijih bolesnika.

U podskupini starosti ≥ 75 godina, nuspojave stupnja ≥ 3 (62,9 % naspram 47,5 %), nuspojave (svi stupnjevi) koje su zahtijevale prilagodbu doze bilo kojeg ispitivanog lijeka (60,0 % naspram 48,1 %) ili su dovele do obustave liječenja (25,7 % naspram 7,4 %) češće su prijavljivane nego u bolesnika u dobi <75 godina. Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u bolesnika u dobi ≥ 75 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi < 75 godina uključivale su umor, mučninu, proljev, povraćanje i anemiju.

Kolorektalni karcinom

Kombinacija enkorafeniba i cetuksimaba

U bolesnika liječenih enkorafenibom od 300 mg u kombinaciji s cetuksimabom (n = 216),

134 bolesnika (62 %) bilo je dobi < 65 godina, 62 bolesnika (28,7 %) bilo je dobi 65 – 74 godina i 20 bolesnika (9,3 %) bilo je dobi ≥ 75. Najčešće nuspojave prijavljene s većom incidencijom u bolesnika u dobi ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi < 65 godina uključivale su umor, smanjen apetit i krvarenje.

Kombinacija enkorafeniba s cetuksimabom i protokolom FOLFOX

U objedinjenoj populaciji EC + FOLFOX (n = 259), 166 bolesnika (64,1 %) bilo je < 65 godina, a 93 bolesnika (35,9 %) bilo je ≥ 65 godina. Najčešće prijavljene nuspojave s većom incidencijom u bolesnika ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima < 65 godina uključivale su neutropeniju, anemiju, infekciju, smanjenje tjelesne težine i hipomagnezijemiju.

U populaciji s kolorektalnim karcinomom, zbog jako malog broja liječenih bolesnika u podskupini starosti ≥ 75 godina, razlike u incidenciji nuspojava u usporedbi s bolesnicima starosti < 75 godina nisu se mogle procijeniti.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Pri primjeni enkorafeniba u dozama od 600 do 800 mg jednom dnevno, opažen je poremećaj funkcije bubrega (hiperkreatinemija stupnja 3) u 3 od 14 bolesnika. Najveća primijenjena doza dogodila se uslijed greške pri doziranju u jednog bolesnika koji je tijekom jednog dana uzeo enkorafenib u dozi od 600 mg dvaput dnevno (ukupna doza 1200 mg). Nuspojave prijavljene u tog bolesnika bile su

stupnja 1 te su uključivale mučninu, povraćanje i zamućenje vida; sve su naknadno riješene.

Zbrinjavanje

Nema specifičnog liječenja za predoziranje.

S obzirom na to da se enkorafenib umjereno vezuje za proteine plazme, hemodijaliza će vjerojatno biti neučinkovita u liječenju predoziranja enkorafenibom. Nema poznatog antidota za enkorafenib. U slučaju predoziranja mora se prekinuti liječenje enkorafenibom i pratiti bubrežnu funkciju, kao i nuspojave. Po potrebi treba uvesti simptomatsko liječenje i suportivnu njegu.