Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati, ATK oznaka: M05BA08 Mehanizam djelovanja

Zoledronatna kiselina pripada skupini bisfosfonata koji sadrže dušik, a djeluje primarno na kost. Ona

je inhibitor resorpcije kostiju posredovane osteoklastima.

Farmakodinamički učinci

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost temelji se na njihovom visokom afinitetu prema mineraliziranoj kosti.

Glavna molekularna meta zoledronatne kiseline u osteoklastu je enzim farnezil pirofosfat sintaza. Dugo trajanje djelovanja zoledronatne kiseline pripisuje se njenom visokom afinitetu vezanja na aktivno mjesto farnezil pirofosfat (FPP) sintaze i njenom afinitetu snažnog vezanja na mineral kosti.

Liječenje Aclastom dovelo je do brzog smanjenja stope pregradnje kosti s povišenih razina u postmenopauzi, pri čemu je najniža vrijednost markera resorpcije opažena 7. dana, a markera stvaranja kosti u 12. tjednu. Nakon toga su se koštani markeri stabilizirali unutar premenopauzalnog raspona.

Nije opaženo progresivno smanjenje markera koštane pregradnje s ponovljenim godišnjim doziranjem. Klinička djelotvornost u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PFT)

Djelotvornost i sigurnost Aclaste primjenjivane jednom godišnje tijekom 3 uzastopne godine, kao

jednokratna doza od 5 mg dokazani su kod žena u postmenopauzi (7736 žena u dobi od 65 do

89 godina) s jednim od dva uvjeta: BMD T-vrijednost (mineralna gustoća kosti, engl. bone mineral density) vrata bedrene kosti ≤ -1,5 te najmanje dva blaga ili jedan umjereni postojeći vertebralni prijelom(i); BMD T-vrijednost vrata bedrene kosti ≤ -2,5 sa ili bez znakova postojećeg(ih) vertebralnog(ih) prijeloma. 85% bolesnica do tada nije liječeno bisfosfonatima. Žene koje su ispitivane s obzirom na incidenciju vertebralnih prijeloma nisu primale istodobnu terapiju za osteoporozu, koja je bila dopuštena kod žena koje su sudjelovale u ispitivanjima prijeloma kuka i svih kliničkih prijeloma. Istodobna terapija osteoporoze uključivala je: kalcitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonsku nadomjesnu terapiju, tibolon; međutim, isključeni su ostali bisfosfonati. Sve su žene primale

1000-1500 mg elementarnog kalcija, uz nadomjestke prehrani s 400-1200 IU vitamina D dnevno.

Učinak na morfometrijske vertebralne prijelome

Aclasta je značajno smanjila incidenciju jednog ili više novih vertebralnih prijeloma tijekom tri godine

i najranije već tijekom jedne godine (vidi Tablicu 2).

Tablica 2 Sažetak učinkovitosti s obzirom na vertebralne prijelome u 12., 24. i 36. mjesecu

Bolesnice liječene Aclastom u dobi od 75 godina i starije imale su 60%-tno smanjenje rizika za vertebralne prijelome u usporedbi s bolesnicama na placebu (p<0,0001).

Učinak na prijelome kuka

Aclasta je pokazala održani učinak tijekom 3 godine što je rezultiralo 41%-tnim smanjenjem rizika za prijelome kuka (95% CI, 17% do 58%). Stopa događaja prijeloma kuka bila je 1,44% kod bolesnica liječenih Aclastom, u usporedbi s 2,49% kod bolesnica koje su primale placebo. Sniženje rizika bilo je 51% u bolesnika prethodno neliječenih bisfosfonatima i 42% u bolesnika kojima je bilo dopušteno istodobno uzimati terapiju za osteoporozu.

Učinak na sve kliničke prijelome

Svi klinički prijelomi su bili potvrđeni na temelju radiološkog i/ili kliničkog dokaza. Sažetak rezultata

prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3 Usporedbe ispitivanih skupina s obzirom na incidenciju ključnih varijabli kliničkih prijeloma tijekom 3 godine

1. Isključujući prijelome prsta ruke, prsta noge i lica

2. Uključujući kliničke torakalne i kliničke lumbalne vertebralne prijelome

Učinak na mineralnu gustoću kostiju (bone mineral density - BMD)

Aclasta je značajno povećala BMD lumbalne kralježnice, kuka i distalnog dijela palčane kosti u usporedbi s liječenjem placebom u svim vremenskim točkama (6, 12, 24 i 36 mjeseci). Liječenje Aclastom dovelo je do 6,7%-tnog povećanja BMD-a lumbalne kralježnice, 6,0%-tnog porasta ukupne vrijednosti za kuk, 5,1%-tnog za vrat bedrene kosti i 3,2%-tnog porasta za distalni dio palčane kosti tijekom 3 godine, u usporedbi s placebom.

Histologija kosti

Biopsije kosti uzete su iz grebena ilijačne kosti 152 bolesnice u postmenopauzi s osteoporozom, liječene Aclastom (n=82) ili placebom (n=70), 1 godinu nakon treće godišnje doze.

Histomorfometrijska analiza pokazala je 63%-tno smanjenje koštane pregradnje. U bolesnica liječenih Aclastom, nisu otkriveni osteomalacija, fibroza srži niti stvaranje nelamelarne kosti. Tetraciklinsko obilježavanje nađeno je kod svih osim jedne od 82 biopsije koje su uzete od bolesnica na Aclasti.

Analiza mikrokompjuteriziranom tomografijom (μCT) pokazala je povećani volumen trabekularne kosti i očuvanje trabekularne arhitekture kosti u bolesnica liječenih Aclastom, u usporedbi s placebom.

Markeri koštane pregradnje

Tijekom kliničkog ispitivanja analizirani su koštano specifična alkalna fosfataza (BSAP), serumski N- terminalni propeptid kolagena tip I (P1NP) i serumski beta-C-telopeptidi (b-CTx) u podskupinama u rasponu od 517 do 1246 bolesnica u periodičnim razmacima. Liječenje godišnjom dozom od 5 mg Aclaste značajno je smanjilo BSAP za 30% u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost, što je održano na 28% ispod početnih razina u 36. mjesecu. P1NP je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina u 12. mjesecu, što je održano na 52% ispod početnih razina u 36. mjesecu. B-CTx je bio značajno smanjen za 61% ispod početnih razina u 12. mjesecu, što je održano na 55% ispod početnih razina u 36. mjesecu. Tijekom čitavog razdoblja markeri koštane pregradnje bili su unutar premenopauzalnog raspona na kraju svake godine. Ponovljeno doziranje nije dovelo do dodatnog smanjenja markera koštane pregradnje.

Učinak na visinu

U trogodišnjem ispitivanju osteoporoze, jednom godišnje je mjerena visina u stojećem položaju uz pomoć stadiometra. Skupina na Aclasti pokazala je otprilike 2,5 mm manji gubitak tjelesne visine, u usporedbi s placebom (95% CI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Broj dana fizičke onesposobljenosti

Aclasta je značajno smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog boli u leđima za 17,9 dana, odnosno 11,3 dana u usporedbi s placebom te je značajno smanjila srednju vrijednost broja dana s ograničenom aktivnošću te dana provedenih u krevetu zbog prijeloma za 2,9 dana, odnosno 0,5 dana u usporedbi s placebom (za sve p<0,01).

Klinička djelotvornost u liječenju osteoporoze u bolesnika s povećanim rizikom za prijelom nakon

nedavnog prijeloma kuka

Incidencija kliničkih prijeloma, uključujući vertebralne prijelome, nevertebralne prijelome i prijelome kuka, bila je procijenjena u 2127 muškaraca i žena u dobi od 50 do 95 godina (srednja dob

74,5 godina) s nedavnim (unutar 90 dana) prijelomom kuka nakon manje traume koji su praćeni u prosjeku 2 godine tijekom liječenja ispitivanim lijekom (Aclasta). Približno 42% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti ispod -2,5 a 45% bolesnika je imalo BMD T-zbroj vrata bedrene kosti iznad -2,5. Aclasta je primijenjena jedanput godišnje dok u barem 211 bolesnika u ispitivanoj populaciji nisu potvrđeni klinički prijelomi. Razine vitamina D nisu se rutinski mjerile, ali većina bolesnika je primila dodatnu dozu vitamina D (50 000 do 125 000 IU peroralno ili intramuskularno) 2 tjedna prije infuzije. Svi su bolesnici dobili 1000 do 1500 mg elementarnog kalcija plus 800 do 1200 IU nadomjestka vitamina D na dan. Devedesetpet posto bolesnika je primilo svoju infuziju dva ili više tjedana nakon oporavka prijeloma kuka, a medijan vremena infuzije bio je približno šest tjedana nakon oporavka prijeloma kuka. Primarna varijabla djelotvornosti bila je incidencija kliničkih prijeloma tijekom trajanja ispitivanja.

Učinak na sve kliničke prijelome

Stope incidencije ključnih varijabli kliničkih prijeloma prikazane su u Tablici 4.

Tablica 4 Usporedbe incidencije ključnih varijabli kliničkog prijeloma između liječenja

1. Isključujući prst, nožni palac i prijelome lica

2. Uključujući kliničke prijelome torakalne i lumbalne kralježnice

Ispitivanje nije bilo osmišljeno tako da mjeri značajne razlike prijeloma kuka, ali je zapažen trend

smanjenja novih prijeloma kuka.

Smrtnost zbog svih uzroka bila je 10% (101 bolesnik) u skupini liječenih Aclastom u usporedbi s 13% (141 bolesnik) u placebo skupini. To se podudara s 28% smanjenjem rizika za sve uzroke smrtnosti (p=0,01).

Incidencija odgođenog zarastanja prijeloma kuka bila je usporediva za Aclastu (34 [3,2%]) i placebo (29 [2,7%]).

Učinci na mineralnu gustoću kosti (BMD)

U ispitivanju HORIZON-RFT liječenje Aclastom je značajno povećalo BMD cijelog kuka i vrata bedrene kosti obzirom na placebo u svim vremenskim točkama. Liječenje Aclastom rezultiralo je povećanjem BMD-a od 5,4% cijelog kuka i 4,3% vrata bedrene kosti više od 24 mjeseca u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost u muškaraca

U HORIZON-RFT ispitivanju bilo je randomizirano 508 muškaraca i u 185 bolesnika BMD je bio procijenjen u 24. mjesecu. U 24. mjesecu zapaženo je slično značajno povećanje od 3,6% BMD cijelog kuka u bolesnika liječenih Aclastom u usporedbi s učincima zapaženim u žena u postmenopauzi u HORIZON-PFT ispitivanju. Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u muškaraca; incidencija kliničkih prijeloma bila je 7,5% u muškaraca liječenih Aclastom naspram 8,7% za placebo.

U drugom ispitivanju u muškaraca (ispitivanje CZOL446M2308), godišnja infuzija Aclaste nije bila inferiornija od tjedne primjene alendronata obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice u 24. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti.

Klinička djelotvornost u osteoporozi povezanoj s dugotrajnom sistemskom terapijom

glukokortikosteroidima

Djelotvornost i sigurnost Aclaste u liječenju i prevenciji osteoporoze povezane s dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikosteroidima bila je procijenjena u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, stratificiranom ispitivanju s aktivnom kontrolom u

833 muškaraca i žena u dobi od 18-85 godina (srednja dob za muškarce 56,4 godine; za žene 53,5 godine) liječenih s >7,5 mg/dan peroralnog prednizona (ili ekvivalenta). Bolesnici su bili stratificirani obzirom na duljinu primjene glukokortikosteroida prije randomizacije (≤3 mjeseca naspram >3 mjeseca). Ispitivanje je trajalo jednu godinu. Bolesnici su bili randomizirani ili za jednokratnu infuziju Aclaste u dozi od 5 mg, ili za peroralnu primjenu risedronata u dozi od 5 mg dnevno tijekom jedne godine. Svi sudionici su primili 1000 mg elementarnog kalcija plus 400 do

1000 IU nadomjestka vitamina D na dan. Djelotvornost je bila postignuta ako nije bila inferiornija od

risedronata prikazana dosljedno obzirom na postotak promjene BMD-a lumbalne kralježnice u

12. mjesecu u odnosu na početne vrijednosti u liječenju i u odnosu na prevenciju u subpopulacijama. Većina bolesnika nastavila je primati glukokortikosteroide tijekom jedne godine trajanja ispitivanja.

Učinak na mineralnu gustoću kosti (BMD)

Povećanja BMD-a lumbalne kralježnice i vrata bedrene kosti bila su značajno veća u skupini liječenih Aclastom u 12. mjesecu u usporedbi s risedronatom (svi p<0,03). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikosteroide dulje od 3 mjeseca prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kralježnice za 4,06% naspram 2,71% za risedronat (srednja vrijednost razlike: 1,36%; p<0,001). U subpopulaciji bolesnika koji su primali glukokortikosteroide 3 mjeseca ili kraće prije randomizacije, Aclasta je povećala BMD lumbalne kralježnice za 2,60% naspram 0,64% za risedronat (srednja razlika 1,96%; p<0,001). Ispitivanje nije bilo pokrenuto da pokaže smanjenje kliničkih prijeloma u odnosu na risedronat. Incidencija prijeloma bila je 8 bolesnika liječenih Aclastom naspram 7 bolesnika liječenih risedronatom (p=0,8055).

Klinička djelotvornost u liječenju Pagetove bolesti kosti

Aclasta je ispitivana u muških i ženskih bolesnika u dobi iznad 30 godina i u kojih je radiološki potvrđena primarno blaga do umjerena Pagetova bolest kosti (u vrijeme ulaska u kliničko ispitivanje medijan razine alkalne fosfataze u serumu bio je 2,6-3,0 puta veći od gornje granice normalnog referentnog raspona specifičnog za tu dob).

Djelotvornost jedne infuzije od 5 mg zoledronatne kiseline naspram dnevnih doza od 30 mg risedronata kroz 2 mjeseca bila je pokazana u dva 6-mjesečna usporedna ispitivanja. Nakon 6 mjeseci, Aclasta je pokazala 96% (169/176) i 89% (156/176) odgovor i stope normalizacije razina alkalne fosfataze u serumu (SAP) u usporedbi s 74% (127/171) i 58% (99/171) za risedronat (za sve p<0,001).

Kada su rezultati bili objedinjeni, nakon 6 mjeseci zapaženo je slično sniženje u težini boli i zbrojeva interferencije boli u odnosu na početne vrijednosti za Aclastu i risedronat.

Bolesnici koji su na kraju šestomjesečnog osnovnog kliničkog ispitivanja bili klasificirani kao osobe koje pokazuju terapijski odgovor, bili su prikladni za uključenje u produljeni period praćenja. Od 153 bolesnika liječenih Aclastom i 115 bolesnika liječenih risedronatom koji su ušli u produljeno ispitivanje praćenja, nakon srednjeg trajanja praćenja od 3,8 godina, od vremena doziranja, udio bolesnika koji su završili produljeni period praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem (klinička prosudba) bio je viši za risedronat (48 bolesnika, ili 41,7%) u usporedbi sa zoledronatnom kiselinom (11 bolesnika, ili 7,2%). Srednje vrijeme završetka produljenog perioda praćenja zbog potrebe za ponovnim liječenjem Pagetove bolesti od početne doze bilo je dulje za zoledronatnu kiselinu

(7,7 godina) nego za risedronat (5,1 godina).

Šest bolesnika koji su postigli terapijski odgovor 6 mjeseci nakon liječenja Aclastom te kasnije doživjeli relaps bolesti tijekom produljenog perioda praćenja bilo je ponovno liječeno Aclastom nakon srednjeg vremena od 6,5 godina od početnog liječenja do ponovnog liječenja. Pet od 6 bolesnika imalo je SAP unutar normalnog raspona u 6. mjesecu (prijenos posljednjih opaženih vrijednosti, engl. Last Observation Carried Forward, LOCF).

Histologija kosti procijenjena je u 7 bolesnika s Pagetovom bolešću 6 mjeseci nakon liječenja s 5 mg zoledronatne kiseline. Rezultati biopsije kosti pokazali su kost normalne kakvoće bez dokaza oštećenog remodeliranja kosti, kao i bez dokaza defekata mineralizacije. Ti su rezultati bili u skladu s dokazom biokemijskih markera za normalizaciju koštane pregradnje.

Pedijatrijska populacija

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 5 do 17 godina liječenih glukokortikoidima koji su imali smanjenu mineralnu gustoću kosti (BMD Z-vrijednost lumbalne kralježnice -0,5 ili manja) i prijelom zbog manje traume/krhkosti. Populacija bolesnika randomizirana u ovom ispitivanju (populacija planirana za liječenje (engl. intent-to-treat population, ITT populacija)) uključivala je bolesnike s nekoliko

podtipova reumatskih stanja, upalnom bolešću crijeva ili Duchenneovom mišićnom distrofijom. Planirano je da se u ispitivanje uključe 92 bolesnika, međutim, uključeno je samo 34 bolesnika koji su randomizirani na primanje ili intravenske infuzije zoledronatne kiseline u dozi od 0,05 mg/kg dvaput godišnje (maksimalno 5 mg) ili placeba, tijekom razdoblja od godine dana. Svi bolesnici su trebali primati osnovnu terapiju vitaminom D i kalcijem.

Infuzija zoledronatne kiseline rezultirala je povišenjem razlike srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata za BMD Z-vrijednost u 12. mjesecu za 0,41 u odnosu na početnu vrijednost, u usporedbi s placebom (95% CI: 0,02, 0,81; 18 odnosno 16 bolesnika). Nakon 6 mjeseci liječenja nije bio vidljiv učinak na BMD Z-vrijednost. U 12. mjesecu uočeno je statistički značajno (p<0.05) smanjenje tri markera koštane pregradnje (P1NP, BSAP, NTX) u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Nisu zapažene statistički značajne razlike u ukupnom mineralnom sadržaju kostiju u tijelu između bolesnika liječenih zoledronatnom kiselinom i placeba u 6. ili 12. mjesecu. Nema jasnih dokaza koji bi potvrdili vezu između promjena u BMD-u i prevencije prijeloma u djece kojima raste skelet.

U skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu nisu zapaženi novi vertebralni prijelomi, dok su u skupini koja je primala placebo zabilježena dva nova prijeloma.

Najčešće prijavljene nuspojave nakon infuzije zoledronatne kiseline bile su artralgija (28%), pireksija (22%), povraćanje (22%), glavobolja (22%), mučnina (17%), mijalgija (17%), bol (17%), proljev

(11%) i hipokalcemija (11%).

Više je bolesnika prijavilo ozbiljne nuspojave u skupini koja je primala zoledronatnu kiselinu nego u

skupini koja je primala placebo (5 [27,8%] bolesnika naspram 1 [6,3%] bolesnika).

U 12-mjesečnom otvorenom produžetku gore spomenutog osnovnog kliničkog ispitivanja nisu zapaženi novi klinički prijelomi. Međutim, 2 bolesnika, jedan u svakoj od skupina liječenih u osnovnom kliničkom ispitivanju (skupina liječena zoledronatnom kiselinom: 1/9; 11,1% i skupina koja je primala placebo: 1/14; 7,1%), imala su nove morfometrijske vertebralne prijelome. Nije bilo novih sigurnosnih nalaza.

Dugoročni podaci vezani uz sigurnost lijeka u ovoj populaciji se ne mogu ustanoviti iz ovih

ispitivanja.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Aclasta u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Pagetovoj bolesti kostiju, osteoporozi u postmenopauzalnih žena s povećanim rizikom od prijeloma, osteoporozi u muškaraca s povećanim rizikom od prijeloma i prevenciji kliničkih prijeloma nakon prijeloma kuka u muškaraca i žena (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Jednokratnim i višekratnim 5 i 15-minutnim infuzijama 2, 4, 8 i 16 mg zoledronatne kiseline u 64 bolesnika dobiveni su sljedeći farmakokinetički podaci, za koje se utvrdilo da ne ovise o dozi.

Distribucija

Nakon uvođenja infuzije zoledronatne kiseline, koncentracije djelatne tvari u plazmi brzo su se povećavale, pri čemu su vršnu vrijednost postigle na kraju perioda infuzije, nakon čega je slijedio brzi pad na <10% vršne vrijednosti nakon 4 sata, zatim na <1% vršne vrijednosti nakon 24 sata te produljeni period vrlo niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% vršnih razina.

Eliminacija

Intravenski primijenjena zoledronatna kiselina eliminira se trifaznim procesom: brzi bifazni nestanak iz sistemske cirkulacije, uz poluvijekove t½α od 0,24 i t½β od 1,87 sati, nakon čega slijedi dugačka faza

eliminacije s terminalnim poluvijekom eliminacije t½γ od 146 sati. Nakon primjene višestrukih doza svakih 28 dana nije došlo do nakupljanja djelatne tvari u plazmi. Rane faze dispozicije (α i β, s t½ vrijednostima navedenim gore) vjerojatno predstavljaju brzu pohranu u kost i izlučivanje putem bubrega.

Zoledronatna kiselina se ne metabolizira te se izlučuje nepromijenjena putem bubrega. Tijekom prvih 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze izlučuje se mokraćom, dok se ostatak uglavnom veže na koštano tkivo. Ova pohrana u kost je zajednička za sve bisfosfonate i vjerojatno je posljedica analogne strukture s pirofosfatom. Kao i s drugim bisfosfonatima, vrijeme zadržavanja zoledronatne kiseline u kostima je vrlo dugo. Iz koštanog se tkiva oslobađa vrlo sporo u sistemsku cirkulaciju te se eliminira putem bubrega. Ukupan tjelesni klirens je 5,04 ± 2,5 l/h, neovisno o dozi te na njega ne utječe spol, dob, rasa ili tjelesna težina. Pokazalo se da inter- i intra-individualno variranje u klirensu zoledronatne kiseline iz plazme iznosi 36%, odnosno 34%. Produljenje vremena infuzije s 5 na 15 minuta uzrokovalo je 30%-tno smanjenje koncentracije zoledronatne kiseline na kraju infuzije, no nije imalo učinka na područje ispod krivulje ovisnosti koncentracije u plazmi naspram vremena.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima nisu provedena sa zoledronatnom kiselinom. Budući da se zoledronatna kiselina ne metabolizira u ljudi, a utvrđeno je da ima malu ili nikakvu sposobnost da, djelujući direktno i/ili kao ireverzibilni inhibitor ovisan o metabolizmu P450 enzima, nije vjerojatno da će zoledronatna kiselina smanjiti metabolički klirens lijekova koje se metaboliziraju putem enzimskih sustava citokroma P450. Zoledronatna kiselina se ne veže u velikoj mjeri na proteine plazme (veže se oko 43-55%), a vezanje ne ovisi o koncentraciji. Zbog toga, interakcije nastale istiskivanjem lijekova koji su u velikoj mjeri vezani na proteine nisu vjerojatne.

Posebne populacije (vidjeti dio 4.2)

Oštećenje bubrega

Bubrežni klirens zoledronatne kiseline uspoređen je s klirensom kreatinina, pri čemu je bubrežni klirens predstavljao 75 ± 33% klirensa kreatinina, što je pokazalo srednju vrijednost od

84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) u 64 ispitivana bolesnika. Mala zapažena povećanja AUC(0-24h) za oko 30% do 40% u slučaju blagog do umjerenog oštećenja bubrega u usporedbi s bolesnikom s normalnom funkcijom bubrega te nedostatak nakupljanja lijeka pri višestrukim dozama, bez obzira na funkciju bubrega, navode na zaključak da nije potrebna prilagodba doze zoledronatne kiseline u slučaju blagog (Clcr = 50-80 ml/min) i umjerenog oštećenja bubrega s klirensom kreatinina do 35 ml/min. Primjena Aclaste u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

<35 ml/min) kontraindicirana je zbog povećanog rizika od zatajenja bubrega u toj populaciji.