Colixin 2 milijuna IU prašak za otopinu za injekciju/infuziju ili nebulizator

Colixin primijenjen intravenski je indiciran za liječenje ozbiljnih infekcija uzrokovanih odabranim aerobnim Gram-negativnim patogenima u odraslih osoba i djece, uključujući novorođenčad, kod kojih su mogućnosti liječenja ograničene (vidjeti dijelove 4.2., 4.4., 4.8. i 5.1.).

Colixin primijenjen inhalacijom je također indiciran u odraslih i djece za liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane Pseudomonas aeruginosa u bolesnika s cističnom fibrozom (vidjeti dio 5.1.).

Potrebno je razmotriti službene smjernice o odgovarajućoj primjeni antibakterijskih lijekova.

SISTEMSKA PRIMJENA

Pri određivanju doze i trajanja liječenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije i klinički odgovor. Potrebno je pridržavati se smjernica za liječenje.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (engl. international units, IU) kolistimetatnatrija (KMN). Tablica za konverziju doze KMN-a izražene u IU u mg KMN-a, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistin base activity, CBA) nalazi se na kraju ovoga dijela.

Doziranje

Sljedeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacijskim farmakokinetičkim podacima prikupljenima u kritičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja od 9 milijuna IU/dan podijeljena na 2-3 zasebne doze.

U kritično oboljelih bolesnika potrebno je primijeniti udarnu dozu od 9 milijuna IU. Najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja nije ustanovljen.

Modeliranje upućuje da bi u nekim slučajevima bolesnicima s dobrom bubrežnom funkcijom mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 milijuna IU. Međutim, kliničko iskustvo s primjenom takvih doza je vrlo ograničeno te sigurnost nije ustanovljena.

Udarna doza vrijedi za bolesnike s normalnom i one s oštećenom bubrežnom funkcijom, uključujući bolesnike koji primaju nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primjeni u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije vrlo ograničeni.

Sljedeće prilagodbe doze predlažu se kao smjernica.

Preporučuje se smanjiti dozu u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min: Preporučuje se doziranje dvaput na dan.

MIU = milijun IU

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Čini se da se kolistin može dijalizirati standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacijskih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni u vrlo malog broja bolesnika koji su primali nadomjesno liječenje bubrežne insuficijencije. Ne mogu se dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sljedeći režimi.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 milijuna IU/dan (2,2-2,3 milijuna IU/dan).

Dani hemodijalize: doza od 3 milijuna IU/dan na dane kada se provodi hemodijaliza, koja se primjenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dvaput na dan.

CVVHF/CVVHDF

Jednako kao i u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Preporučuje se doziranje triput na dan.

Oštećenje jetrene funkcije

Nema podataka o primjeni u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u tih bolesnika.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podupiru režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika vrlo su ograničeni. Pri odabiru doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora temeljiti na tjelesnoj težini bez masnog tkiva.

Djeca tjelesne težine ≤ 40 kg

Doza od 75 000 - 150 000 IU/kg/dan podijeljena na 3 zasebne doze.

U djece tjelesne težine veće od 40 kg potrebno je razmotriti primjenu preporučenog doziranja u odraslih. U djece s cističnom fibrozom prijavljena je primjena doza od > 150 000 IU/kg/dan.

Nema podataka o primjeni ni visini udarne doze u kritično bolesne djece.

Nisu uspostavljene preporuke za doziranje u djece s oštećenjem bubrežne funkcije.

Intratekalna i i intracerebroventrikularna primjena

Na temelju ograničenih podataka, u odraslih se bolesnika preporučuju sljedeće doze: Intracerebroventrikularni put

125 000 IU/dan

Intratekalno primijenjene doze ne smiju biti veće od onih preporučenih za intracerebroventrikularnu primjenu.

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intracerebroventrikularne primjene u djece.

Način primjene

Colixin se primjenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30-60 minuta.

Bolesnici s potpuno implantiranim venskim kateterom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD) mogu tolerirati bolus injekciju od najviše 2 milijuna jedinica u 10 ml danih tijekom najmanje 5 minuta (vidjeti dio 6.6.).

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Prilikom pripreme doze, osobito kada je potrebno kombinirati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se provesti strogom primjenom aseptične tehnike (vidjeti dio 6.6.).

Tablica za konverziju doze:

U Europskoj uniji se doza kolistimetatnatrija (KMN) mora propisivati i primjenjivati isključivo u internacionalnim jedinicama (IU). Na označavanju lijeka navodi se broj IU po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze znalo je doći do zabune i medikacijskih pogrešaka. Doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA) u SAD-u i drugim dijelovima svijeta.

Sljedeća tablica za konverziju služi samo za informaciju pa se navedene vrijednosti moraju smatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tablica konverzije KMN-a

* Nominalna jačina djelatne tvari = 12 500 IU/mg. AEROSOL INHALACIJA

Preporuka je primjenjivati kolistimetatnatrij (KMN) pod nadzorom liječnika s odgovarajućim iskustvom u njegovom korištenju.

Doziranje

Doziranje se može prilagoditi ovisno o težini stanja i kliničkom odgovoru. Preporučeni raspon doze:

Primjena inhalacijom

Odrasli, adolescenti i djeca ≥ 2 godine

1-2 milijuna IU dva do tri puta dnevno (najviše 6 milijuna IU/dan)

Djeca < 2 godine

0,5-1 milijuna IU dva puta dnevno (najviše 2 milijuna IU/dan)

Potrebno je pridržavati se relevantnih kliničkih smjernica za režime liječenja, uključujući trajanje liječenja, periodičnost i istodobnu primjenu drugih antibakterijskih lijekova.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje bubrežne funkcije

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze, no savjetuje se oprez kod bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4. i 5.2.).

Oštećenje jetrene funkcije

Smatra se da nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene Za inhalaciju.

Prikladni nebulizatori su višekratni mlazni nebulizatori uključujući PARI LC PLUS ili PARI LC SPRINT, koji se koriste s odgovarajućim kompresorom, ili membranski nebulizator, odnosno eFlow rapid.

Colixin 1 MIU je namijenjen za primjenu inhalacijom pomoću odgovarajućeg nebulizatora kako je navedeno iznad.

Svojstva isporuke lijeka iz in vitro ispitivanja s različitim sustavima nebulizatora detaljno su opisana u donjoj tablici:

Kolistimetatnatrij je vrlo topiv u mediju za rekonstituciju. Preporučena tehnika za otapanje lijeka je dodavanje 3 ml izotonične otopine natrijevog klorida (0,9%) u bočicu koja sadrži Colixin 1 milijun IU uz nježno mućkanje.

Colixin 2 MIU je namijenjen za primjenu inhalacijom pomoću odgovarajućeg nebulizatora kako je navedeno iznad.

Svojstva isporuke lijeka iz in vitro ispitivanja s različitim sustavima nebulizatora detaljno su opisana u donjoj tablici:

Kolistimetatnatrij je vrlo topiv u mediju za rekonstituciju. Preporučena tehnika za otapanje lijeka je dodavanje 4 ml izotonične otopine natrijevog klorida (0,9%) u bočicu koja sadrži Colixin 2 milijun IU uz nježno mućkanje.

Zbog mogućeg pjenjenja, energično mućkanje treba izbjegavati. Dobivena otopina za nebulizaciju trebala bi biti bistra i treba je pažljivo prenijeti u nebulizator, u rezervoar za lijek.

Otopina je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu i sva preostala otopina treba se baciti.

Nebulizator se mora koristiti prema uputama tijekom rada za odgovarajući nebulizator. Bolesnik treba sjediti uspravno i normalno disati tijekom inhalacije. Inhalacija se treba provoditi bez ikakvog prekida normalnog disanja.

Nebulizator se mora čistiti i dezinficirati nakon upotrebe, kako je opisano u uputama za uporabu odgovarajućeg nebulizatora.

Kolistimetatnatrij se u vodenoj otopini hidrolizira u djelatnu tvar kolistin. Za posebne mjere za zbrinjavanje i rukovanje rekonstituiranim otopinama, vidjeti dio 6.6.

Ukoliko su uključeni i drugi oblici liječenja, potrebno je pratiti redoslijed koji je preporučio liječnik.

Konverzija doze

Vidjeti Tablicu konverzije doze iznad.

Preosjetljivost na djelatnu tvar, kolistin ili polimiksin B.

Kad god je to moguće, potrebno je razmotriti primjenu intravenskog kolistimetatnatrija istodobno s drugim antibakterijskim lijekom, uzimajući u obzir preostalu osjetljivost patogena koji se liječi(e). Budući da je prijavljen razvoj rezistencije na intravenski primijenjen kolistin, osobito kada se primjenjuje u monoterapiji, istodobnu primjenu s drugim antibakterijskim lijekom potrebno je razmotriti i radi sprječavanja razvoja rezistencije.

Ograničeni su klinički podaci o djelotvornosti i sigurnosti intravenske primjene kolistimetatnatrija. Preporučene doze u svim subpopulacijama isto se tako temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Osobito su ograničeni podaci o sigurnosti primjene visokih doza (> 6 milijuna IU/dan) i primjene udarne doze, ali i za posebne populacije (bolesnike s oštećenjem bubrežne funkcije i pedijatrijsku populaciju). Kolistimetatnatrij je potrebno primjenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu djelotvorni ili primjereni.

Na početku liječenja i redovito za vrijeme njegova trajanja u svih bolesnika potrebno je nadzirati bubrežnu funkciju. Dozu kolistimetatnatrija potrebno je prilagoditi sukladno klirensu kreatinina (vidjeti dio 4.2.). U bolesnika s hipovolemijom ili bolesnika koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lijekove postoji

povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (vidjeti dijelove 4.5. i 4.8.). U nekim je ispitivanjima prijavljeno da je nefrotoksičnost povezana s kumulativnom dozom i trajanjem liječenja. Korist dugotrajnog liječenja potrebno je odvagnuti u odnosu na potencijalno povećan rizik od bubrežne toksičnosti.

Nekoliko slučajeva pseudo-Bartterovog sindroma zabilježeno je kod djece i odraslih uz intravensku primjenu kolistimetatnatrija. Praćenje serumskih elektrolita treba započeti u sumnjivim slučajevima i treba provesti odgovarajuće zbrinjavanje. Međutim, normalizacija neravnoteže elektrolita možda se neće postići bez prekida primjene kolistimetatnatrija.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetatnatrij primjenjuje u dojenčadi mlađe od 1 godine jer u toj dobnoj skupini bubrežna funkcija još nije potpuno zrela. Nadalje, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na konverziju kolistimetatnatrija u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, liječenje kolistimetatnatrijem mora se obustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće mjere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetatnatrija u serumu, koje bi mogle biti povezane s predoziranjem ili izostankom smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije, dovode do neurotoksičnih učinaka poput parestezije lica, mišićne slabosti, vrtoglavice, nerazgovijetna govora, vazomotoričke nestabilnosti, vidnih smetnji, konfuzije, psihoze i apneje. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije u ekstremitetima, koje su znakovi predoziranja (vidjeti dio 4.9.).

Poznato je da kolistimetatnatrij smanjuje presinaptičko otpuštanje acetilkolina na neuromuskularnom spoju i stoga ga se u bolesnika s miastenijom gravis mora primjenjivati uz najveći oprez i samo ako je to posve neophodno.

Nakon intramuskularne primjene kolistimetatnatrija prijavljen je respiratorni arest. Oštećenje bubrežne funkcije povećava vjerojatnost apneje i neuromuskularne blokade nakon primjene kolistimetatnatrija.

Kolistimetatnatrij se mora primjenjivati uz izniman oprez u bolesnika s porfirijom.

Kod gotovo svih antibakterijskih lijekova prijavljeni su kolitis i pseudomembranozni kolitis povezani s primjenom antibiotika te se mogu javiti i kod primjene kolistimetatnatrija. Po ozbiljnosti, njihova se težina može kretati u rasponu od blage do opasne po život. Važno je razmotriti tu dijagnozu u bolesnika u kojih se tijekom ili nakon primjene kolistimetatnatrija pojavi proljev (vidjeti dio 4.8.). Potrebno je razmotriti obustavu liječenja i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne smiju se primjenjivati lijekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenski primijenjen kolistimetatnatrij ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u klinički značajnoj mjeri. Intratekalna ili intracerebroventrikularna primjena kolistimetatnatrija u liječenju meningitisa nije sustavno istražena u kliničkim ispitivanjima te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji podupiru doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primijećena nuspojava primjene KMN-a bio je aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8.).

Prilikom inhalacije antibiotika može doći do bronhospazma. To se može spriječiti ili liječiti s odgovarajućom primjenom beta²-agonista. Ako bronhospazam postane problematičan, potrebno je prekinuti liječenje.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Potreban je izniman oprez kada se intravenski kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s potencijalno nefrotoksičnim ili neurotoksičnim lijekovima.

Potreban je oprez kod istodobne primjene s drugim formulacijama kolistimetatnatrija jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetatnatrija u djelatnu tvar kolistin nije okarakteriziran. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući prolaz kroz bubrege, također je nepoznat. Niti kolistimetatnatrij niti kolistin u in vitro ispitivanjima na ljudskim hepatocitima nije inducirao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se kolistimetatnatrij primjenjuje istodobno s drugim lijekovima za koje se zna da inhibiraju ili induciraju enzime koji metaboliziraju lijekove ili lijekovima koji su poznati supstrati za bubrežne prijenosnike, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lijekovima.

Zbog učinaka kolistina na otpuštanje acetilkolina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u bolesnika koji primaju kolistimetatnatrij moraju primjenjivati uz oprez jer bi njihovi učinci mogli biti produljeni (vidjeti dio 4.4.).

Istodobno liječenje kolistimetatnatrijem i makrolidima poput azitromicina i klaritromicina ili fluorokinolonima poput norfloksacina i ciprofloksacina mora se provoditi uz oprez u bolesnika s mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.4.).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu kolistimetatnatrija s drugim lijekovima koji imaju neurotoksični i/ili nefrotoksični potencijal. To uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Ukoliko se primjenjuje istodobno s cefalosporinskim antibioticima, može doći do povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni kolistimetatnatrija u trudnica. Ispitivanja jednokratne doze u trudnica pokazala su da kolistimetatnatrij prolazi kroz placentu te postoji rizik od fetalne toksičnosti ukoliko se trudnicama daju ponovljene doze. Ispitivanja na životinjama nisu dostatna vezano za reproduktivnu i razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Kolistimetatnatrij smije se primijeniti u trudnoći samo ako je korist za majku veća od potencijalnog rizika za plod.

Dojenje

Kolistimetatnatrij se izlučuje u majčino mlijeko. Kolistimetatnatrij se smije primjenjivati u dojilja samo kada je stvarno neophodno.

Tijekom parenteralnog liječenja kolistimetatnatrijem može se pojaviti neurotoksičnost uz moguću omaglicu, konfuziju ili smetnje vida. Bolesnike treba upozoriti da u tom slučaju ne smiju upravljati vozilima i raditi na strojevima.

Sistemska primjena

Vjerojatnost pojave nuspojava može biti povezana s dobi, funkcijom bubrega i stanjem bolesnika.

U bolesnika s cističnom fibrozom zabilježeni su neurološki događaji u do 27% bolesnika. Oni su obično blagi i prestaju tijekom ili ubrzo nakon liječenja.

Neurotoksičnost može biti povezana s predoziranjem, neuspjelim smanjenjem doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije i istodobnom primjenom neuromuskularnih blokatora ili drugih lijekova sa sličnim neurološkim učincima. Smanjenje doze može ublažiti simptome. Učinci mogu uključivati apneju, prolazne osjetne smetnje (kao što su parestezija lica i vrtoglavica) i rijetko, vazomotoričku nestabilnost, nejasan govor, vidne smetnje, konfuziju ili psihozu.

Zabilježene su nuspojave vezane za funkciju bubrega, obično uslijed primjene viših doza od preporučenih doza u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili neuspjelog smanjenja doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ili tijekom istodobne primjene drugih nefrotoksičnih lijekova. Nakon prekida primjene, učinci obično nestaju.

Pseudo-Bartterov sindrom prijavljen je nakon intravenske primjene kolistimetatnatrija s nepoznatom učestalošću (vidi odjeljak 4.4.).

U bolesnika s cističnom fibrozom, koji su liječeni unutar preporučenih granica doziranja, čini se da je nefrotoksičnost rijetka (manje od 1%). U ozbiljno oboljelih hospitaliziranih ne-CF-bolesnika, znakovi nefrotoksičnosti su bili prijavljeni u približno 20% bolesnika.

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući kožni osip i temperaturu uzrokovanu lijekovima. Ako se to dogodi, liječenje treba prekinuti.

Može doći do lokalne iritacije na mjestu primjene injekcije. Inhalacijska primjena

Inhalacija može izazvati kašalj ili bronhospazam.

Zabilježeni su grlobolja i bol u ustima, koji mogu biti povezani s infekcijom Candide albicans ili preosjetljivošću. Kožni osip također može ukazivati na preosjetljivost, a ako se pojavi, treba prekinuti liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Predoziranje može rezultirati neuromuskularnom blokadom koja može dovesti do mišićne slabosti, apneje i mogućeg respiracijskog aresta. Predoziranje može također uzrokovati akutno zatajenje bubrega, za koje je značajno smanjeno lučenje mokraće i povišenje koncentracije BUN-a i kreatinina u serumu.

Nema specifičnog antidota, koristi se suportivno liječenje. Može se pokušati mjerama za povećavanje brzine izlučivanja kolistimetatnatrija, npr. diurezom s manitolom, produženom hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom, ali učinkovitost nije poznata.