Teriflunomid Abdi 14 mg filmom obložene tablete

Lijek TERIFLUNOMID ABDI indiciran je za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 10 godina i starijih s relapsno-remitirajućim oblikom multiple skleroze (MS) (za važne informacije o populacijama u kojih je ustanovljena djelotvornost lijeka vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju multiple skleroze. Doziranje

Odrasli

Preporučena doza teriflunomida za odrasle je 14 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija (10 godina i stariji)

U pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 10 godina i starijih) preporučena doza ovisi o tjelesnoj težini:

• Pedijatrijski bolesnici tjelesne težine > 40 kg: 14 mg jednom dnevno.

• Pedijatrijski bolesnici tjelesne težine ≤ 40 kg: 7 mg jednom dnevno.

TERIFLUNOMID ABDI 14 mg filmom obložene tablete nisu prikladne za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine ≤ 40 kg.

Dostupni su drugi lijekovi koji sadrže teriflunomid u manjoj dozi (filmom obložene tablete od 7 mg).

Pedijatrijski bolesnici koji dosegnu stabilnu tjelesnu težinu veću od 40 kg trebaju prijeći na dozu od 14 mg jednom dnevno.

Filmom obložene tablete mogu se uzimati s hranom ili bez nje. Posebne populacije

Starija populacija

TERIFLUNOMID ABDI treba primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih jer nema dovoljno podataka o sigurnosti i djelotvornosti.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega koji nisu na dijalizi.

Primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega koji su na dijalizi nije ispitana. U toj je populaciji teriflunomid kontraindiciran (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Teriflunomid je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija (mlađi od 10 godina)

Sigurnost i djelotvornost teriflunomida u djece mlađe od 10 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Filmom obložene tablete namijenjene su primjeni kroz usta. Treba ih progutati cijele s nešto vode.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C.)

Trudnice ili žene reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tijekom liječenja teriflunomidom te nakon liječenja sve dok su razine u plazmi iznad 0,02 mg/l (vidjeti dio 4.6). Trudnoću se prije početka liječenja mora isključiti (vidjeti dio 4.6).

Dojilje (vidjeti dio 4.6).

Bolesnici s teškom imunodeficijencijom, npr. s AIDS-om.

Bolesnici sa značajno oštećenom funkcijom koštane srži ili značajnom anemijom, leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom.

Bolesnici s aktivnom teškom infekcijom do oporavka (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega na dijalizi jer nema dovoljno kliničkog iskustva s tom skupinom bolesnika.

Bolesnici s teškom hipoproteinemijom, npr. s nefrotskim sindromom.

Kontrole

Prije liječenja

Prije početka liječenja teriflunomidom potrebno je prekontrolirati:

• Krvni tlak

• Alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

• Kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu sliku leukocita i broj trombocita.

  Tijekom liječenja

  Tijekom liječenja teriflunomidom potrebno je kontrolirati:

• Krvni tlak

  • Povremeno kontrolirati

• Alanin aminotransferazu/serumsku glutamat-piruvat transaminazu (ALT/SGPT)

  • Razinu jetrenih enzima potrebno je provjeriti najmanje svaka 4 tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te redovito nakon toga.

  • Dodatne kontrole potrebno je razmotriti kada se lijek TERIFLUNOMID ABDI daje bolesnicima koji već imaju poremećaje funkcije jetre, istodobno s drugim potencijalno hepatotoksičnim lijekovima te ako su indicirane radi kliničkih znakova i simptoma kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, umor, anoreksija, žutica i/ili tamna mokraća. Razinu jetrenih enzima potrebno je provjeriti svaka dva tjedna tijekom prvih 6 mjeseci liječenja te najmanje svakih 8 tjedana nakon toga sve do isteka najmanje 2 godine od početka liječenja.

  • Ako je razina ALT-a (SGPT-a) 2 ili 3 puta iznad gornje granice normale, kontrole se moraju provoditi svaki tjedan.

• Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati prema kliničkim znakovima i simptomima (npr. infekcije) tijekom liječenja.

  Postupak ubrzane eliminacije

  Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije potrebno je prosječno 8 mjeseci da koncentracije u plazmi padnu ispod 0,02 mg/l, iako zbog individualnih varijacija u

  klirensu tvari to može potrajati i do 2 godine. Postupak ubrzane eliminacije može se provesti bilo kada nakon prestanka liječenja teriflunomidom (za detalje postupka vidjeti dijelove 4.6 i 5.2).

  Učinci na jetru

  U bolesnika koji su primali teriflunomid uočen je porast razine jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Do tog je porasta uglavnom dolazilo unutar prvih 6 mjeseci liječenja.

  Tijekom liječenja teriflunomidom uočeni su slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekovima (engl. drug-induced liver injury, DILI), ponekad opasnog po život. Većina slučajeva DILI-ja javila se unutar nekoliko tjedana ili nekoliko mjeseci od početka liječenja teriflunomidom, ali se DILI može pojaviti i uz dugotrajnu primjenu.

  Rizik od porasta razine jetrenih enzima i DILI-ja tijekom liječenja teriflunomidom može biti veći u bolesnika s već postojećim poremećajem funkcije jetre, kod istodobnog liječenja drugim hepatotoksičnim lijekovima i/ili unosa značajnih količina alkohola. Stoga je bolesnike potrebno pažljivo pratiti radi pojave znakova i simptoma oštećenja jetre.

  Ako se posumnja na oštećenje jetre potrebno je prekinuti liječenje teriflunomidom i započeti postupak ubrzane eliminacije. Ako se potvrdi porast razine jetrenih enzima (> 3 puta iznad GGN) liječenje teriflunomidom mora se prekinuti.

  U slučaju prekida liječenja potrebno je kontrolirati jetrene enzime sve do normalizacije razine transaminaza.

  Hipoproteinemija

  Budući da se teriflunomid u velikoj mjeri veže za proteine te da je vezanje ovisno o koncentraciji albumina, očekuje se da će u bolesnika s hipoproteinemijom (npr. kod nefrotskog sindroma) koncentracija slobodnog teriflunomida u plazmi biti povećana. Teriflunomid se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškom hipoproteinemijom.

  Krvni tlak

  Tijekom liječenja teriflunomidom može doći do porasta krvnog tlaka (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja teriflunomidom i povremeno tijekom liječenja mora se provjeriti krvni tlak. Povišen krvni tlak potrebno je odgovarajuće liječiti prije i tijekom liječenja teriflunomidom.

  Infekcije

  U bolesnika s aktivnom teškom infekcijom potrebno je odgoditi početak liječenja teriflunomidom do izlječenja.

  U ispitivanjima kontroliranima placebom nije uočen porast učestalosti ozbiljnih infekcija tijekom liječenja teriflunomidom (vidjeti dio 4.8).

  Kod primjene teriflunomida prijavljeni su slučajevi infekcija virusom herpesa, uključujući oralni herpes i herpes zoster (vidjeti dio 4.8), a neki od njih bili su ozbiljni, uključujući herpetički meningoencefalitis i širenje herpesa. Mogu se pojaviti bilo kada tijekom liječenja.

  S obzirom na imunomodulatorni učinak teriflunomida, ako se u bolesnika razvije ozbiljna infekcija potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom TERIFLUNOMID ABDI te ponovno procijeniti koristi i rizike prije nastavka liječenja. Zbog dugog poluvijeka može se razmotriti postupak ubrzane eliminacije kolestiraminom ili ugljenom.

  Bolesnike koji primaju lijek TERIFLUNOMID ABDI treba uputiti da simptome infekcija prijave liječniku. Bolesnici s aktivnom akutnom ili kroničnom infekcijom ne smiju početi liječenje lijekom TERIFLUNOMID ABDI do povlačenja infekcije.

  Sigurnost primjene teriflunomida u osoba s latentnom tuberkulozom nije poznata jer se u kliničkim ispitivanjima nije sustavno provodio probir na tuberkulozu. Bolesnike u kojih probir na tuberkulozu pokaže pozitivan rezultat prije početka liječenja treba liječiti u skladu sa standardnom praksom.

  Respiratorne reakcije

  Nakon stavljanja lijeka u promet uz primjenu teriflunomida prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) i plućne hipertenzije.

  Rizik može biti veći u bolesnika s ILD-om u anamnezi.

  ILD se može javiti akutno, bilo kada tijekom liječenja, s različitom kliničkom slikom

  te može dovesti do smrti. Novonastali respiratorni simptomi, ili pogoršanje postojećih, kao što su perzistentan kašalj ili dispneja, mogu biti razlog za privremeni prekid liječenja te provođenje odgovarajućih pretraga. Ako je nužan prekid primjene lijeka, potrebno je razmotriti započinjanje postupka ubrzane eliminacije.

  Hematološki učinci

  Uočeno je prosječno smanjenje broja leukocita za manje od 15 % u odnosu na početno stanje (vidjeti dio 4.8). Za svaki slučaj, prije početka liječenja treba imati svježu kompletnu krvnu sliku (uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita) te kontrolirati kompletnu krvnu sliku tijekom liječenja u skladu s kliničkim znakovima i simptomima (npr. infekcije).

  Bolesnici s već postojećom anemijom, leukopenijom i/ili trombocitopenijom, kao i bolesnici s oštećenom funkcijom koštane srži te oni s rizikom od supresije koštane srži, imaju povećan rizik od hematoloških poremećaja. Ako se jave takvi učinci, potrebno je razmotriti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti prethodno) kako bi se smanjila razina teriflunomida u plazmi.

  U slučaju teških hematoloških reakcija, uključujući pancitopeniju, liječenje teriflunomidom i bilo kojim istodobno primjenjivanim mijelosupresivom mora se prekinuti te započeti postupak ubrzane eliminacije teriflunomida.

  Kožne reakcije

  Uz primjenu teriflunomida prijavljeni su slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), ponekad sa smrtnim ishodom.

  Ako se jave reakcije na koži i/ili sluznicama (ulcerozni stomatitis) koje pobuđuju sumnju na teške generalizirane kožne reakcije (SJS, TEN ili DRESS), liječenje teriflunomidom i bilo kojim drugim odgovornim lijekom mora se prekinuti te odmah započeti postupak ubrzane eliminacije. U takvim se

  slučajevima bolesnika ne smije ponovno izlagati teriflunomidu (vidjeti dio 4.3).

  Tijekom primjene teriflunomida prijavljeni su novonastali slučajevi psorijaze (uključujući pustularnu psorijazu) te pogoršanje prethodno prisutne psorijaze. Ovisno o bolesnikovom stanju i anamnezi može se razmotriti privremeni prekid liječenja i provođenje postupka ubrzane eliminacije.

  Tijekom liječenja lijekom TERIFLUNOMID ABDI u bolesnika se mogu javiti kožni ulkusi i otežano zacjeljivanje rana. Ako se sumnja na kožni ulkus povezan s lijekom TERIFLUNOMID ABDI, ako kožni ulkusi potraju unatoč odgovarajućem liječenju ili ako postoji visok rizik od otežanog zacjeljivanja rana nakon operacije, potrebno je razmotriti prekid liječenja lijekom TERIFLUNOMID ABDI te postupak ubrzane eliminacije lijeka. Odluka o nastavku uzimanja lijeka TERIFLUNOMID ABDI treba se temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg zacjeljivanja rana.

  Periferna neuropatija

  U bolesnika koji su primali teriflunomid prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije (vidjeti dio 4.8). U većine bolesnika došlo je do poboljšanja nakon prekida primjene teriflunomida. Ipak, varijabilnost među konačnim ishodima bila je velika pa se tako u nekih bolesnika neuropatija povukla, a u nekih su simptomi ostali trajno. Ako se u bolesnika koji prima teriflunomid razvije i potvrdi periferna neuropatija, potrebno je razmotriti prekid primjene teriflunomida i provođenje postupka ubrzane eliminacije.

  Cijepljenje

  Dva klinička ispitivanja pokazala su da je cijepljenje novim inaktiviranim antigenom (prvo cijepljenje) ili istim, već primanim, antigenom (ponovno izlaganje) tijekom liječenja teriflunomidom bilo sigurno i učinkovito. Primjena živih atenuiranih cjepiva nosi rizik od infekcije te se stoga treba izbjegavati.

  Imunosupresivi i imunomodulatori

  Budući da je leflunomid ishodišni spoj teriflunomida, ne preporučuje se istodobna primjena teriflunomida i leflunomida.

  Istodobna primjena s antineoplasticima i imunosupresivima za liječenje MS-a nije ispitivana. Ispitivanja sigurnosti u kojima se teriflunomid primjenjivao istodobno s interferonom beta ili glatirameracetatom u trajanju do godinu dana nisu otkrila nikakva specifična sigurnosna pitanja osim veće učestalosti nuspojava nego kod monoterapije teriflunomidom. Dugoročna sigurnost primjene ovih kombinacija u liječenju multiple skleroze nije ustanovljena.

  Prelazak s lijeka ili na lijek TERIFLUNOMID ABDI

  Na temelju kliničkih podataka o istodobnoj primjeni teriflunomida i interferona beta ili glatiramer acetata nije potrebna pauza kada se započinje liječenje teriflunomidom nakon interferona beta ili glatirameracetata niti kad se započinje liječenje interferonom beta ili glatirameracetatom poslije teriflunomida.

  Ako se nakon prekida liječenja natalizumabom odmah uvede teriflunomid, zbog dugog poluvijeka natalizumaba može doći do istodobne izloženosti te stoga i istodobnih imunosnih učinaka tijekom sljedeća 2 ili 3 mjeseca. Stoga je prilikom prelaska bolesnika s natalizumaba na teriflunomid potreban oprez.

  Zbog dugog poluvijeka fingolimoda, za klirens lijeka iz cirkulacije potreban je interval od 6 tjedana, a za povratak broja limfocita u normalan raspon potrebno je razdoblje od jednog do dva mjeseca nakon prekida primjene fingolimoda. Ako se primjena teriflunomida započne tijekom tog intervala doći će do istodobne izloženosti fingolimodu. To može dovesti do aditivnih učinaka na imunosni sustav te je stoga potreban oprez.

  U oboljelih od MS-a medijan t^1/2 iznosio je približno 19 dana nakon ponavljane primjene doze od

  14 mg. Ako se odluči prekinuti liječenje teriflunomidom, početak primjene drugih lijekova tijekom razdoblja od 5 poluvijekova (približno 3,5 mjeseci, iako može biti i dulje u nekih bolesnika) dovest će do istodobne izloženosti teriflunomidu. To može dovesti do aditivnih učinaka na imunosni sustav te je stoga potreban oprez.

  Interferencija prilikom određivanja razine ioniziranog kalcija

  Mjerenje razine ioniziranog kalcija može pokazati lažno smanjene vrijednosti tijekom liječenja leflunomidom i/ili teriflunomidom (aktivni metabolit leflunomida) ovisno o vrsti uređaja kojim se analizira ionizirani kalcij (npr. analizator plinova u krvi). Stoga se u bolesnika liječenih leflunomidom ili teriflunomidom mora posumnjati u vjerodostojnost sniženih razina ioniziranog kalcija. U slučaju upitnih izmjerenih vrijednosti preporučuje se odrediti ukupnu koncentraciju kalcija u serumu korigiranu za albumin.

  Pedijatrijska populacija

  Pankreatitis

  U pedijatrijskom kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali teriflunomid uočeni su slučajevi pankreatitisa, od kojih su neki bili akutni (vidjeti dio 4.8). Klinički simptomi uključivali su bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje. U tih su bolesnika razine amilaze i lipaze u serumu bile povišene. Vrijeme nastupa bilo je u rasponu od nekoliko mjeseci do tri godine. Bolesnike je potrebno obavijestiti o karakterističnim simptomima pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis potrebno je odrediti razine enzima gušterače i druge laboratorijske parametre povezane s pankreatitisom. Ako se pankreatitis potvrdi, primjena teriflunomida mora se prekinuti i započeti postupak ubrzane eliminacije (vidjeti

  dio 5.2). Laktoza

  Budući da TERIFLUNOMID ABDI tablete sadrže laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

  Natrij

  Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije drugih lijekova s teriflunomidom

Primarni put biotransformacije teriflunomida je hidroliza, dok je oksidacija sporedni put.

Jaki induktori citokroma P450 (CYP) i prijenosnika

Istodobna primjena ponavljanih doza (600 mg jednom dnevno tijekom 22 dana) rifampicina (induktor CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), kao i induktor efluksnog prijenosnika P-glikoproteina [P-gp] i proteina rezistencije raka dojke [BCRP] s teriflunomidom (jednokratna doza od 70 mg) uzrokovala je pad izloženosti teriflunomidu za približno 40 %. Rifampicin i drugi poznati jaki induktori CYP-a i prijenosnika, kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin i gospina trava moraju se tijekom liječenja teriflunomidom primjenjivati uz oprez.

Kolestiramin ili aktivni ugljen

Preporučuje se da se bolesnici koji primaju teriflunomid ne liječe kolestiraminom ni aktivnim ugljenom, osim ako nije poželjna ubrzana eliminacija, jer to dovodi do brzog i značajnog pada koncentracije u plazmi. Smatra se da je mehanizam u podlozi prekid enterohepatičkog kruženja i/ili izlučivanje teriflunomida putem probavne cijevi.

Farmakokinetičke interakcije teriflunomida s drugim lijekovima

Utjecaj teriflunomida na supstrat CYP2C8: repaglinid

Nakon ponavljanih doza teriflunomida došlo je do porasta srednjih vrijednosti C^max i AUC-a repaglinida (za 1,7 odnosno 2,4 puta), što upućuje na činjenicu da je teriflunomid inhibitor CYP2C8 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP2C8, kao što su repaglinid, paklitaksel, pioglitazon ili rosiglitazon, tijekom liječenja teriflunomidom trebaju primjenjivati uz oprez.

Utjecaj teriflunomida na oralne kontraceptive: 0,03 mg etinilestradiola i 0,15 mg levonorgestrela Nakon ponavljanih doza teriflunomida došlo je do porasta srednjih vrijednosti C^max i AUC^0-24 etinilestradiola (za 1,58 odnosno 1,54 puta) te C^max i AUC^0-24 levonorgestrela (za 1,33 odnosno

1,41 puta). Iako se ne očekuje negativan utjecaj ove interakcije teriflunomida na djelotvornost oralnih kontraceptiva, potrebno ju je uzeti u obzir prilikom izbora ili prilagodbe primjene oralnog kontraceptiva u kombinaciji s teriflunomidom.

Utjecaj teriflunomida na supstrat CYP1A2: kofein

Ponavljane doze teriflunomida uzrokovale su pad srednjih vrijednosti C^max i AUC-a kofeina (supstrat CYP1A2) za 18 % odnosno 55 %, što upućuje na činjenicu da teriflunomid može biti slab induktor CYP1A2 in vivo. Stoga se lijekovi koji se metaboliziraju putem CYP1A2 (kao što su duloksetin, alosetron, teofilin i tizanidin) tijekom liječenja teriflunomidom trebaju primjenjivati uz oprez jer može doći do smanjenja djelotvornosti tih lijekova.

Utjecaj teriflunomida na varfarin

Ponavljane doze teriflunomida nisu utjecale na farmakokinetiku S-varfarina, što upućuje na činjenicu da teriflunomid nije ni inhibitor ni induktor CYP2C9. Međutim, uočen je pad vršne vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (INR) za 25 % kada se teriflunomid primjenjivao istodobno s varfarinom u odnosu na vrijednost pri primjeni varfarina u monoterapiji. Stoga se pri istodobnoj primjeni varfarina i teriflunomida preporučuje pažljivo praćenje i kontrola INR-a.

Utjecaj teriflunomida na supstrate prijenosnika organskih aniona 3 (OAT3)

Nakon ponavljanih doza teriflunomida došlo je do porasta srednjih vrijednosti C^max i AUC-a cefaklora (za 1,43 odnosno 1,54 puta), što upućuje na činjenicu da je teriflunomid inhibitor OAT3 in vivo. Stoga se pri istodobnoj primjeni teriflunomida sa supstratima OAT3, kao što su cefaklor, benzilpenicilin, ciprofloksacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, metotreksat i zidovudin, preporučuje oprez.

Utjecaj teriflunomida na supstrate BCRP i/ili polipeptidnih prijenosnika organskih aniona B1 i B3 (OATP1B1/B3)

Nakon ponavljanih doza teriflunomida došlo je do porasta srednjih vrijednosti C^max i AUC-a rosuvastatina (za 2,65 odnosno 2,51 puta). Međutim, nije bilo očitog utjecaja tog porasta izloženosti rosuvastatinu u plazmi na aktivnost HMG-CoA reduktaze. Kod istodobne primjene s teriflunomidom preporučuje se smanjenje doze rosuvastatina za 50 %. Kad se teriflunomid primjenjuje istodobno uz druge supstrate BCRP-a (npr. metotreksat, topotekan, sulfasalazin, daunorubicin, doksorubicin) i obitelji OATP, a osobito inhibitore HMG-Co reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, metotreksat, nateglinid, repaglinid, rifampicin) također je potreban oprez. Bolesnike je potrebno pažljivo pratiti radi znakova i simptoma prekomjerne izloženosti lijekovima te je potrebno razmotriti smanjenje doze tih lijekova.

Primjena u muškaraca

Smatra se da je rizik od embriofetalne toksičnosti zbog liječenja muškaraca teriflunomidom nizak (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Podaci o primjeni teriflunomida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ako se primjenjuje u trudnoći teriflunomid može uzrokovati ozbiljne urođene mane. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i nakon završetka liječenja sve dok je koncentracija teriflunomida u plazmi iznad 0,02 mg/l. Ako tijekom tog razdoblja žena planira prestati koristiti ili želi promijeniti kontracepciju treba o tome razgovarati s liječnikom. Djevojčice i/ili roditelje/skrbnike djevojčica treba obavijestiti o potrebi javljanja ordinirajućem liječniku kada djevojčica koja se liječi teriflunomidom dobije prvu menstruaciju. Sve bolesnice koje uđu u reproduktivnu dob potrebno je savjetovati o kontracepciji i mogućim rizicima za plod. Potrebno je razmotriti upućivanje ginekologu.

Bolesnicama se mora savjetovati da u slučaju kašnjenja menstruacije ili bilo kojeg drugog razloga za sumnju na trudnoću prekinu uzimati teriflunomid i odmah jave liječniku kako bi se napravilo testiranje na trudnoću, a ako je test pozitivan, liječnik treba razgovarati s bolesnicom o rizicima za plod. Moguće je da se rizik za fetus može smanjiti brzim snižavanjem razine teriflunomida u plazmi postupkom ubrzane eliminacije (opisanim u nastavku) čim se primijeti kašnjenje menstruacije.

U žena koje se liječe teriflunomidom, a koje žele zatrudnjeti, preporučuje se prekinuti primjenu lijeka i provesti postupak ubrzane eliminacije kako bi se brže postigla koncentracija ispod 0,02 mg/l (vidjeti u nastavku).

Ako se ne provede postupak ubrzane eliminacije može se očekivati da razine teriflunomida u plazmi budu iznad 0,02 mg/l prosječno 8 mjeseci, iako u nekih bolesnika može biti potrebno i do 2 godine da koncentracija u plazmi padne ispod 0,02 mg/l. Zato se prije pokušaja začeća mora izmjeriti koncentracija teriflunomida u plazmi. Kad izmjerena koncentracija teriflunomida u plazmi bude ispod 0,02 mg/l, koncentracija u plazmi mora se ponovno izmjeriti nakon razdoblja od najmanje 14 dana.

Ako je u oba mjerenja koncentracija u plazmi ispod 0,02 mg/l, ne očekuje se rizik za plod.

Za dodatne informacije o ispitivanju uzoraka obratite se nositelju odobrenja za stavljanje lijeka u promet ili njegovom lokalnom predstavniku (vidjeti dio 7).

Postupak ubrzane eliminacije

Nakon prestanka liječenja teriflunomidom:

• primjenjuje se 8 g kolestiramina triput dnevno tijekom 11 dana ili se može primijeniti 4 g kolestiramina triput dnevno ako se 8 g kolestiramina ne podnosi dobro,

• alternativno se može primijeniti 50 g aktivnog ugljena u prahu svakih 12 sati tijekom 11 dana.

Ipak, nakon provođenja bilo kojeg od navedenih postupaka ubrzane eliminacije potrebno je provjeriti koncentraciju u plazmi dvama odvojenim mjerenjima u razmaku od 14 dana te pričekati sa začećem još mjesec i pol dana nakon što se prvi put izmjeri koncentracija u plazmi ispod 0,02 mg/l.

I kolestiramin i aktivni ugljen u prahu mogu utjecati na apsorpciju estrogena i progestagena tako da kontracepcija oralnim kontraceptivima nije pouzdana tijekom postupka ubrzane eliminacije kolestiraminom ili aktivnim ugljenom u prahu. Preporučuje se primjena drugih vrsta kontracepcije.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama pokazala su da se teriflunomid izlučuje u mlijeko. Teriflunomid je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Rezultati ispitivanja na životinjama nisu pokazala utjecaj na plodnost (vidjeti dio 5.3). Iako nema podataka o ljudima, ne očekuje se utjecaj na plodnost u muškaraca i žena.

TERIFLUNOMID ABDI ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

U slučaju nuspojava kao što je omaglica, koja je prijavljena uz leflunomid (ishodišni spoj) sposobnost koncentracije i pravilnog reagiranja u bolesnika može biti oslabljena. U takvim slučajevima bolesnici ne bi trebali upravljati vozilima i strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u bolesnika liječenih teriflunomidom (7 mg i 14 mg) bile su: glavobolja (17,8 %; 15,7 %), proljev (13,1 %; 13,6 %); porast razine ALT-a (13 %; 15 %), mučnina (8 %; 10,7 %) i alopecija (9,8 %; 13,5 %). Glavobolja, proljev, mučnina i alopecija općenito su bile blage do umjerene, prolazne te nisu često dovodile do prekida liječenja.

Teriflunomid je glavni metabolit leflunomida. Sigurnosni profil leflunomida u bolesnika koji imaju reumatoidni ili psorijatični artritis može biti relevantan kad se teriflunomid propisuje bolesnicima s MS-om.

Tablični prikaz nuspojava

Teriflunomid je ispitivan u ukupno 2267 bolesnika izloženih teriflunomidu (1155 na 7 mg teriflunomida i 1112 na 14 mg teriflunomida) jednom dnevno tijekom medijana od oko 672 dana u

4 ispitivanja kontrolirana placebom (1045 bolesnika na 7 mg i 1002 na 14 mg teriflunomida) i jednom ispitivanju s aktivnim komparatorom (110 bolesnika u svakoj terapijskoj skupini s teriflunomidom) u odraslih bolesnika s relapsnim oblicima MS-a (relapsna multipla skleroza, RMS).

U nastavku su navedene nuspojave prijavljene kod primjene teriflunomida iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja u odraslih bolesnika, prijavljene za teriflunomid od 7 mg ili 14 mg. Učestalost je definirana sljedećom konvencijom: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

a: vidjeti dio s detaljnim opisom b: vidjeti dio 4.4

c: učestalost je „često“ u djece na temelju kontroliranog kliničkog ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika; učestalost je „manje često“ u odraslih

Opis odabranih nuspojava

Alopecija

Alopecija je bila prijavljena kao prorjeđivanje kose, smanjena gustoća kose, gubitak kose (uz promjenu ili bez promjene teksture kose) u 13,9 % bolesnika liječenih dozom od 14 mg teriflunomida u usporedbi s 5,1 % bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva opisana je kao difuzna ili generalizirana pojava na vlasištu (nije prijavljen potpun gubitak kose) koja se najčešće javila tijekom prvih 6 mjeseci, a povukla se u 121 od 139 (87,1 %) bolesnika liječenih dozom teriflunomida od

14 mg. Do prekida liječenja zbog alopecije došlo je u 1,3 % bolesnika u skupini koja je primala 14 mg teriflunomida, naspram 0,1 % u skupini koja je primala placebo.

Učinci na jetru

Tijekom ispitivanja kontroliranih placebom u odraslih bolesnika otkriveno je sljedeće:

U skupinama koje su liječene teriflunomidom češće je uočen blagi porast razine transaminaze (ALT najviše 3 puta GGN) nego u skupinama koje su primale placebo. Učestalost porasta iznad 3 GGN bila je podjednaka u svim terapijskim skupinama. Taj porast razine transaminaze javio se uglavnom unutar prvih 6 mjeseci liječenja te se povukao nakon prekida liječenja. Vrijeme oporavka variralo je između nekoliko mjeseci i nekoliko godina.

Učinci na krvni tlak

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika ustanovljeno je sljedeće:

• sistolički krvni tlak bio je > 140 mmHg u 19,9 % bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 15,5 % bolesnika koji su primali placebo;

• sistolički krvni tlak bio je > 160 mmHg u 3,8 % bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 2,0 % bolesnika koji su primali placebo;

• dijastolički krvni tlak bio je > 90 mmHg u 21,4 % bolesnika koji su primali teriflunomid u dozi od 14 mg/dan u usporedbi s 13,6 % bolesnika koji su primali placebo.

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika nije uočen porast učestalosti ozbiljnih infekcija uz teriflunomid u dozi od 14 mg (2,7 %) u usporedbi s placebom (2,2 %). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se u 0,2 % bolesnika u svakoj skupini. Teške infekcije, uključujući sepsu (koja je ponekad imala smrtni ishod) prijavljene su nakon stavljanja lijeka u promet.

Hematološki učinci

U placebom kontroliranim ispitivanjima teriflunomida u odraslih bolesnika uočen je blagi pad prosječnog broja leukocita (< 15 % u odnosu na početni broj, uglavnom pad broja neutrofila i limfocita), iako je u nekih bolesnika taj pad bio veći. Do pada prosječnog broja u odnosu na početni došlo je unutar prvih 6 tjedana, a nakon toga se taj broj stabilizirao tijekom liječenja, ali na tim sniženim razinama (manje od 15 % u odnosu na početni broj). Utjecaj na broj eritrocita (< 2 %) i trombocita (< 10 %) bio je manje izražen.

Periferna neuropatija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika periferna neuropatija, uključujući polineuropatiju i mononeuropatiju (npr. sindrom karpalnog tunela), uočena je češće u bolesnika koji su uzimali teriflunomid nego u bolesnika koji su primali placebo. U pivotalnim, placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost periferne neuropatije potvrđene ispitivanjem provodljivosti živaca iznosila je 1,9 % (u 17 od 898 bolesnika) uz primjenu teriflunomida u dozi od 14 mg u usporedbi s 0,4 % (4 od 898 bolesnika) uz placebo. Liječenje je prekinuto u 5 bolesnika s perifernom neuropatijom koji su primali 14 mg teriflunomida. Oporavak nakon prekida liječenja prijavljen je u 4 od tih 5 bolesnika.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Prema iskustvu iz kliničkih ispitivanja izgleda da uz primjenu teriflunomida rizik od malignih bolesti nije povećan. Rizik od malignih bolesti, osobito limfoproliferativnih poremećaja, povećan je uz primjenu nekih drugih lijekova koji utječu na imunosni sustav (učinak skupine lijekova).

Teške kožne reakcije

Slučajevi teških kožnih reakcija prijavljeni su uz teriflunomid nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Astenija

U placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika učestalost astenije bila je 2,0 % u skupini na placebu, 1,6 % u skupini na 7 mg teriflunomida odnosno 2,2 % u skupini na 14 mg teriflunomida.

Psorijaza

U placebom kontroliranim ispitivanjima učestalost psorijaze bila je 0,3 % u skupini na placebu, 0,3 % u skupini na 7 mg teriflunomida odnosno 0,4 % u skupini na 14 mg teriflunomida.

Poremećaji probavnog sustava

Pankreatitis, uključujući slučajeve nekrotizirajućeg pankreatitisa i pseudociste gušterače, nije često prijavljen u odraslih nakon stavljanja teriflunomida u promet. Pankreatični događaji mogu se javiti bilo kada tijekom liječenja teriflunomidom, što može dovesti do hospitalizacije i/ili zahtijevati korekciju liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika (od 10 do 17 godina) koji su svakodnevno primali teriflunomid općenito je bio sličan onome u odraslih bolesnika. U ispitivanju pedijatrijskih bolesnika (166 bolesnika: 109 u skupini na teriflunomidu i 57 u skupini na placebu), slučajevi pankreatitisa prijavljeni su u 1,8 % bolesnika (2/109) liječenih teriflunomidom u usporedbi sa skupinom na placebu u kojoj nije bilo prijavljenih slučajeva u dvostruko slijepoj fazi. Jedan od tih slučajeva doveo je do hospitalizacije i zahtijevao je korektivno liječenje. U pedijatrijskih bolesnika liječenih teriflunomidom u otvorenoj fazi ispitivanja, prijavljena su još 2 slučaja pankreatitisa (jedan je bio prijavljen kao ozbiljan događaj, a drugi nije bio ozbiljan i bio je blagog intenziteta) i jedan slučaj ozbiljnog akutnog pankreatitisa (sa pseudopapilarnim tumorom gušterače). U dva od ta 3 bolesnika pankreatitis je doveo

do hospitalizacije.

Klinički simptomi uključivali su bol u abdomenu, mučninu i/ili povraćanje, a razine serumske amilaze i lipaze u tih su bolesnika bile povišene. Nakon prekida liječenja, postupka ubrzane eliminacije (vidjeti dio 4.4) i korektivnog liječenja svi su se bolesnici oporavili.

Sljedeće nuspojave bile su češće prijavljivane u pedijatrijskoj populaciji nego u odrasloj populaciji:

• Alopecija je prijavljena u 22,0 % bolesnika liječenih teriflunomidom naspram 12,3 % bolesnika koji su primali placebo.

• Infekcije su prijavljene u 66,1 % bolesnika liječenih teriflunomidom naspram 45,6 % bolesnika koji su primali placebo. Među njima su nazofaringitis i infekcije gornjih dišnih putova bili češće prijavljivani uz teriflunomid.

• Porast razine kreatin fosfokinaze (CPK) prijavljen je u 5,5 % bolesnika liječenih teriflunomidom naspram 0 % bolesnika koji su primali placebo. Većina slučajeva bila je povezana s dokumentiranim tjelesnim vježbanjem.

• Parestezija je prijavljena u 11,0 % bolesnika liječenih teriflunomidom naspram 1,8 % bolesnika koji su primali placebo.

• Bol u abdomenu prijavljena je u 11,0 % bolesnika liječenih teriflunomidom naspram 1,8 % bolesnika koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Simptomi

Nema iskustva s predoziranjem niti trovanjem teriflunomidom u ljudi. Teriflunomid u dozi od 70 mg dnevno primjenjivan je u zdravih ispitanika tijekom najviše 14 dana. Nuspojave su odgovarale sigurnosnom profilu teriflunomida u bolesnika s MS-om.

Liječenje

U slučaju značajnog predoziranja ili toksičnosti, preporučuje se primjena kolestiramina ili aktivnog ugljena za ubrzavanje eliminacije. Preporučeni postupak eliminacije je primjena 8 mg kolestiramina triput dnevno tijekom 11 dana. Ako se ta doza ne podnosi dobro, može se primijeniti 4 g kolestiramina triput dnevno tijekom 11 dana.

Ako kolestiramin nije dostupan, alternativno se može primijeniti 50 g aktivnog ugljena dvaput dnevno tijekom 11 dana. Osim toga, ako je to potrebno radi podnošljivosti, kolestiramin ili aktivni ugljen ne moraju se primjenjivati 11 dana uzastopno (vidjeti dio 5.2).