Elonva 150 mikrograma otopina za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Elonva 150 mikrograma
Elonva je indicirana za kontroliranu stimulaciju jajnika u kombinaciji s antagonistom gonadotropin- oslobađajućeg hormona (engl. Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) radi poticanja razvoja višestrukih folikula u žena u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART).
Elonva je u kombinaciji s ljudskim korionskim gonadotropinom (engl. human Chorionic Gonadotropin, hCG) indicirana za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma u adolescentnih dječaka (u dobi od
14 ili više godina).
Liječenje lijekom Elonva u indikaciji kontrolirane stimulacije jajnika mora se započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju problema plodnosti.
Liječenje lijekom Elonva u indikaciji hipogonadotropnog hipogonadizma mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju hipogonadotropnog hipogonadizma.
Doziranje
U liječenju žena reproduktivne dobi, doza lijeka Elonva određuje se na temelju tjelesne težine i dobi.
-
Jedna doza od 100 mikrograma preporučuje se u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma i koje su u dobi od 36 godina ili mlađe.
-
Jedna doza od 150 mikrograma preporučuje se u žena:
-
tjelesne težine veće od 60 kilograma, bez obzira na dob.
-
tjelesne težine 50 kilograma ili više, koje su starije od 36 godina.
-
Žene starije od 36 godina i tjelesne težine manje od 50 kilograma nisu bile ispitane.
| Tjelesna težina | ||||
| Manje od 50 kg | 50–60 kg | Više od 60 kg | ||
| Dob | 36 godina ilimlađe | 100 mikrograma | 100 mikrograma | 150 mikrograma |
| Starije od 36 godina | Nisu ispitane | 150 mikrograma | 150 mikrograma | |
Preporučene doze lijeka Elonva ustanovljene su samo u ciklusu liječenja s antagonistom GnRH koji se primjenjivao od 5. ili 6. dana stimulacije nadalje (vidjeti dijelove 4.1, 4.4, i 5.1).
1. dan stimulacije:
Lijek Elonva treba primijeniti kao jednokratnu supkutanu injekciju, najbolje u trbušnu stijenku, tijekom rane folikularne faze menstrualnog ciklusa.
ili 6. dan stimulacije:
Liječenje antagonistom GnRH treba započeti 5. ili 6. dana stimulacije, ovisno o odgovoru jajnika, tj. o broju i veličini folikula koji se razvijaju. Istodobno određivanje razine estradiola u serumu također može biti korisno. Antagonist GnRH koristi se za sprječavanje prijevremenog naglog porasta razine luteinizirajućeg hormona (LH).
8. dan stimulacije:
Sedam dana nakon injekcije lijeka Elonva 1. dana stimulacije, liječenje kontroliranom stimulacijom jajnika može se nastaviti svakodnevnim injekcijama (rekombinantnog) folikulostimulirajućeg hormona [(rek)FSH], sve dok se ne postigne kriterij za poticanje konačnog sazrijevanja oocita
(3 folikula ≥17 mm). Dnevna doza (rek)FSH-a može ovisiti o odgovoru jajnika. U bolesnica u kojih je odgovor normalan, preporučuje se dnevna doza od 150 IU (rek)FSH-a. Ovisno o odgovoru jajnika, primjena (rek)FSH-a može se izostaviti na dan kada se primjenjuje ljudski korionski gonadotropin (hCG). Općenito se adekvatni razvoj folikula u prosjeku postiže do devetog dana liječenja (raspon od 6. do 18. dana).
Čim se primijete tri folikula ≥17 mm, istog ili sljedećeg dana primjenjuje se jednokratna injekcija od 5000 do 10 000 IU hCG-a kako bi se potaknulo konačno sazrijevanje oocita. U slučaju prekomjernog odgovora jajnika, pogledajte preporuke u dijelu 4.4 kako bi se smanjio rizik za razvoj sindroma hiperstimulacije jajnika (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS).
Posebne skupine bolesnika
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Budući da brzina eliminacije korifolitropina alfa u bolesnika s insuficijencijom bubrega može biti smanjena, ne preporučuje se primjena lijeka Elonva u toj skupini bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Iako nisu dostupni podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre utjecalo na eliminaciju korifolitropina alfa (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
U liječenju adolescentnih dječaka (u dobi od 14 ili više godina) s hipogonadotropnim hipogonadizmom doza lijeka Elonva određuje se na temelju tjelesne težine.
Za adolescentne dječake tjelesne težine ≤ 60 kg
100 mikrograma lijeka Elonva jedanput svaka dva tjedna tijekom 12 tjedana, nakon čega slijedi istodobna primjena lijeka Elonva (jedanput svaka 2 tjedna) i hCG-a. U bolesnika koji liječenje započnu dozom od 100 mikrograma, potrebno je razmotriti povećanje doze ako im se tijekom liječenja tjelesna težina poveća na više od 60 kg.
Za adolescentne dječake tjelesne težine veće od 60 kg
150 mikrograma lijeka Elonva jedanput svaka dva tjedna tijekom 12 tjedana, nakon čega slijedi istodobna primjena lijeka Elonva (jedanput svaka 2 tjedna) i hCG-a.
Liječenje u kombinaciji s hCG-om koji se primjenjuje dvaput tjedno (500 - 5000 IU po dozi) možda će morati trajati 52 tjedna ili dulje kako bi se postiglo sazrijevanje gonada primjereno za odraslu dob.
Nema podataka koji podupiru sigurnost i djelotvornost liječenja duljeg od 52 tjedna i/ili nakon
17. godine života.
Način primjene
U žena
Supkutanu injekciju lijeka Elonva može primijeniti sama žena ili njezin partner ako im je liječnik dao odgovarajuće upute. Samo dobro motivirane, adekvatno podučene žene koje mogu dobiti savjet stručnjaka smiju same primjenjivati lijek Elonva.
Pedijatrijska populacija
U adolescentnih dječaka (u dobi od 14 ili više godina)
Supkutanu injekciju u trbušnu stijenku mogu primijeniti bolesnik ili njegovatelj, pod uvjetom da su prošli odgovarajuću obuku. Elonva se primjenjuje jedanput svaka dva tjedna, i to ujutro na iste dane u tjednu, u kombinaciji s hCG-om koji se primjenjuje dvaput tjedno (500 - 5000 IU po dozi).
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Tumori jajnika, dojke, maternice, hipofize ili hipotalamusa.
-
Abnormalno (nemenstrualno) vaginalno krvarenje bez poznatog/dijagnosticiranog uzroka.
-
Primarno zatajenje jajnika.
-
Ciste na jajniku ili povećani jajnici.
-
Fibroidni tumori maternice nespojivi s trudnoćom.
-
Malformacije spolnih organa nespojive s trudnoćom.
-
Faktori rizika za OHSS:
-
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS) u anamnezi.
-
Prethodni ciklus kontrolirane stimulacije jajnika koji je rezultirao s više od 30 folikula promjera ≥11 mm, mjereno na ultrazvučnom pregledu.
-
Bazalni broj antralnih folikula >20.
-
Sindrom policističnih jajnika (engl. polycystic ovarian syndrome, PCOS).
-
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Procjena neplodnosti prije početka liječenja
Prije početka liječenja, potrebno je adekvatno procijeniti neplodnost para. Osobito treba u žena provjeriti moguće postojanje hipotireoze, adrenokortikalne insuficijencije, hiperprolaktinemije te
tumora hipofize ili hipotalamusa te uvesti odgovarajuće liječenje. Prije početka liječenja lijekom Elonva također treba procijeniti zdravstvena stanja koja su kontraindikacija za trudnoću.
Doziranje tijekom stimulacijskog ciklusa
Elonva je namijenjena samo za jednokratnu supkutanu injekciju. Ne smiju se davati dodatne injekcije lijeka Elonva unutar istog ciklusa liječenja (također vidjeti dio 4.2).
Nakon primjene lijeka Elonva, prije 8. dana stimulacije ne smije se dodatno primijeniti nikakav lijek koji sadrži FSH (također vidjeti dio 4.2).
Insuficijencija bubrega
U bolesnika s blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega može biti smanjena brzina eliminacije korifolitropina alfa (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Stoga se u tih bolesnika ne preporučuje primjena lijeka Elonva.
Ne preporučuje se uz protokol s agonistom GnRH u žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje.
Postoje ograničeni podaci o primjeni lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH. Rezultati malog nekontroliranog ispitivanja ukazuju na jači odgovor jajnika nego u kombinaciji s antagonistom GnRH. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Elonva u kombinaciji s agonistom GnRH (vidjeti dio 4.2).
Ne preporučuje se u adolescentnih dječaka prethodno liječenih GnRH-om, gonadotropinima ili testosteronom.
Nema dostupnih podataka o primjeni u bolesnika prethodno liječenih GnRH-om, gonadotropinima (npr. hCG, FSH) i androgenima (npr. testosteron itd.), osim u svrhe dijagnostičkog testiranja.
Sindrom hiperstimulacije jajnika (OHSS)
Sindrom hiperstimulacije jajnika je medicinski događaj različit od nekompliciranog povećanja jajnika. Klinički znakovi i simptomi blagog do umjerenog OHSS-a su bol u abdomenu, mučnina, proljev, blago do umjereno povećanje jajnika i ciste na jajniku. Teški OHSS može ugrožavati život. Klinički znakovi i simptomi teškog OHSS-a su velike ciste na jajniku, akutna bol u abdomenu, ascites, pleuralni izljev, hidrotoraks, dispneja, oligurija, hematološki poremećaji i porast tjelesne težine. U rijetkim slučajevima mogu nastupiti venska ili arterijska tromboembolija povezana s OHSS-om.
Također su prijavljene prolazne abnormalnosti jetrenih proba povezane s OHSS-om, koje ukazuju na poremećaj funkcije jetre, uz morfološke promjene na biopsiji jetre ili bez njih.
OHSS može biti uzrokovan primjenom hCG-a kao i trudnoćom (endogeni hCG). Rani OHSS obično se javlja unutar 10 dana od primjene hCG-a te može biti povezan s prekomjernim odgovorom jajnika na stimulaciju gonadotropinima. Kasni OHSS javlja se više od 10 dana nakon primjene hCG-a, kao posljedica hormonskih promjena tijekom trudnoće. Zbog rizika od razvoja OHSS-a, bolesnice treba pratiti najmanje dva tjedna nakon primjene hCG-a.
Žene s poznatim faktorima rizika za pojačan odgovor jajnika mogu biti posebno sklone razvoju OHSS-a nakon liječenja lijekom Elonva. Preporučuje se pažljivo nadzirati žene koje imaju prvi ciklus stimulacije jajnika i za koje su tek djelomično poznati faktori rizika zbog ranih znakova i simptoma OHSS-a.
Potrebno je slijediti trenutačnu kliničku praksu za smanjenje rizika OHSS-a tijekom postupka potpomognute oplodnje (engl. Assisted Reproductive Technology, ART). Kako bi se smanjio rizik od OHSS-a, važno je pridržavati se preporučene doze i ciklusa liječenja lijekom Elonva te pažljivo pratiti odgovor jajnika. Kako bi se pratio rizik od OHSS-a, prije početka liječenja i u redovitim intervalima tijekom liječenja treba ultrazvučno provjeravati razvoj folikula, pri čemu istodobno određivanje razine
estradiola u serumu također može biti korisno. U postupku medicinski potpomognute oplodnje sa 18 ili više folikula promjera 11 mm ili većeg, rizik od OHSS-a je povećan.
Ako se razvije OHSS, potrebno je primijeniti i pridržavati se standardnog i odgovarajućeg liječenja OHSS-a.
Torzija jajnika
Nakon liječenja gonadotropinima, uključujući Elonvu, prijavljena je torzija jajnika. Torzija jajnika može biti povezana s drugim stanjima, kao što su OHSS, trudnoća, prethodni abdominalni kirurški zahvat, torzija jajnika u anamnezi te prethodne ili sadašnje ciste jajnika. Oštećenje jajnika zbog smanjene opskrbe krvlju može se ograničiti ranom dijagnozom i hitnim uklanjanjem torzije.
Višeplodna trudnoća
Višeplodne trudnoće i porodi zabilježeni su kod svih oblika liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Prije početka liječenja žene i njihove partnere treba upozoriti na potencijalne rizike za majku (trudnoća i komplikacije pri porodu) i novorođenče (mala porođajna težina). Kod žena u postupku medicinski potpomognute oplodnje rizik od višeplodnih trudnoća većinom je vezan uz broj transferiranih embrija.
Ektopična trudnoća
Neplodne žene u postupku potpomognute oplodnje imaju povećanu incidenciju ektopičnih trudnoća. Stoga je važno rano ultrazvučno potvrditi da se radi o materničnoj trudnoći i isključiti moguću izvanmaterničnu trudnoću.
Kongenitalne malformacije
Incidencija kongenitalnih malformacija nakon postupka potpomognute oplodnje može biti nešto veća nego nakon spontanog začeća. Smatra se da su razlog tome razlike u osobinama roditelja (npr. dob majke, osobine sperme) kao i veća incidencija višeplodnih trudnoća.
Novotvorine jajnika i drugih organa reproduktivnog sustava
U žena koje su više puta uzimale lijekove radi liječenja neplodnosti, prijavljene su benigne i maligne novotvorine na jajnicima i drugim spolnim organima. Nije utvrđeno povećava li liječenje gonadotropinima rizik za razvoj tih tumora u neplodnih žena.
Krvožilne komplikacije
Tromboembolijski događaji, bilo povezani s OHSS-om, bilo zasebni, prijavljeni su nakon liječenja gonadotropinima, uključujući lijek Elonva. Intravaskularna tromboza, koja može nastati u venama ili arterijama, može dovesti do smanjenog dotoka krvi u vitalne organe ili ekstremitete. U žena s opće poznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, poput pozitivne osobne ili obiteljske anamneze, jake pretilosti ili trombofilije, liječenje gonadotropinima može dodatno povećati ovaj rizik. U tih žena treba procijeniti korist u odnosu na rizike primjene gonadotropina. Međutim, treba znati da i sama trudnoća donosi povećan rizik od tromboze.
Pedijatrijska populacija
Povećana razina endogenog FSH-a znak je primarnog zatajenja testisa. Takvi bolesnici ne odgovaraju na terapiju lijekovima Elonva/hCG.
Po završetku pubertetskog prijelaza uz liječenje lijekom Elonva u kombinaciji s hCG-om, bolesnicima s hipogonadotropnim hipogonadizmom potrebna je dugoročna terapija testosteronom radi održavanja
sekundarnih spolnih obilježja. Međutim, protokoli za daljnje potporno hormonsko liječenje nisu ispitivani.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po injekciji, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija lijeka Elonva s drugim lijekovima. Metaboličke interakcije s drugim lijekovima se ne očekuju jer korifolitopin alfa nije supstrat enzima citokroma P450.
Elonva može uzrokovati lažno pozitivne rezultate hCG testova za trudnoću ukoliko se test primjenjuje tijekom postupka medicinski potpomognute oplodnje za vrijeme faze stimulacije jajnika. To može biti posljedica križne reaktivnosti nekih hCG testova za trudnoću s peptidom na karboksilnom kraju beta podjedinice lijeka Elonva.
Trudnoća
U slučaju nehotične izloženosti lijeku Elonva tijekom trudnoće, klinički podaci su nedostatni da se isključi mogućnost neželjenog ishoda trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Elonva nije indicirana za primjenu u trudnoći.
Dojenje
Elonva nije indicirana za primjenu tijekom dojenja. Plodnost
Elonva je indicirana za primjenu u liječenju neplodnosti u žena:
U žena se Elonva koristi za kontroliranu stimulaciju jajnika u kombinaciji s GnRH-om u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.1).
Elonva je indicirana za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma u adolescentnih dječaka:
U adolescentnih dječaka (u dobi od 14 ili više godina), Elonva se koristi za liječenje hipogonadotropnog hipogonadizma u kombinaciji s hCG-om (vidjeti dio 4.1). Međutim, nije poznato utječe li ta terapija na plodnost.
Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Elonva može uzrokovati omaglicu. Bolesnicima treba savjetovati da, ako osjete omaglicu, ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave za vrijeme liječenja lijekom Elonva prijavljene u kliničkim ispitivanjima u žena (N=2397) su nelagoda u zdjelici (6,0%), OHSS (4,3%, također vidjeti dio 4.4), glavobolja (4,0%), bol u zdjelici (2,9%), mučnina (2,3%), umor (1,5%) i osjetljivost dojki (1,3%).
Tablični popis nuspojava
U sljedećoj tablici navedene su glavne nuspojave zabilježene u odraslih osoba liječenih lijekom Elonva u kliničkim ispitivanjima i praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja; vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojave |
| Poremećaji imunološkog | nepoznato | reakcije preosjetljivosti, |
| sustava | lokalne i generalizirane, | |
| uključujući osip* | ||
| Psihijatrijski poremećaji | manje često | promjene raspoloženja |
| Poremećaji živčanog sustava | često | glavobolja |
| manje često | omaglica | |
| Krvožilni poremećaji | manje često | navala vrućine |
| Poremećaji probavnog | često | mučnina |
| sustava | ||
| manje često | distenzija abdomena, | |
| povraćanje, proljev, | ||
| konstipacija | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog | manje često | bol u leđima |
| sustava i vezivnog tkiva | ||
| Stanja vezana uz trudnoću, | manje često | spontani pobačaj |
| babinje i perinatalno | ||
| razdoblje | ||
| Poremećaji reproduktivnog | često | OHSS, bol u zdjelici, nelagoda |
| sustava i dojki | u zdjelici, osjetljivost dojki | |
| manje često | torzija jajnika, bol u adneksama | |
| maternice, preuranjena | ||
| ovulacija, bol u dojkama | ||
| Opći poremećaji i reakcije na | često | umor |
| mjestu primjene | ||
| manje često | hematom na mjestu injekcije, | |
| bol na mjestu injekcije, | ||
| razdražljivost | ||
| Pretrage | manje često | povišena alanin |
| aminotransferaza, povišena | ||
| aspartat aminotransferaza | ||
| Ozljede, trovanja i | manje često | bol pri postupku |
| proceduralne komplikacije |
*Nuspojave su identificirane praćenjem nakon stavljanja lijeka u promet. Opis odabranih nuspojava
Dodatno su bile prijavljene ektopična trudnoća i višeplodna trudnoća, za koje se smatra da su povezane s medicinski potpomognutom oplodnjom ili posljedičnom trudnoćom.
U rijetkim slučajevima, kao i kod drugih gonadotropina, tromboembolija je povezana s liječenjem lijekom Elonva.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 14 ili više godina)
U sljedećoj su tablici navedene nuspojave lijeka Elonva prijavljene u kliničkom ispitivanju u adolescentnih dječaka (17 liječenih bolesnika), razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti pojavljivanja: često (≥ 1/100 i < 1/10).
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost1 | Nuspojave |
| Poremećaji probavnog sustava | često | povraćanje |
| Krvožilni poremećaji | često | navala vrućine |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | često | bol na mjestu injekcije |
1 Nuspojave prijavljene samo jedanput navedene su kao česte jer samo jedna prijava povećava učestalost na više od 1%.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U žena
Više od jedne injekcije lijeka Elonva unutar jednog ciklusa ili previsoke doze lijeka Elonva i/ili (rek)FSH mogu povećati rizik od OHSS-a (vidjeti OHSS u dijelu 4.4).
Pedijatrijska populacija
Učinci predoziranja lijekom Elonva u populaciji adolescentnih dječaka nisu poznati.
Farmakološka svojstva - Elonva 150 mikrograma
Farmakoterapijska skupina: spolni hormoni i modulatori reproduktivnog sustava, gonadotropini, ATK oznaka: G03GA09.
Mehanizam djelovanja
Korifolitropin alfa dizajniran je kao kontinuirani stimulator folikula istog farmakodinamičkog profila kao i (rek)FSH, ali s izrazito produljenim trajanjem FSH aktivnosti. Dugotrajna FSH aktivnost postignuta je tako da se na β-lanac ljudskog FSH-a dodao peptid s karboksilnog kraja β-podjedinice ljudskog korionskog gonadotropina (hCG). Korifolitropin alfa ne pokazuje intrinzičnu LH/hCG aktivnost.
U žena
Budući da korifolitropin alfa može potaknuti i održati rast većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna, jednokratna supkutana injekcija lijeka Elonva u preporučenoj dozi može zamijeniti prvih sedam injekcija bilo kojeg (rek)FSH-a koji se primjenjuje jednom dnevno u ciklusu kontrolirane stimulacije jajnika.
Pedijatrijska populacija adolescentnih dječaka (u dobi od 14 ili više godina)
Održana FSH aktivnost kod primjene korifolitropina alfa stimulira nezrele Sertolijeve stanice u testisu na pokretanje razvoja gonada kako bi se podržala buduća spermatogeneza. FSH u kombinaciji s
hCG-om pokreće pubertet tako što stimulira funkciju Leydigovih stanica i povećava proizvodnju testosterona sve dok testisi ne dosegnu volumen karakterističan za odraslu dob.
Klinička djelotvornost i sigurnost
U tri randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja, liječenje jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 mikrograma (ispitivanje ENSURE) ili 150 mikrograma (ispitivanja ENGAGE i PURSUE) tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika bilo je uspoređeno s liječenjem dnevnom dozom rekFSH od 150, 200, odnosno 300 IU. Supresija hipofize pomoću antagonista GnRH (injekcija ganireliksacetata u dnevnoj dozi od 0,25 mg) primijenila se u svakom od ova tri klinička ispitivanja.
U ispitivanju ENSURE, 396 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine od 60 kg ili manje bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 100 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bio je broj dobivenih oocita. Medijan ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).
U ispitivanju ENGAGE, 1506 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 18 do 36 godina i tjelesne težine veće od 60 kg, ali manje ili jednake 90 kg bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Koprimarni ishodi djelotvornosti bili su stopa trudnoće u tijeku i broj dobivenih oocita. Medijan ukupnog trajanja stimulacije iznosio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da su bila potrebna dva dana primjene rekFSH da bi se završila stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH je primijenjen na dan hCG-a).
U ispitivanju PURSUE, 1390 zdravih žena s normalnom ovulacijom u dobi od 35 do 42 godina i tjelesne težine od 50 kg ili veće bilo je liječeno tijekom jednog ciklusa dozom od 150 mikrograma lijeka Elonva uz supresiju hipofize antagonistom GnRH u sklopu ART programa. Primarni ishod djelotvornosti bila je stopa vijabilnih trudnoća. Broj dobivenih oocita bio je ključni sekundarni ishod djelotvornosti. Medijan ukupnog trajanja stimulacije bio je 9 dana u obje skupine, što pokazuje da je bio potreban jedan dan primjene rekFSH da se završi stimulacija jajnika od 8. dana stimulacije nadalje (u ovom ispitivanju rekFSH nije primijenjen na dan hCG-a).
Broj dobivenih oocita
U sva tri ispitivanja, liječenje jednom injekcijom lijeka Elonva u dozi od 100 ili 150 mikrograma tijekom prvih sedam dana kontrolirane stimulacije jajnika rezultiralo je većim brojem dobivenih oocita u usporedbi s dnevnom dozom rekFSH. Međutim, razlike su se nalazile unutar unaprijed definiranih granica ekvivalencije (ENGAGE i ENSURE) ili neinferiornosti (PURSUE). Vidjeti tablicu 1 niže.
Tablica 1: Srednja vrijednost broja oocita dobivenih u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
| Parametar | ENSURE(u dobi od 18 do 36 godina) (tjelesna težina manja ili jednaka 60 kg) | ENGAGE(u dobi od 18 do 36 godina) (tjelesna težina veća od 60 kg i manja ili jednaka 90 kg) | PURSUE(u dobi od 35 do 42 godine) (tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg) | |||
| Elonva100 µg | rekFSH150 IU | Elonva150 µg | rekFSH200 IU | Elonva150 µg | rekFSH300 IU | |
| N=268 | N=128 | N=756 | N=750 | N=694 | N=696 | |
| Srednjavrijednost broja oocita | 13,3 | 10,6 | 13,8 | 12,6 | 10,7 | 10,3 |
| Razlika[95% CI] | 2,5 [1,2; 3,9] | 1,2 [0,5; 1,9] | 0,5 [-0,2; 1,2] | |||
Trudnoća iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
U ispitivanju ENGAGE, neinferiornost je bila dokazana stopama trudnoća u tijeku za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa trudnoća u tijeku definirana kao prisutnost najmanje jednog fetusa s radom srca procijenjenim najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija.
U ispitivanju PURSUE, neinferiornost je bila dokazana stopom vijabilnih trudnoća za lijek Elonva u odnosu na rekFSH, gdje je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija.
Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 2 niže.
Tablica 2: Rezultati trudnoće iz stimuliranih ciklusa gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
Populacija planirana za liječenje (ITT)
| Parametar | Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanju ENGAGE† (u dobi od 18 do 36 godina)(tjelesna težina veća od 60 kg i manja ili jednaka 90 kg) | Stimulirani ciklusi gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanju PURSUE‡ (u dobi od 35 do 42 godine)(tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg) | ||||
| Elonva150 µg | rekFSH200 IU | Razlika[95% CI] | Elonva150 µg | rekFSH300 IU | Razlika[95% CI] | |
| N=756 | N=750 | N=694 | N=696 | |||
| Stopa vijabilnihtrudnoća | 39,9% | 39,1% | 1,1 [-3,8; 5,9] | 23,9% | 26,9% | -3,0 [-7,3; 1,4] |
| Stopa trudnoća u tijeku | 39,0% | 38,1% | 1,1 [-3,8; 5,9] | 22,2% | 24,0% | -1,9 [-6,1; 2,3] |
| Stopa živorođenih* | 35,6% | 34,4% | 1,3 [-3,5; 6,1] | 21,3% | 23,4% | -2,3 [-6,5; 1,9] |
†Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju ENGAGE bila je stopa trudnoća u tijeku (procijenjeno najmanje 10 tjedana nakon prijenosa embrija).
‡Primarni ishod djelotvornosti u ispitivanju PURSUE bila je stopa vijabilnih trudnoća definirana kao postotak ispitanica s najmanje jednim fetusom s radom srca procijenjenim 5 do 6 tjedana nakon prijenosa embrija.
*Stopa živorođenih bila je sekundarni ishod djelotvornosti u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE.
U ovim kliničkim ispitivanjima, sigurnosni profil jedne injekcije lijeka Elonva bio je usporediv s dnevnim injekcijama rekFSH-a.
Trudnoća iz ciklusa s odmrznutim embrijima (engl. Frozen-Thawed Embryo Transfer, FTET) u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE
U ispitivanje praćenja FTET-a za ENGAGE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer sve do najmanje jednu godinu nakon krioprezervacije. Srednja vrijednost broja embrija transferiranih u FTET ciklusima u ispitivanju ENGAGE iznosila je 1,7 u obje liječene skupine.
U ispitivanje praćenja FTET-a za PURSUE bile su uključene žene kojima je odmrznut barem jedan embrij za transfer unutar dvije godine od datuma zadnje krioprezervacije za ovo ispitivanje. Srednja vrijednost broja embrija transferirianih u FTET ciklusima u ispitivanju PURSUE iznosila je 2,4 u obje
liječene skupine. Ovo je ispitivanje dalo i podatke o sigurnosti primjene lijeka za dojenčad rođenu nakon transfera krioprezerviranih embrija.
U ispitivanju praćenja FTET-a maksimalni broj FTET ciklusa bio je 5 za ENGAGE, odnosno 4 za PURSUE. Rezultati trudnoće iz prva dva FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE prikazani su u tablici 3 niže.
Tablica 3: Rezultati trudnoće iz FTET ciklusa u ispitivanjima ENGAGE i PURSUE Populacija planirana za liječenje (ITT)
| FTET ciklusi u ispitivanju ENGAGE(u dobi od 18 do 36 godina) (tjelesna težina veća od 60 kg i manja ili jednaka 90 kg) | FTET ciklusi u ispitivanju PURSUE(u dobi od 35 do 42 godine) (tjelesna težina veća ili jednaka 50 kg) | |||||||||||
| Elonva 150 µg | rekFSH 200 IU | Elonva 150 µg | rekFSH 300 IU | |||||||||
| n | N | % | n | N | % | N | N | % | n | N | % | |
| FTET ciklus 1a | ||||||||||||
| Trudnoća u tijeku | 55 | 148 | 37,2 | 45 | 147 | 30,6 | 43 | 152 | 28,3 | 42 | 145 | 29,0 |
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 43 | 152 | 28,3 | 41 | 145 | 28,3 |
| FTET ciklus 2a | ||||||||||||
| Trudnoća u tijeku | 9 | 38 | 23,7 | 9 | 31 | 29,0 | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
| Živorođeni | - | - | - | - | - | - | 8 | 23 | 34,8 | 6 | 14 | 42,9 |
n = broj ispitanica s događajem; N = ukupni broj ispitanica
a po embriotransferu.
Kongenitalne malformacije prijavljene u dojenčadi rođene nakon ciklusa s odmrznutim embrijima (FTET)
Nakon primjene lijeka Elonva, 61 dojenče rođeno je nakon ciklusa s odmrznutim embrijima u praćenju ispitivanja PURSUE, dok je ukupno 607 dojenčadi rođeno nakon ciklusa medicinski potpomognute oplodnje s embrijima koji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE. Stope kongenitalnih malformacija (kombinirane značajne i manje značajne) prijavljene za dojenčad rođenu nakon FTET ciklusa u praćenju ispitivanja PURSUE (16,4 %) bile su slične onima ukupno prijavljenima za dojenčad rođenu nakon stimuliranih ciklusa medicinski potpomognute oplodnje gdje embriji nisu bili smrznuti u ispitivanjima ENSURE, ENGAGE i PURSUE (16,8%).
Imunogenost
Od 2511 žena liječenih lijekom Elonva u kojih se procijenilo stvaranje protutijela nakon liječenja, u njih četiri (0,16%) dokazano je stvaranje protutijela, uključujući tri koje su bile izložene lijeku Elonva jedanput i jednu koja je bila izložena lijeku Elonva dvaput. U svakom slučaju, ta protutijela nisu bila neutralizirajuća i nisu ometala odgovor na stimulaciju ili normalne fiziološke odgovore osi hipotalamus-hipofiza-jajnici. Dvije od tih četiri žena zatrudnjele su tijekom istog ciklusa liječenja u kojem su otkrivena protutijela, što ukazuje na to da prisutnost ne-neutralizirajućih protutijela nakon stimulacije lijekom Elonva nije klinički značajno.
Pedijatrijska populacija
Da bi se ocijenilo liječenje lijekom Elonva u kombinaciji s hCG-om za indukciju i/ili ponovnu uspostavu puberteta te indukciju i/ili obnovu spermatogeneze, provedeno je otvoreno ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti sa samo jednom skupinom, koje je obuhvatilo 17 adolescentnih dječaka u dobi od 14 ili više godina s hipogonadotropnim hipogonadizmom. Da bi se postigao obrazac lučenja gonadotropina poput onoga u normalnom pubertetu, ispitivanje je uključivalo razdoblje uvodnog liječenja lijekom Elonva umjesto hCG-om u adolescenata s hipogonadotropnim hipogonadizmom, stimuliranjem receptora za FSH na Sertolijevim stanicama korifolitropinom alfa prije stimulacije
receptora za LH na Leydigovim stanicama hCG-om. U ispitivanje nisu bili uključeni dječaci koji su prethodno primali GnRH, gonadotropine ili testosteron. Elonva se primjenjivala jedanput svaka
2 tjedna tijekom 64 tjedna, i to najprije u monoterapiji tijekom prvih 12 tjedana (razdoblje uvodnog liječenja), a nakon toga u kombinaciji s hCG-om tijekom 52 tjedna (razdoblje kombiniranog liječenja) pri čemu se hCG primjenjivao dvaput tjedno (500 – 5000 IU po dozi).
Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je povećanje volumena testisa, koji se utvrđivalo kao zbroj volumena lijevog i desnog testisa izmjerenih ultrazvukom. Tijekom cjelokupnog razdoblja liječenja, u 64. tjednu zabilježeno je povećanje volumena testisa s geometrijske srednje vrijednosti od 1,4 ml na 12,9 ml, što je srednja vrijednost povećanja za 9,43 puta (95% CI: 7,44; 11,97). Primarna mjera ishoda za sigurnost pokazala je da se korifolitropin alfa u načelu dobro podnosio te da nije bilo slučajeva potvrđenih protutijela na korifolitropin alfa kao ni neočekivanih vrijednosti ili promjena kliničkih laboratorijskih parametara ili vitalnih znakova (vidjeti i dio 4.8).
Dodatni nalazi opaženi u 64. tjednu, koji su uključivali povišene razine testosterona, povećanu brzinu rasta i progresiju puberteta (III., IV. i V. stupanj prema Tanneru), ukazivali su na dobar odgovor na liječenje hCG-om. Smanjenje razina anti-Müllerova hormona i povećanje razina inhibina B ukazivali su na početak spermatogeneze.
Farmakokinetički parametri korifolitropina alfa bili su procijenjeni nakon supkutane primjene u žena podvrgnutih ciklusu liječenja kontroliranom stimulacijom jajnika.
Zbog dugog poluvijeka eliminacije, nakon primjene preporučene doze, serumska koncentracija korifolitropina alfa dovoljna je za održavanje rasta većeg broja folikula tijekom cijelog tjedna. To opravdava zamjenu prvih sedam dnevnih injekcija (rek)FSH-a jednom supkutanom injekcijom lijeka Elonva u kontroliranoj stimulaciji jajnika u cilju razvoja višestrukih folikula i trudnoće u sklopu postupka medicinski potpomognute oplodnje (vidjeti dio 4.2).
Tjelesna težina je odrednica izloženosti korifolitropinu alfa. Izloženost korifolitropinu alfa nakon jedne supkutane injekcije traje 665 sati*ng/ml (AUC, 426-1037 sati*ng/ml1) i slična je u žena tjelesne težine jednake ili manje od 60 kilograma nakon primjene 100 mikrograma korifolitropina alfa i u žena tjelesne težine veće od 60 kilograma nakon primjene 150 mikrograma korifolitropina alfa.
Apsorpcija
Nakon jedne supkutane injekcije lijeka Elonva, maksimalna serumska koncentracija korifolitropina alfa iznosi 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml1) i postiže se 44 sata (35-57 sati1) nakon primjene. Apsolutna bioraspoloživost je 58% (48-70%1).
Distribucija
Distribucija, metabolizam i eliminacija korifolitropina alfa vrlo su slični ostalim gonadotropinima poput FSH, hCG i LH. Nakon apsorpcije u krv, korifolitropin alfa većinom se distribuira u jajnike i bubrege. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 9,2 l (6,5-13,1 l1). Izloženost korifolitropinu alfa povećava se proporcionalno dozi, u rasponu od 60 mikrograma do
240 mikrograma.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije korifolitropina alfa iznosi 70 sati (59-82 sata1), a klirens je 0,13 l/h
(0,10-0,18 l/h1). Eliminacija korifolitropina alfa pretežno se odvija putem bubrega, a brzina eliminacije
1 Predviđeni raspon za 90% ispitanica.
može biti smanjena u bolesnika s insuficijencijom bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Jetreni metabolizam u manjoj mjeri pridonosi eliminaciji korifolitropina alfa.
Druge posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Iako nisu dostupni podaci za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre, malo je vjerojatno da oštećenje funkcije jetre utječe na farmakokinetički profil korifolitropina alfa.
Pedijatrijska populacija
U ispitivanju koje je uključivalo adolescentne dječake u dobi od 14 do manje od 18 godina s hipogonadotropnim hipogonadizmom (n=17) koji su primali 100 mikrograma (tjelesna težina ≤ 60 kg) ili 150 mikrograma (tjelesna težina > 60 kg) lijeka Elonva jedanput svaka dva tjedna, srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka Elonva u serumu (dva tjedna nakon primjene doze) iznosila je 591 ng/ml kod primjene lijeka Elonva u monoterapiji, odnosno 600 ng/ml kod primjene lijeka Elonva u kombinaciji s hCG-om (uz primjenu hCG-a dvaput tjedno). Koncentracije lijeka Elonva u serumu bile su usporedive u ispitanika koji su primali dozu lijeka Elonva od 100 mikrograma i onih koji su primali dozu od 150 mikrograma.
Farmaceutski podaci - Elonva 150 mikrograma
natrijev citrat saharoza polisorbat 20 metionin
natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.
Radi lakše uporabe, bolesnik može čuvati lijek na temperaturi do 25ºC tijekom perioda koji nije dulji od 1 mjeseca.
Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Elonva je dostupna u napunjenoj luerlock štrcaljki od 1 ml (hidrolitičko staklo tipa I), zatvorenoj klipom od bromobutil elastomera i zatvaračem vrha. Štrcaljka je opremljena automatskim sigurnosnim sustavom koji sprječava ozljede iglom nakon uporabe, a pakirana je zajedno sa sterilnom iglom za injekciju. Jedna napunjena štrcaljka sadržava 0,5 ml otopine za injekciju.
Elonva je dostupna u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke.