Vokanamet 50 mg/850 mg filmom obložene tablete

Vokanamet je indiciran u odraslih s dijabetesom tipa 2, kao dopuna uz dijetu i tjelovježbu:

• u bolesnika koji uz maksimalno podnošljive doze metformina u monoterapiji nemaju dovoljnu regulaciju

• u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje dijabetesa, u bolesnika koji nemaju dovoljnu regulaciju s metforminom i tim lijekovima

• u bolesnika koji se već liječe kombinacijom kanagliflozina i metformina u pojedinačnim tabletama.

  Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinirane terapije, učinke na regulaciju glikemije i kardiovaskularne događaje, te ispitivane populacije, vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Odrasli s normalnom funkcijom bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] ≥ 90 ml/min/1,73 m²)

Doza lijeka Vokanamet u terapiji snižavanja šećera mora se odrediti za svakog bolesnika ponaosob na temelju dosadašnje terapije, učinkovitosti i podnošljivosti, uz primjenu preporučene dnevne doze od 100 mg ili 300 mg kanagliflozina i bez prekoračenja maksimalne preporučene dnevne doze metformina, peroralno.

Za bolesnike koji nisu adekvatno regulirani uz maksimalne podnošljive doze metformina

Za bolesnike koji nisu adekvatno regulirani metforminom, preporučena početna doza lijeka Vokanamet treba uključiti dozu kanagliflozina od 50 mg, dva puta na dan uz dozu metformina koja se već uzima ili najbližu prikladnu terapijsku dozu. Za bolesnike koji podnose dozu lijeka Vokanamet koji sadrži 50 mg kanagliflozina i koji trebaju bolju kontrolu glikemije, doza se može povisiti na Vokanamet koji sadrži 150 mg kanagliflozina dva puta na dan (vidjeti niže i u dijelu 4.4).

Za bolesnike koji prelaze s pojedinačnih tableta kanagliflozina i metformina

Za bolesnike koji prelaze s pojedinačnih tableta kanagliflozina i metformina, početna doza uzimanja lijeka Vokanamet mora biti u istim ukupnim dnevnim dozama kanagliflozina i metformina koje se već uzimaju ili u najbližoj prikladnoj terapijskoj dozi metformina.

Prije nego se bolesnik prebaci na Vokanamet, treba se razmotriti titracija doze s kanagliflozinom (koja je dodana uz optimalnu dozu metformina).

U bolesnika koji podnose Vokanamet koji sadrži 50 mg kanagliflozina i koji trebaju bolju kontrolu glikemije, može se uzeti u obzir povećanje doze na Vokanamet koji sadrži 150 mg kanagliflozina.

Potreban je oprez u slučaju povećanja doze lijeka Vokanamet koji sadrži 50 mg kanagliflozina na 150 mg kanagliflozina u bolesnika starosti ≥ 75 godina, u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili u drugih bolesnika za koje početna kanagliflozinom izazvana diureza predstavlja rizik (vidjeti dio 4.4). Prije početka liječenja kanagliflozinom, u bolesnika s dokazanom deplecijom volumena, preporučuje se korekcija tog stanja (vidjeti dio 4.4).

Kad se Vokanamet koristi kao dodatna terapija s inzulinom ili inzulinskim sekretagogom (npr. sulfonilurejom), može se razmotriti primjena niže doze inzulina ili inzulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik pojave hipoglikemije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Posebne populacije

Starije osobe

S obzirom da se metformin djelomično eliminira putem bubrega, a stariji bolesnici češće imaju smanjenu funkciju bubrega, Vokanamet se mora primjenjivati uz oprez s porastom dobi. Nužna je redovita kontrola bubrežne funkcije kao pomoć u prevenciji laktacidoze povezane s metforminom, naročito u starijih bolesnika. Mora se uzeti u obzir rizik od deplecije volumena povezane s kanagliflozinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Vokanamet je kontraindiciran u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

eGFR treba procijeniti prije početka liječenja lijekovima koji sadrže metformin te najmanje jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s povećanim rizikom od daljnje progresije oštećenja funkcije bubrega i u starijih osoba, funkciju bubrega treba procjenjivati češće, npr. svakih 3-6 mjeseci.

Maksimalnu dnevnu dozu metformina treba po mogućnosti podijeliti u 2-3 dnevne doze.

Čimbenike koji mogu povećati rizik od laktacidoze (vidjeti dio 4.4) potrebno je provjeriti prije nego što se počne razmatrati uvođenje metformina u bolesnika s eGFR < 60 ml/min/1,73 m².

Ako nije dostupna odgovarajuća jačina lijeka Vokanamet, potrebno je primijeniti pojedinačne komponente zasebno umjesto fiksne kombinacije (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Preporuke za prilagodbu doze

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Vokanamet je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije zbog djelatne tvari metformina (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Nema kliničkog iskustva s lijekom Vokanamet u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Vokanamet u djece u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Vokanamet se mora uzeti peroralno, dva puta na dan uz obroke kako bi se smanjile gastrointestinalne nuspojave povezane s metforminom. Tablete se moraju progutati cijele.

U slučaju da propusti dozu, bolesnik ju treba uzeti čim se sjeti, osim ako je vrijeme za uzimanje sljedeće doze, tada bolesnik mora preskočiti propuštenu dozu i uzeti lijek kada je vrijeme za sljedeću redovnu dozu.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1;

• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktacidoza, dijabetička ketoacidoza);

• Dijabetička prekoma;

• Teško zatajenje bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4);

• Akutna stanja s potencijalom promjene bubrežne funkcije kao što su: dehidracija, teška infekcija, šok (vidjeti dio 4.4);

• Akutna ili kronična bolest koja može izazvati hipoksiju tkiva kao što je: srčano ili respiratorno zatajenje, nedavni infarkt miokarda, šok;

• Oštećenje jetrene funkcije, akutno trovanje alkoholom, alkoholizam (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Laktacidoza

Laktacidoza, vrlo rijetka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega ili kardiorespiratornoj bolesti ili sepsi. Pri akutnom pogoršanju funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktacidoze.

U slučaju dehidracije (teški proljev ili povraćanje, vrućica ili smanjen unos tekućine), potrebno je privremeno prekinuti primjenu lijeka Vokanamet i preporučuje se obratiti se zdravstvenom radniku.

U bolesnika liječenih lijekom Vokanamet potreban je oprez kad se započinje s primjenom lijekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i nesteroidni protuupalni lijekovi [NSAIL-ovi]). Drugi čimbenici rizika za laktacidozu su prekomjerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neodgovarajuće kontrolirana šećerna bolest, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje povezano s hipoksijom, kao i istodobna primjena lijekova koji mogu uzrokovati laktacidozu (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Bolesnici i/ili njegovatelji moraju biti informirani o riziku od laktacidoze. Značajke laktacidoze su acidozna dispneja, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje slijedi koma. U slučaju sumnje na simptome, bolesnik treba prestati uzimati Vokanamet i odmah potražiti pomoć liječnika. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (< 7,35), povišene razine laktata u plazmi (> 5 mmol/l) i povećan anionski procjep te omjer laktata i piruvata.

Rizik za laktacidozu mora se uzeti u obzir u slučaju nespecifičnih znakova poput grčeva u mišićima s probavnim poremećajima kao što su bol u abdomenu i teška astenija.

Bolesnici s potvrđenom ili suspektnom mitohondrijskom bolešću

U bolesnika s potvrđenom mitohondrijskom bolešću kao što su sindrom mitohondrijske encefalopatije, laktacidoze i epizoda sličnih moždanom udaru (engl. Mitochondrial Encephalopathy with Lactic

Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) i šećerna bolest i gluhoća naslijeđeni od majke (engl. Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD), metformin se ne preporučuje zbog rizika od egzacerbacije laktacidoze i neuroloških komplikacija koje mogu dovesti do pogoršanja bolesti.

U slučaju znakova i simptoma koji upućuju na sindrom MELAS ili MIDD nakon uzimanja metformina, liječenje metforminom mora se odmah prekinuti i provesti hitna dijagnostička obrada.

Funkcija bubrega

Snižena bubrežna funkcija u starijih bolesnika je česta i asimptomatska. Potreban je poseban oprez u situacijama u kojima se bubrežna funkcija može narušiti; na primjer, pri započinjanju antihipertenzivne ili diuretske terapije i pri započinjanju liječenja NSAIL-ovima.

Djelotvornost kanagliflozina u regulaciji glikemije ovisi o bubrežnoj funkciji te je djelotvornost smanjena u bolesnika koji imaju umjereno oštećenje bubrežne funkcije i vjerojatno je odsutna u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ili CrCl < 60 mL/min prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija), naročito s dozom od 300 mg. Dodatno, u tih bolesnika prijavljeno je više događaja povišenog kalija i većeg porasta vrijednosti serumskog kreatinina i ureje u krvi (vidjeti dio 4.8).

Stoga je dozu kanagliflozina potrebno ograničiti na 100 mg dnevno u bolesnika s

eGFR < 60 ml/min/1,73 m² ili CrCl < 60 mL/min, a kanagliflozin se ne smije primjenjivati za regulaciju glikemije u bolesnika kojima je eGFR trajno < 45 ml/min/1,73 m² ili CrCl < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Primjena jodiranih kontrastnih sredstava

Intravaskularna primjena jodiranih kontrastnih sredstava može dovesti do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktacidoze. Primjenu lijeka Vokanamet treba prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Kirurški zahvat

Budući da Vokanamet sadrži metformin, primjena lijeka Vokanamet mora se prekinuti u vrijeme kirurškog zahvata pod općom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. S terapijom se smije ponovno započeti tek nakon što je od kirurškog zahvata ili ponovne uspostave peroralne prehrane prošlo najmanje 48 sati i pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna.

Sniženje razine/nedostatak vitamina B12

Metformin može sniziti razine vitamina B12 u serumu. Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. U slučaju sumnje na nedostatak vitamina B12 (kao kod anemije ili neuropatije), potrebno je pratiti razine vitamina B12 u serumu. Periodično praćenje vitamina B12 moglo bi biti potrebno u bolesnika s čimbenicima rizika za nedostatak vitamina B12.

Potrebno je nastaviti terapiju metforminom sve dok se podnosi i nije kontraindicirana te dok se pazi da se nedostatak vitamina B12 odgovarajuće korigira, u skladu s trenutnim kliničkim smjernicama.

Primjena u bolesnika s rizikom pojave nuspojava povezanih s deplecijom volumena

Zbog svog mehanizma djelovanja, kanagliflozin, povećavajući ekskreciju glukoze urinom (UGE) inducira osmotsku diurezu, što može reducirati intravaskularni volumen i smanjiti krvni tlak (vidjeti

dio 5.1). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima kanagliflozina, povećanje nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija ili hipotenzija) češće je primijećeno uz dnevnu dozu od 300 mg i češće su zabilježene u prva tri mjeseca (vidjeti dio 4.8).

Potreban je oprez u bolesnika kod kojih kanagliflozinom izazvano smanjenje krvnog tlaka može predstavljati rizik, poput bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću, bolesnika s

eGFR < 60 mL/min/1,73 m², bolesnika na antihipertenzivnoj terapiji s anamnezom hipotenzije, bolesnika na diureticima ili u starijih bolesnika (≥ 65 godina starosti) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Zbog deplecije volumena, obično je primijećeno malo smanjenje srednje vrijednosti eGFR unutar prvih 6 tjedana nakon početka liječenja kanagliflozinom. U bolesnika koji su osjetljivi na veće redukcije intravaskularnog volumena, kao što je opisano iznad, ponekad su primijećena veća smanjenja eGFR (> 30%), uz naknadna poboljšanja, koja su manje često zahtijevala prekid liječenja kanagliflozinom (vidjeti dio 4.8).

Bolesnicima se mora savjetovati da prijave simptome deplecije volumena. Ne preporučuje se primjena kanagliflozina u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje (vidjeti dio 4.5), ili u onih koji imaju depleciju volumena, npr. zbog akutne bolesti (poput gastrointestinalne bolesti).

Za bolesnike koji uzimaju Vokanamet, u slučaju interkurentnih stanja koja mogu dovesti do deplecije volumena (poput gastrointestinalne bolesti), preporučuje se pažljivo praćenje stanja volumena

(npr. fizikalni pregled, mjerenja krvnog tlaka, laboratorijske pretrage uključujući pretrage bubrežne funkcije) i elektrolita u serumu. Može se razmotriti privremeni prekid liječenja lijekom Vokanamet za bolesnike u kojih se razvije deplecija volumena tijekom liječenja lijekom Vokanamet do korekcije zdravstvenog stanja. Ukoliko je liječenje prekinuto, u obzir se mora uzeti učestali nadzor glukoze.

Dijabetička ketoacidoza

U bolesnika liječenih SGLT2 inhibitorima, uključujući kanagliflozin, prijavljeni su rijetki slučajevi dijabetičke ketoacidoze (DKA), uključujući slučajeve opasne po život i slučajeve sa smrtnim ishodom. U brojnim slučajevima stanje se očitovalo atipično, uz samo umjereno povišene vrijednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato je li vjerojatnost pojave DKA veća pri višim dozama kanagliflozina. Čini se da je rizik od DKA veći u bolesnika s umjerenim do teškim smanjenjem bubrežne funkcije kojima je potreban inzulin.

U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, boli u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti mora se razmotriti rizik od dijabetičke ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je ustvrditi radi li se u bolesnika o ketoacidozi, neovisno o razini glukoze u krvi.

U bolesnika u kojih se sumnja na DKA ili je ista dijagnosticirana, liječenje Vokanametom treba odmah prekinuti.

Liječenje treba privremeno prekinuti u bolesnika koji su hospitalizirani zbog akutnih ozbiljnih bolesti. Ako je moguće, odgodite uzimanje lijeka Vokanamet kroz odgovarajuće vremensko razdoblje (odgovarajući broj dana) prije velike operacije, uključujući abdominalne i barijatrijske, ili bilo koje druge invazivne postupke povezane s produljenim gladovanjem. Preporučuje se praćenje ketona u serumu. Razmotrite zamjensku antihiperglikemijsku terapiju, uključujući inzulin.

Preporučuje se mjerenje razine ketona u krvi u odnosu na mjerenje razine ketona u mokraći. Liječenje Vokanametom može se ponovno započeti nakon što vrijednosti razine ketona ponovo postanu normalne i bolesnikovo stanje je stabilizirano.

Prije početka liječenja Vokanametom, potrebno je u anamnezi bolesnika razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.

Nakon prekida primjene lijeka Vokanamet, u nekih bolesnika dijabetička ketoacidoza može biti produljena tj. može trajati duže od očekivanog prema vremenu poluvijeka kanaglifozina u plazmi (vidjeti dio 5.2). Produljena glukozurija primijećena je zajedno s perzistentnim DKA. Čimbenici neovisni o kanaglifozinu mogli bi biti uključeni u produljena razdoblja DKA. Nedostatak inzulina može doprinijeti produljenju dijabetičke ketoacidoze i mora se korigirati kada je potvrđen.

Bolesnici koji mogu biti pod većim rizikom od DKA uključuju bolesnike s niskom rezervom funkcije beta-stanica (npr. bolesnici s dijabetesom tipa 2 koji imaju nisku razinu C-peptida ili bolesnici s latentnom autoimunim dijabetesom u odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili bolesnici s pankreatitisom u anamnezi), bolesnike sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidracije, bolesnike kojima su snižene doze inzulina i bolesnike s povećanim zahtjevima za inzulinom zbog akutne bolesti, kirurškog zahvata ili zlouporabe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati s oprezom u ovih bolesnika.

Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima u bolesnika s prethodnom pojavom DKA tijekom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identificiran i razriješen drugi jasni precipitirajući faktor.

Sigurnost i djelotvornost kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 1 nisu ustanovljene te se Vokanamet ne smije primjenjivati u liječenju bolesnika s dijabetesom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja s čestom učestalošću u bolesnika s dijabetesom tipa 1 koji se liječe SGLT2 inhibitorima.

Amputacije donjih ekstremiteta

U dugoročnim kliničkim ispitivanjima primjene kanagliflozina u bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest (KVB) ili najmanje 2 faktora rizika za KVB kanagliflozin je bio povezan s povećanim rizikom od amputacije donjih ekstremiteta u odnosu na placebo (0,63 naspram 0,34 događaja na 100 bolesnik-godina), a to se povećanje odnosilo prvenstveno na amputacije nožnog prsta i amputacije srednjeg dijela stopala (vidjeti dio 4.8). U dugoročnom kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću nije opažena razlika u riziku od amputacije donjih ekstremiteta između bolesnika liječenih kanagliflozinom u dozi od 100 mg i onih koji su primali placebo. U tom su se ispitivanju primjenjivale mjere opreza opisane u nastavku. Budući da nije utvrđen podležeći mehanizam, nisu poznati faktori rizika za amputaciju osim općih faktora rizika.

Prije uvođenja lijeka Vokanamet potrebno je razmotriti faktore iz bolesnikove anamneze koji bi mogli povećati rizik od amputacije. Kao mjere opreza treba razmotriti pažljivo praćenje bolesnika s većim rizikom od amputacije te savjetovanje bolesnika o važnosti rutinske preventivne njege stopala i održavanja odgovarajuće hidracije. U bolesnika kod kojih se razviju događaji koji mogu prethoditi amputaciji, poput kožnog ulkusa na donjim ekstremitetima, infekcije, osteomijelitisa ili gangrene, može se razmotriti i prekid liječenja lijekom Vokanamet.

Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Fournierova gangrena)

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma u bolesnica i bolesnika koji uzimaju SGLT2 inhibitore (što je poznato i kao Fournierova gangrena).To je rijedak, no ozbiljan i potencijalno po život opasan događaj koji zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju i liječenje antibioticima.

Bolesnicima je potrebno savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče kombinaciju simptoma boli, osjetljivosti (na dodir), eritema ili oticanja u području genitalija ili perinealnom području, s vrućicom ili malaksalosti. Potrebno je imati na umu da nektrotizirajućem fasciitisu mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se sumnja na Fournierovu gangrenu, potrebno je prekinuti uzimanje lijeka X te hitno započeti s liječenjem (uključujući antibiotike i kirurški debridman).

Povišen hematokrit

Tijekom liječenja kanagliflozinom uočeno je povišenje hematokrita (vidjeti dio 4.8); stoga, nalaže se pažljivo nadziranje u bolesnika čiji je hematokrit već povišen.

Stariji

Stariji bolesnici mogu imati veći rizik za depleciju volumena, obzirom na veću vjerojatnost da se liječe diureticima i da imaju oštećenu funkciju bubrega. U bolesnika starosti ≥ 75 godina, uz terapiju kanagliflozinom prijavljena je veća incidencija nuspojava povezanih s deplecijom volumena

(npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija). Dodatno, u takvih bolesnika prijavljena su veća smanjenja eGFR (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Genitalne gljivične infekcije

Sukladno mehanizmu inhibicije kotransportera natrij glukoza 2 (SGLT2) s porastom izlučivanja glukoze urinom, u kliničkim ispitivanjima kanagliflozina prijavljena je vulvovaginalna kandidijaza u žena, a u muškaraca balanitis ili balanopostitis (vidjeti dio 4.8). Muški i ženski bolesnici s anamnezom genitalnih gljivičnih infekcija su češće razvijali infekciju. Balanitis ili balanopostitis javljali su se prvenstveno u neobrezanih muškaraca, a u nekim su slučajevima doveli do fimoze i/ili obrezivanja.

Većinu genitalnih gljivičnih infekcija liječilo se topikalnim antimikoticima, bilo da je lijek propisao liječnik ili su se bolesnici liječili sami, uz nastavak liječenja lijekom Vokanamet.

Infekcije mokraćnog sustava

Slučajevi kompliciranih infekcija mokraćnog sustava uključujući pijelonefritis i urosepsu koji su bili prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih kanagliflozinom, često su dovodili do prekida liječenja. U bolesnika s kompliciranim infekcijama mokraćnog sustava potrebno je razmotriti privremeno ukidanje kanagliflozina.

Zatajenje srca

Iskustvo s klasifikacijom New York Heart Associaton (NYHA) III je ograničeno, a nema iskustva u kliničkim ispitivanjima s kanagliflozinom u klasifikaciji NYHA IV.

Laboratorijski nalazi mokraće

Zbog mehanizma djelovanja, bolesnici koji uzimaju Vokanamet imat će pozitivan nalaz glukoze u mokraći.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija s lijekom Vokanamet; međutim, takva ispitivanja provedena su s pojedinačnim djelatnim tvarima (kanagliflozinom i metforminom).

Istovremena primjena kanagliflozina (300 mg jedanput dnevno) i metformina (2000 mg jedanput dnevno) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku bilo kanagliflozina ili metformina.

Kanagliflozin Farmakodinamičke interakcije

Diuretici

Kanagliflozin može dodatno djelovati na učinak diuretika i može povećati rizik pojave dehidracije i hipotenzije (vidjeti dio 4.4).

Uzimanje kanagliflozina se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju diuretike Henleove petlje.

Inzulin i inzulinski sekretagozi

Inzulin i inzulinski sekretagozi, poput sulfonilureja, mogu uzrokovati hipoglikemiju. Stoga, može biti potrebna niža doza inzulina ili inzulinskih sekretagoga, kako bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Vokanamet (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije

Djelovanje drugih lijekova na kanagliflozin

Metabolizam kanagliflozina odvija se prvenstveno putem glukoronidne konjugacije posredovane UDP glukuronozil transferazom 1A9 (UGT1A9) i 2B4 (UGT2B4). Kanagliflozin se prenosi putem

P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Induktori enzima (poput gospine trave [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturati, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) mogu dovesti do smanjene izloženosti kanagliflozinu. Nakon istovremene primjene kanagliflozina s rifampicinom (induktor različitih aktivnih transportera i enzima koji metaboliziraju lijekove), primijećeno je smanjenje sistemske izloženosti kanagliflozinu (površina ^{ispod krivulje, AUC) od 51% i vršne koncentracije (C}max^{) od 28%. Ovo smanjenje izloženosti} kanagliflozinu može smanjiti djelotvornost.

U slučaju da se kombinirani induktori ovih UGT enzima i transportnih proteina moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, prikladno je praćenje razine glikemije radi procjene odgovora na kanagliflozin. U slučaju da se induktori ovih UGT enzima moraju primijeniti istodobno s kanagliflozinom, u obzir se može uzeti povećanje doze lijeka Vokanamet na onaj koji sadrži 150 mg dva puta na dan ako bolesnici trenutno podnose 50 mg kanagliflozina dva puta na dan te zahtijevaju dodatnu regulaciju glikemije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kolestiramin potencijalno može dovesti do smanjenja izloženosti kanagliflozinu. Doziranje kanagliflozina mora biti barem 1 sat prije ili 4-6 sati nakon primjene sekvestranta žučne kiseline kako bi se na minimum smanjio mogući utjecaj na njihovu apsorpciju.

Ispitivanja interakcija pokazuju da farmakokinetika kanagliflozina nije promijenjena primjenom metformina, hidroklorotiazida, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), ciklosporina, i/ili probenecida.

Učinci kanagliflozina na druge lijekove

Digoksin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 7 dana s jednom dozom digoksina od 0,5 mg nakon čega je slijedilo 0,25 mg na dan tijekom 6 dana dovelo je do 20%-tnog povećanja AUC i ^{36%-tnog povećanja C}max ^{digoksina, vjerojatno zbog P-gp inhibicije. Primijećeno je da kanagliflozin} inhibira P-gp in vitro. Bolesnike koji uzimaju digoksin ili druge srčane glikozide (npr. digitoksin) mora se prikladno pratiti.

Litij

Istodobna primjena SGLT2 inhibitora s litijem može smanjiti koncentracije litija u serumu. Tijekom liječenja kanaglifozinom pažljivije pratite koncentracije litija u serumu, osobito tijekom početka liječenja i promjena doziranja.

Dabigatran

Učinak istodobne primjene kanagliflozina (slabi P-gp inhibitor) na dabigatraneteksilat (P-gp supstrat) nije ispitan. Kako koncentracije dabigatrana mogu biti povišene u prisutnosti kanagliflozina, kad se dabigatran kombinira s kanagliflozinom mora se provoditi praćenje (traženje znakova krvarenja ili anemije).

Simvastatin

Kombinacija kanagliflozina od 300 mg jedanput na dan tijekom 6 dana s jednom dozom simvastatina (supstrat CYP3A4) od 40 mg dovelo je do 12%-tnog povećanja AUC i 9%-tnog povećanja Cmax simvastatina, te 18%-tnog povećanja AUC i 26%-tnog povećanja Cmax kiseline simvastatina.

Povećanje izloženosti simvastatinu i kiselini simvastatina ne smatra se klinički značajnim.

Inhibicija BCRP-a kanagliflozinom ne može se isključiti u crijevima te se stoga povišena izloženost može pojaviti za lijekove koje prenosi BCRP, npr. određenim statinima poput rosuvastatina i nekim lijekovima protiv raka.

U ispitivanjima interakcija, kanagliflozin u stanju dinamičke ravnoteže nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrol), glibenklamida, paracetamola, hidroklorotiazida ili varfarina.

Interferencija s lijekovima/laboratorijskim pretragama

1,5-AG testovi

Povišenja ekskrecije glukoze urinom uz kanagliflozin mogu lažno sniziti razine 1,5-anhidroglucitola (1,5-AG) te mogu mjerenja 1,5-AG učiniti nepouzdanima u procjeni kontrole glikemije. Stoga,

1,5-AG testovi se ne smiju se koristiti u svrhu procjene kontrole glikemije u bolesnika na lijeku Vokanamet. Za detalje, može se preporučiti obraćanje specifičnom proizvođaču 1,5-AG testa.

Metformin

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Alkohol

Intoksikacija alkoholom povezana je s povećanim rizikom od laktacidoze osobito u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre radi metformina, djelatne tvari u lijeku Vokanamet (vidjeti dio 4.4). Mora se izbjegavati konzumiranje alkohola i lijekova koji sadrže alkohol.

Jodirana kontrastna sredstva

Intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda u radiološkim pretragama može uzrokovati zatajenje bubrega, rezultirajući nakupljanjem metformina i rizikom za laktacidozu. Stoga se primjena lijeka Vokanamet mora prekinuti prije ili u vrijeme pretrage metodom oslikavanja i s njegovom primjenom smije se ponovno započeti tek 48 sati poslije, pod uvjetom da je funkcija bubrega bila ponovno procijenjena i da je potvrđeno da je stabilna (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Kationski lijekovi

Kationski lijekovi koji se eliminiraju putem bubrežne tubularne sekrecije (npr. cimetidin) mogu stupiti u interakciju s metforminom natječući se za zajedničke transportne sustave u bubregu. Ispitivanje koje je provedeno u sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazalo je da je cimetidin od 400 mg dva puta

na dan, povisio AUC metformina za 50%, a Cmax za 81%. Stoga, kada se istodobno primjenjuju kationski lijekovi koji se eliminiraju bubrežnom tubularnom sekrecijom, u obzir se mora uzeti strogi nadzor kontrole glikemije, prilagodba doze unutar preporučenog doziranja i promjene u liječenju dijabetesa (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kombinacije čija primjena zahtijeva mjere opreza

Neki lijekovi mogu štetno utjecati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktacidoze, npr. NSAIL-ovi, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, osobito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lijekovi uvode ili primjenjuju u kombinaciji s lijekom Vokanamet, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Glukokortikoidi (primijenjeni sistemski ili lokalno), beta-2-agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Bolesnika se o tome mora obavijestiti, te mu češće nadzirati glukozu u krvi, naročito na početku liječenja takvim lijekovima. Po potrebi, doza lijeka za snižavanje glukoze mora se prilagoditi tijekom liječenja drugim lijekovima, te po prestanku njihovog uzimanja.

Zbog potencijala za sniženje bubrežne funkcije, diuretici (naročito diuretici Henleove petlje) mogu povećati rizik za nastanak laktacidoze povezane s metforminom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kanagliflozina samog ili lijeka Vokanamet u trudnica. Ispitivanja kanagliflozina na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Opsežni podaci o primjeni metformina u trudnica (više od 1000 izloženih ishoda) iz kohortnog ispitivanja temeljenog na registru i objavljenih podataka (metaanalize, klinička ispitivanja i registri) ne ukazuju na povećani rizik kongenitalnih malformacija. Ispitivanja metformina na životinjama ne ukazuju na štetne učinke vezano uz trudnoću, embrijski ili fetalni razvoj, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Vokanamet se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće. Liječenje lijekom Vokanamet mora se prekinuti ako se ustanovi trudnoća.

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja na životinjama u fazi laktacije s kombinacijom djelatnih tvari u lijeku Vokanamet. Nije poznato izlučuju li se kanagliflozin i/ili njegovi metaboliti majčinim mlijekom u ljudi. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se kanagliflozin/metaboliti izlučuju u mlijeko, kao i farmakološki posredovani učinci u dojene mladunčadi i mladih štakora izloženih kanagliflozinu (vidjeti dio 5.3). Metformin se u maloj količini izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Rizik za novorođenče/dojenče ne može se isključiti. Vokanamet se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Djelovanje lijeka Vokanamet na plodnost u ljudi nije ispitano. U ispitivanjima na životinjama nije zamijećeno djelovanje kanagliflozina ili metformina na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Vokanamet ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kada se Vokanamet uzima kao dodatna terapija uz inzulin ili inzulinski sekretagog, bolesnike se mora upozoriti na rizik pojave hipoglikemije i na povišeni rizik za pojavu nuspojava povezanih s deplecijom volumena, poput posturalne omaglice (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Kanagliflozin

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost kanagliflozina ocijenjena je u 22 645 bolesnika s dijabetesom tipa 2, uključujući

16 334 bolesnika kod kojih se ocjenjivao kanagliflozin u kombinaciji s metforminom. Dodatno, provedeno je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze II s doziranjem dva puta na dan, u trajanju od 18 tjedana (kanagliflozin od 50 mg ili 150 mg kao dodatno liječenje s metforminom od 500 mg) s 279 bolesnika od kojih je 186 bolesnika bilo liječeno kanagliflozinom kao dodatnom terapijom uz liječenje metforminom.

Primarna procjena sigurnosti i podnošljivosti provedena analizom objedinjenih podataka (n = 2313) iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana klinička ispitivanja (monoterapija i dodatna terapija s metforminom, metforminom i sulfonilurejom, i metforminom i pioglitazonom). Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja bile su hipoglikemija u kombinaciji s inzulinom ili sulfonilurejom, vulvovaginalna kandidijaza, infekcija mokraćnog sustava, poliurija ili polakizurija (tj. učestalo mokrenje). Nuspojave koje su dovele do prekida liječenja kod ≥ 0,5% svih bolesnika liječenih kanagliflozinom u ovim ispitivanjima bile su vulvovaginalna kandidijaza (0,7% ženskih bolesnika) i balanitis ili balanopostitis (0,5% muških bolesnika). Dodatne analize sigurnosti (uključujući dugotrajne podatke) iz podataka cijelog programa za kanagliflozin (placebo i aktivno kontrolirana ispitivanja) bila su provedena radi procjene prijavljenih štetnih događaja da bi se prepoznale nuspojave (vidjeti tablicu 2) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u tablici 2 temelje se na analizi objedinjenih podataka iz placebom i aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja koja su opisana iznad. Nuspojave prijavljene tijekom primjene kanagliflozina nakon stavljanja u promet u svijetu su također uključene u ovu tablicu. Niže navedene nuspojave, poredane su prema učestalosti i klasifikaciji organskih sustava. Kategorije učestalosti su definirane prema sljedećem sporazumu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Tablični popis nuspojava (MedDRA) iz placebom^e i aktivnim lijekom kontroliranih ispitivanja^e i iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet

1. Povezano s deplecijom volumena; vidjeti dio 4.4 i opis nuspojave u nastavku.

2. Vidjeti dio 4.4 i opis nuspojave u nastavku.

3. Vidjeti opis nuspojave u nastavku.

4. Vidjeti dio 4.4.

5. Profili sigurnosnih podataka iz individualnih pivotalnih ispitivanja (uključujući ispitivanja u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega; u starijih bolesnika [≥ 55 godina starosti do ≤ 80 godina starosti]; u bolesnika s povećanim KV i bubrežnim rizikom) općenito su u skladu s nuspojavama identificiranima u ovoj tablici.

6. Žeđ uključuje pojmove žeđ, suha usta i polidipsija.

7. Osip uključuje pojmove eritemni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip i vezikularni osip.

8. Povezano s frakturom kostiju; vidjeti opis nuspojave u nastavku.

9. Poliurija ili polakizurija uključuju termine poliurija, polakizurija, žurno mokrenje, nokturija i povećano stvaranje mokraće.

10. Vulvovaginalna kandidijaza uključuje termine vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginalna gljivična infekcija, vulvovaginitis, vaginalna infekcija, vulvitis i genitalna gljivična infekcija.

11. Balanitis ili balanopostitis uključuju termine balanitis, balanopostitis, balanitis uzrokovan kandidom i genitalna gljivična infekcija.

12. Srednji postotak porasta u odnosu na početnu vrijednost za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg naspram

    placeba, bio je za ukupni kolesterol 3,4% i 5,2% naspram 0,9%; HDL kolesterol 9,4% i 10,3% naspram 4,0%; LDL

    kolesterol 5,7% i 9,3% naspram 1,3%; ne HDL kolesterol 2,2% i 4,4% naspram 0,7%; trigliceride 2,4% i 0,0%

    naspram 7,6%.

13. Srednje vrijednosti promjene hematokrita u odnosu na početnu bila je 2,4% i 2,5% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 0,0% za placebo.

14. Srednje vrijednosti postotka promjene kreatinina u odnosu na početnu bila je 2,8% i 4,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 1,5% za placebo.

o Srednje vrijednosti postotka promjene ureje u krvi u odnosu na početnu bila je 17,1% i 18,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 2,7% za placebo.

1. Srednje vrijednosti postotka promjene kalija u krvi u odnosu na početnu bila je 0,5% i 1,0% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 0,6% za placebo.

2. Srednje vrijednosti postotka promjene fosfata u krvi u odnosu na početnu bila je 3,6% i 5,1% za kanagliflozin od 100 mg odnosno 300 mg u usporedbi s 1,5% za placebo.

Opis odabranih nuspojava

Amputacija donjih ekstremiteta

U bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest kanagliflozin je bio povezan s povećanim rizikom od amputacije donjih ekstremiteta, što je primijećeno u integriranom programu ispitivanja CANVAS, koji se sastojao od ispitivanja CANVAS i CANVAS-R – dvaju velikih, dugoročnih, randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja u kojima su se ocjenjivala 10 134 bolesnika. Taj je nesrazmjer zabilježen već u prvih 26 tjedana liječenja. U sklopu ispitivanja CANVAS i CANVAS-R bolesnici su bili praćeni tijekom prosječnog razdoblja od 5,7 godina odnosno 2,1 godine. Neovisno o tome jesu li primali kanagliflozin ili placebo, rizik od amputacije bio je najveći u bolesnika koji su na početku ispitivanja u anamnezi već imali amputaciju, perifernu vaskularnu bolest i neuropatiju. Rizik od amputacije donjih ekstremiteta nije ovisio o dozi. Rezultati analize podataka o amputacijama iz integriranog programa ispitivanja CANVAS prikazani su u tablici 3.

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda koje je obuhvatilo 4397 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću nije bilo razlike u riziku od amputacija donjih ekstremiteta kod primjene kanagliflozina u dozi od 100 mg u odnosu na placebo (1,2 naspram 1,1 događaj na

100 bolesnik-godina [HR: 1,11; 95% CI: 0,79; 1,56]) (vidjeti dio 4.4). U drugim ispitivanjima kanagliflozina kod dijabetesa tipa 2, u koja je bila uključena opća populacija bolesnika s dijabetesom od 8114 bolesnika, nije opažena razlika u riziku od amputacije donjih ekstremiteta u odnosu na kontrolnu skupinu.

Tablica 3: Analiza objedinjenih podataka o amputacijama iz ispitivanja CANVAS i CANVAS-R

Napomena: Incidencija se temelji na broju bolesnika s najmanje jednom amputacijom, a ne na ukupnom broju amputacija. Trajanje praćenja bolesnika računalo se od 1. dana ispitivanja do datuma prve amputacije. U nekih je bolesnika provedeno više od jedne amputacije. Postotak manjih i većih amputacija temelji se na amputaciji najviše razine u pojedinog bolesnika.

* Nožni prst i srednji dio stopala

† Gležanj, potkoljenica i natkoljenica

Unutar programa ispitivanja CANVAS, u obje su liječene skupine, među ispitanicima podvrgnutima amputaciji, najčešće bile amputacije nožnog prsta i amputacije srednjeg dijela stopala (71%) (vidjeti tablicu 3). Višestruke amputacije (u nekim slučajevima provedene na oba donja ekstremiteta) nisu bile česte i njihov je udio bio sličan u obje liječene skupine.

U obje su liječene skupine najčešći medicinski događaji koji su zahtijevali amputaciju bili infekcije donjih ekstremiteta, dijabetički ulkusi na stopalima, bolest perifernih arterija i gangrena (vidjeti

dio 4.4).

Nuspojave povezane s deplecijom volumena

U analizi objedinjenih podataka iz četiri 26-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja incidencija svih nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija, dehidracija i sinkopa) bila je 1,2% za kanagliflozin od 100 mg jedanput na dan, 1,3% za

kanagliflozin od 300 mg jedanput na dan i 1,1% za placebo. Incidencija uz liječenje kanagliflozinom u dva aktivno kontrolirana ispitivanja bila je slična komparatorima.

U jednom od ciljanih dugoročnih kardiovaskularnih ispitivanja (CANVAS), u kojem su bolesnici općenito bili stariji i imali su veću stopu komplikacija dijabetesa, stopa incidencije nuspojava povezanih s deplecijom volumena bila je 2,3 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin od 100 mg, 2,9 događaja na 100 bolesnik-godina s kanagliflozinom od 300 mg i 1,9 događaja na

100 bolesnik-godina uz placebo.

U svrhu procjene faktora rizika za te nuspojave, provedena je veća analiza objedinjenih podataka (N = 12 441) bolesnika iz 13 kontroliranih ispitivanja faze 3 i faze 4 uključujući obje doze kanagliflozina. U ovoj objedinjenoj analizi, bolesnici na diureticima Henleove petlje, bolesnici s početnom vrijednosti eGFR 30 ml/min/1,73 m² do < 60 ml/min/1,73 m² i bolesnici starosti

≥ 75 godina imali su općenito veće incidencije ovih nuspojava. Za bolesnike na diureticima Henleove petlje, stope incidencije bile su 5,0 i 5,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg odnosno uz kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 4,1 događajem na 100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini. Za bolesnike s početnom vrijednosti eGFR 30 ml/min/1,73 m² do

< 60 ml/min/1,73 m² stope incidencije bile su 5,2 i 5,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg odnosno kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 3,1 događajem na

100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini. U bolesnika starosti ≥ 75 godina stope incidencije bile su 5,3 i 6,1 događaj na 100 bolesnik-godina izloženosti uz kanagliflozin od 100 mg odnosno kanagliflozin od 300 mg u usporedbi s 2,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U ciljanom kardiovaskularnom ispitivanju i većoj analizi objedinjenih podataka, kao i u posebnom ispitivanju bubrežnih ishoda, prekidi liječenja zbog nuspojava povezanih s deplecijom volumena i zbog ozbiljnih nuspojava povezanih s deplecijom volumena, nisu povećani uz kanagliflozin.

Hipoglikemija uz dodatnu terapiju s inzulinom ili inzulinskim sekretagozima

Među liječenim skupinama uključujući placebo, učestalost hipoglikemije bila je niska (priližno 4%), u monoterapiji ili u dodatnoj terapiji uz metformin. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju inzulinom, primijećena je hipoglikemija u 49,3%; 48,2% i 36,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput na dan, kanagliflozinom od 300 mg jedanput na dan odnosno placebom, a teška hipoglikemija javila se u 1,8%; 2,7% i 2,5% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno, kanagliflozinom od 300 mg odnosno placebom. U slučaju kad je kanagliflozin dodan uz terapiju sulfonilurejom, hipoglikemija je primijećena u 4,1%; 12,5% i 5,8% bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno, kanagliflozinom od 300 mg jedanput dnevno, odnosno placebom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Genitalne gljivične infekcije

Vulvovaginalna kandidijaza (uključujući vulvovaginitis i vulvovaginalnu gljivičnu infekciju) bila je prijavljena u 10,4% i 11,4% ženskih bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg jedanput dnevno odnosno kanagliflozinom od 300 mg jedanput dnevno, u usporedbi s 3,2% u ženskih bolesnika liječenih placebom. Većina prijavljenih vulvovaginalnih kandidijaza pojavila se tijekom prva četiri mjeseca liječenja kanagliflozinom. Među ženskim bolesnicima koje uzimaju kanagliflozin; 2,3% je doživjelo više od jedne infekcije. Ukupno, 0,7% svih ženskih bolesnika prekinulo je uzimanje kanagliflozina zbog vulvovaginalnih kandidijaza (vidjeti dio 4.4). U programu ispitivanja CANVAS, medijan trajanja infekcije je bio duži u skupini s kanagliflozinom u odnosu na skupinu s placebom.

Stopa kandidnog balanitisa ili balanopostitisa u muškaraca iznosila je 2,98 i 0,79 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo. Među muškarcima koji su uzimali

kanagliflozin, njih 2,4% imalo je više od jedne infekcije. Stopa prekida liječenja kanagliflozinom zbog kandidnog balanitisa ili balanopostitisa u muškaraca iznosila je 0,37 događaja na 100 bolesnik-godina. Stopa prijavljenih slučajeva fimoze iznosila je 0,39 i 0,07 događaja na 100 bolesnik-godina uz

kanagliflozin odnosno placebo. Stopa obrezivanja iznosila je 0,31 i 0,09 događaja na 100 bolesnik-godina uz kanagliflozin odnosno placebo (vidjeti dio 4.4).

Infekcije mokraćnog sustava

U kliničkim ispitivanjima infekcije mokraćnog sustava bile su češće prijavljene za kanagliflozin od 100 mg i 300 mg jedanput dnevno (5,9% odnosno 4,3%) u usporedbi s 4,0% s placebom. Većina infekcija bile su blage do umjerene bez povećanja pojave ozbiljnih nuspojava. U ovim ispitivanjima, ispitanici su odgovorili na standardna liječenja nastavljajući liječenje kanagliflozinom.

Međutim, slučajevi kompliciranih infekcija mokraćnog sustava ukljućujući pijelonefritis i urosepsu koji su bili prijavljeni nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih s kangliflozinom, često su dovodili do prekida liječenja.

Frakture kostiju

U kardiovaskularnom ispitivanju (CANVAS) s 4327 liječenih ispitanika koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju bile su 1,6, 1,8 i 1,1 na 100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg odnosno placebo, a nesrazmjer u stopi fraktura prvobitno je opažen tijekom prvih 26 tjedana liječenja.

U drugim dvama dugoročnim ispitivanjima i ispitivanjima provedenima u općoj populaciji osoba s dijabetesom nije opažena razlika u riziku od fraktura između bolesnika koji su primali kanagliflozin i kontrolne skupine. U drugom kardiovaskularnom ispitivanju (CANVAS-R) s 5807 liječenih ispitanika koji su imali potvrđenu kardiovaskularnu bolest ili najmanje dva faktora rizika za kardiovaskularnu bolest, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosile su 1,1 i 1,3 događaja na

100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin odnosno placebo.

U dugoročnom ispitivanju bubrežnih ishoda koje je obuhvatilo 4397 liječenih ispitanika s dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom bubrežnom bolešću, stopa incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosila je 1,2 događaja na 100 bolesnik-godina praćenja i u skupini koja je primala kanagliflozin u dozi od

100 mg i u onoj koja je primala placebo. U drugim ispitivanjima dijabetesa tipa 2 s kanagliflozinom, koja su uključila opću populaciju s dijabetesom od 7729 bolesnika i u kojima su se ocjenjivale frakture kostiju, stope incidencije svih ocijenjenih fraktura kostiju iznosile su 1,2 i 1,1 događaj na

100 bolesnik-godina praćenja uz kanagliflozin odnosno placebo. Nakon 104 tjedna liječenja, kanagliflozin nije štetno utjecao na mineralnu gustoću kostiju.

Posebne populacije

Starije osobe

Analizom objedinjenih podataka 13 placebom kontroliranih i aktivno kontroliranih ispitivanja, sigurnosni profil kanagliflozina u starijih bolesnika općenito je u skladu s onim u mlađih bolesnika. Bolesnici starosti ≥ 75 godina imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (poput posturalne omaglice, ortostatske hipotenzije, hipotenzije) uz stope incidencije od 5,3; 6,1 i 2,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u bolesnika koji su primali kanagliflozin od 100 mg jedanput dnevno i kanagliflozin od 300 mg jedanput dnevno, odnosno u kontrolnoj skupini. Uz kanagliflozin od 100 mg i kanagliflozin od 300 mg prijavljena su sniženja eGFR

(-3,4 odnosno -4,7 ml/min/1,73 m²) u odnosu na kontrolnu skupinu (-4,2 ml/min/1,73 m²). Srednja vrijednost eGFR na početku ispitivanja iznosila je 62,5, 64,7 i 63,5 ml/min/1,73 m² u skupini koja je primala kanagliflozin od 100 mg i kanagliflozin od 300 mg, odnosno u kontrolnoj skupini (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

Bolesnici s početnom vrijednosti eGFR < 60 ml/min/1,73 m² imali su veću incidenciju nuspojava povezanih s deplecijom volumena (npr. posturalna omaglica, ortostatska hipotenzija, hipotenzija) uz

kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo, sa stopama incidencije od 5,3; 5,1 i 3,1 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Ukupna stopa incidencije povišenog kalija u serumu bila je viša u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega uz kanagliflozin od 100 mg, kanagliflozin od 300 mg, odnosno placebo, sa stopama incidencije od 4,9, 6,1 odnosno 5,4 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti. Općenito, povišenja su bila prolazna i nisu zahtijevala posebno liječenje.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega povišenja kreatinina u serumu za 9,2 μmol/l i BUN-a za približno 1,0 mmol/l primijećena su kod primjene obje doze kanagliflozina. Stope incidencije većih smanjenja eGFR (> 30%) u bilo kojem trenutku tijekom liječenja kanagliflozinom od 100 mg, kanagliflozinom od 300 mg, odnosno placebom iznosile su 7,3, 8,1 odnosno 6,5 događaja na

100 bolesnik-godina izloženosti. Prilikom zadnje ocjene nakon početka ispitivanja, stope incidencije takvih smanjenja iznosile su 3,3 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u bolesnika liječenih kanagliflozinom od 100 mg, 2,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u onih

liječenih kanagliflozinom od 300 mg i 3,7 događaja na 100 bolesnik-godina izloženosti u onih koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika liječenih kanagliflozinom najprije je zabilježen pad srednje vrijednosti eGFR, neovisno o njegovoj vrijednosti na početku ispitivanja. Nakon toga se eGFR održao na istoj razini ili se postupno povećavao s nastavkom liječenja. Nakon prekida liječenja srednja vrijednost eGFR vratila se na početnu razinu, što ukazuje na to da promjene hemodinamike možda igraju ulogu u tim promjenama bubrežne funkcije.

Metformin

Tablica 4 prikazuje nuspojave, prema SOC-u i kategoriji učestalosti, prijavljene u bolesnika koji su primili metformin u monoterapiji, i koje nisu bile zabilježene u bolesnika koji su primili kanagliflozin. Kategorije učestalosti temeljene su na informacijama koje su dostupne u sažetku opisa svojstava lijeka za metformin.

Tablica 4: Učestalost nuspojava metformina koje su identificirane u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

1. Metformin može često sniziti razine vitamina B12 u serumu, što može dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastične anemije). Rizik od nastanka niskih razina vitamina B12 povećava se s povećanjem doze metformina, trajanjem liječenja i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za koje je poznato da uzrokuju nedostatak vitamina B12. Preporučeno je periodično praćenje vitamina B12 u takvih bolesnika.

2. Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, proljeva, boli u abdomenu i gubitka apetitia najčešće su se pojavili tijekom uvođenja lijeka te su se u većini slučajeva spontano povukli.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Kanagliflozin

Pojedinačne doze do 1600 mg kanagliflozina u zdravih ispitanika i kanagliflozina od 300 mg dva puta na dan, tijekom 12 tjedana u bolesnika s dijabetesom tipa 2, općenito su bile dobro podnošene.

Metformin

Hipoglikemija nije zabilježena s metforminkloridom u dozama do 85 g; iako se u takvim uvjetima pojavila laktacidoza. Predoziranje visokim dozama metformina ili istodobno prisutni rizici mogu dovesti do laktacidoze. Laktacidoza je medicinski hitno stanje i mora se liječiti u bolnici.

Najučinokovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza. Liječenje

U slučaju predoziranja lijekom Vokanamet, opravdano je primijeniti uobičajene potporne mjere,

npr. ukloniti neapsorbirani lijek iz gastrointestinalnog trakta, vršiti klinički nadzor, te po potrebi uvesti kliničke mjere što ovisi o bolesnikovom kliničkom statusu. Najučinkovitija metoda uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza. Kanagliflozin se zanemarivo uklonio tijekom 4-satne hemodijalize. Ne očekuje se da će se kanagliflozin odstranjivati putem peritonealne dijalize.