EXDENSUR 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EXDENSUR 100 mg
Astma
EXDENSUR je indiciran kao dodatna terapija održavanja za tešku astmu s upalom tipa 2 koju karakterizira prisutnost eozinofila u krvi u odraslih i adolescenata u dobi od 12 ili više godina kojima bolest nije dovoljno dobro kontrolirana unatoč liječenju visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (IKS) i još jednim lijekom za terapiju održavanja kod astme (vidjeti dio 5.1).
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
EXDENSUR je indiciran kao dodatna terapija uz intranazalne kortikosteroide za liječenje odraslih bolesnika s teškim KRSsNP-om kojima sistemski kortikosteroidi i/ili kirurški zahvat ne omogućuju dovoljno dobru kontrolu bolesti.
Ovaj lijek trebaju propisati liječnici s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju astme ili KRSsNP-a.
Doziranje
Ovaj je lijek namijenjen za dugoročno liječenje. Odluku o nastavku liječenja treba donositi najmanje jednom godišnje na temelju bolesnikove razine kontrole bolesti.
Astma
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 ili više godina
Preporučena doza depemokimaba iznosi 100 mg, a primjenjuje se supkutano jedanput svakih 6 mjeseci.
KRSsNP
Odrasli
Preporučena doza depemokimaba iznosi 100 mg, a primjenjuje se supkutano jedanput svakih 6 mjeseci.
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je primijeniti što je prije moguće. Ako se propuštena doza primijeni mjesec ili više dana nakon planiranog datuma, injekcije treba nastaviti primjenjivati svakih 6 mjeseci od datuma kad je propuštena doza primijenjena.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija Astma
Sigurnost i djelotvornost depemokimaba u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
KRSsNP
Nema relevantne primjene depemokimaba u pedijatrijskoj populaciji za liječenje KRSsNP-a. Način primjene
Napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka namijenjene su isključivo za supkutanu injekciju.
Odrasli ili adolescentni bolesnici mogu sami primijeniti ovaj lijek ili im ga može dati njegovatelj ako njihov zdravstveni radnik to smatra prikladnim i ako su bolesnik ili njegovatelj prošli obuku o tehnici injiciranja.
Kod samostalne su primjene preporučena mjesta injiciranja bedro ili abdomen, izuzev područja 5 cm oko pupka. Njegovatelj otopinu može primijeniti i u nadlakticu. Lijek se ne smije injicirati u područja na kojima je koža prekrivena modricama, eritematozna, otvrdnula ili osjetljiva na dodir.
Cjelovite upute za primjenu lijeka navode se u uputama za uporabu koje se nalaze na kraju upute o lijeku.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je
jasno evidentirati. Reakcije preosjetljivosti
Nakon primjene depemokimaba mogu se javiti reakcije preosjetljivosti, kao što su anafilaksija i angioedem (vidjeti dio 4.8). Te se reakcije mogu javiti unutar nekoliko sati nakon primjene, no neke se mogu javiti i kasnije (tj. nakon nekoliko dana). U slučaju reakcije preosjetljivosti preporučuje se odgovarajuće liječenje, kako je klinički indicirano. Nakon ponovne primjene depemokimaba preporučuje se praćenje kako bi se uočili znakovi rekurentnih reakcija preosjetljivosti. U slučaju teške ili rekurentne reakcije preosjetljivosti treba razmotriti trajnu obustavu liječenja depemokimabom.
Akutne egzacerbacije astme
Depemokimab se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma ili akutnih egzacerbacija astme.
Tijekom liječenja depemokimabom mogu se javiti neželjeni simptomi povezani s astmom ili egzacerbacije astme. Preporučuje se bolesnike uputiti da zatraže savjet liječnika ako im astma i dalje nije pod kontrolom ili se pogorša nakon početka liječenja depemokimabom.
Kortikosteroidi
Ne preporučuje se naglo prekinuti osnovnu terapiju (uključujući sistemske i inhalacijske kortikosteroide) nakon uvođenja depemokimaba. Ako je to prikladno, doze osnovnih terapija moraju se smanjivati postupno i pod nadzorom liječnika.
Parazitske infekcije (helmintijaze)
Eozinofili mogu sudjelovati u imunosnom odgovoru na neke helmintijaze. Bolesnici s postojećom helmintijazom nisu bili uključeni u program kliničkih ispitivanja. Bolesnike s helmintijazom treba liječiti prije uvođenja depemokimaba. Ako se bolesnici zaraze tijekom liječenja depemokimabom i ne odgovore na terapiju antihelminticima, treba razmotriti odgodu sljedeće doze depemokimaba dok se infekcija ne povuče.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 0,2 mg polisorbata 80 po dozi od 100 mg (vidjeti dio 2.). Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi od 100 mg, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija. Potencijal za interakcije s drugim lijekovima smatra se malim jer se depemokimab katabolizira putem proteolitičkih enzima koji su prisutni po cijelom tijelu, a ne samo u jetrenom tkivu. Rizik od interakcije između lijeka i bolesti zbog neizravnog utjecaja na ekspresiju gena za citokrom P450 (CYP450) ili prijenosnike također se smatra malim jer je depemokimab specifično usmjeren na citokin interleukin-5 (IL-5).
Trudnoća
Nema podataka ili su dostupni ograničeni podaci o primjeni depemokimaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama u kojima se ciljano djelovalo na signalizaciju putem IL-5 ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).
Za monoklonska se protutijela poput depemokimaba očekuje linearan porast prijenosa kroz posteljicu s povećanjem stupnja trudnoće.
Iz predostrožnosti je poželjno izbjegavati primjenu lijeka EXDENSUR tijekom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se depemokimab u majčino mlijeko u ljudi. Poznato je da se prvih nekoliko dana nakon poroda ljudska IgG protutijela izlučuju u majčino mlijeko i da njihove koncentracije ubrzo nakon toga padaju na nisku razinu; stoga se ne može isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja. Nakon toga se EXDENSUR može koristiti tijekom dojenja ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema podataka o plodnosti u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve štetne učinke liječenja protutijelima na IL-5 na plodnost (vidjeti dio 5.3).
EXDENSUR ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave prijavljene kod primjene depemokimaba lokalne su reakcije na mjestu
injiciranja (2%).
Tablični popis nuspojava
U tablici u nastavku (Tablica 1) prikazane su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Kad je to relevantno, unutar svake
kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | pruritus | često |
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | sistemske reakcije na primjenu (nealergijske) | često |
| lokalne reakcije na mjestu injiciranja | često |
Opis odabranih nuspojava
Sistemske reakcije (alergijske)
Kod primjene drugih monoklonskih protutijela usmjerenih na IL-5 ili njegov receptor prijavljene su reakcije preosjetljivosti, kao što su anafilaksija i angioedem. S obzirom na iskustvo s tom skupinom lijekova, moguća je pojava takvih reakcija (vidjeti dio 4.4).
Sistemske reakcije (nealergijske)
Nealergijske reakcije na primjenu lijeka (npr. glavobolja, umor, osip) prijavljene su u 1% bolesnika koji su primali depemokimab u cjelokupnom programu kliničkog razvoja lijeka. U 52-tjednim placebom kontroliranim ispitivanjima kod astme i KRSsNP-a sistemske nealergijske reakcije prijavljene su u < 1% bolesnika koji su primali depemokimab.
Sistemske reakcije (nealergijske) prijavljene kod primjene depemokimaba nisu bile ozbiljne te su bile blage ili umjerene težine. Većina je događaja bila prolazna, pa se tako 88% njih povuklo za ≤ 7 dana, dok se 67% povuklo ≤ 2 dana nakon nastupa.
Lokalne reakcije na mjestu injiciranja
Lokalne reakcije na mjestu injiciranja (npr. bol. eritem, oticanje, svrbež) prijavljene su u 2% bolesnika koji su primali depemokimab u cjelokupnom programu kliničkog razvoja lijeka. Reakcije prijavljene kod primjene depemokimaba nisu bile ozbiljne te su bile blage i prolazne (79% događaja povuklo se za ≤ 7 dana, pri čemu se većina (56%) događaja povukla ≤ 2 dana nakon nastupa).
U placebom kontroliranim ispitivanjima kod astme i KRSsNP-a lokalne reakcije na mjestu injiciranja prijavljene su u 1% bolesnika koji su primali depemokimab, u usporedbi s < 1% onih koji su primali placebo.
Pedijatrijska populacija
U dvama placebom kontroliranim ispitivanjima kod astme (SWIFT-1 i SWIFT-2) u trajanju od
52 tjedna depemokimab je primalo 15 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina). Sigurnosni profil
načelno je bio sličan onom opaženom u odraslih. Nisu utvrđene nikakve dodatne nuspojave.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - EXDENSUR 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, ostali sistemski lijekovi za liječenje opstruktivnih bolesti dišnih putova, ATK oznaka: R03DX12
Mehanizam djelovanja
Depemokimab ciljano djeluje na ljudski IL-5 s afinitetom vezanja od 10,5 pM i tako onemogućuje njegovo vezivanje za alfa lanac IL-5 receptora koji se eksprimiraju na staničnoj površini, pri čemu pokazuje pikomolarnu potentnost (IC50: 4 pM) in vitro. Depemokimab sadrži trostruku aminokiselinsku supstituciju (YTE) u kristalizirajućem fragmentu (Fc regiji) koja pospješuje vezivanje za neonatalni Fc receptor i tako produljuje njegov poluvijek u odnosu na divlji tip IgG1 protutijela.
IL-5 pleiotropni je citokin s dokazanim djelovanjem na eozinofile i druge imunosne i strukturne stanice. Kod teške astme inhibicija IL-5 dokazano poboljšava integritet epitela te smanjuje stvaranje sluznih čepova i preoblikovanje tkiva. Međutim, mehanizam djelovanja još nije definitivno utvrđen.
Farmakodinamički učinci
U kliničkom farmakološkom ispitivanju provedenom u bolesnika s blagom do umjerenom astmom jednokratna supkutana doza od 100 mg depemokimaba uzrokovala je brzo smanjenje broja eozinofila u krvi. Pri prvoj ocjeni nakon primjene lijeka, koja je provedena 24 sata nakon primjene, broj eozinofila u krvi smanjio se za 54% u odnosu na placebo.
U ispitivanjima faze 3 kod astme i KRSsNP-a ta su se smanjenja broja eozinofila u krvi održala tijekom cijelog razdoblja liječenja te su u 52. tjednu iznosila 79% odnosno 85% u odnosu na placebo.
Imunogenost
Među bolesnicima koji su primili najmanje jednu dozu depemokimaba od 100 mg primijenjenu supkutano svakih 6 mjeseci, 9% (44/499) bolesnika s astmom (SWIFT-1 i SWIFT-2) i
8% (21/272) bolesnika s KRSsNP-om (ANCHOR-1 i ANCHOR-2) bilo je pozitivno na protutijela na depemokimab tijekom 52-tjednih ispitivanja.
Postotak bolesnika pozitivnih na protutijela na lijek iznosio je 9% (55/622) u 52-tjednom otvorenom
produžetku ispitivanja kod astme (AGILE; n = 395 na temelju podataka prikupljenih tijekom 104 tjedna).
U placebom kontroliranim ispitivanjima kod astme i KRSsNP-a te u 52-tjednom otvorenom produžetku ispitivanja kod astme (AGILE) < 1% bolesnika (n = 7) bilo je pozitivno na neutralizirajuća protutijela.
Protutijela na lijek utvrđena su često. Nisu opaženi dokazi utjecaja protutijela na lijek na farmakokinetiku, farmakodinamiku, djelotvornost ni sigurnost, no podaci su još uvijek ograničeni.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Astma
Djelotvornost depemokimaba ocjenjivala se u 2 replikacijska, randomizirana (u omjeru 2:1 za depemokimab u odnosu na placebo), dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja s paralelnim skupinama u trajanju od 52 tjedna (SWIFT-1 i SWIFT-2). U tim su dvama ispitivanjima sudjelovali bolesnici u dobi od 12 ili više godina s astmom i upalom tipa 2 koju je karakterizirao eozinofilni fenotip. U ispitivanjima se depemokimab primjenjivao kao dodatak standardnoj terapiji, a davao se u dozi od 100 mg supkutano, jedanput svakih 6 mjeseci, uz ukupno
2 doziranja. Bolesnici su morali imati najmanje 2 egzacerbacije astme koje su zahtijevale liječenje sistemskim kortikosteroidima (SKS) u proteklih 12 mjeseci dok su primali umjerenu do visoku dozu IKS-a (≥ 440 μg flutikazonpropionata ili ekvivalent) plus najmanje jednu dodatnu terapiju održavanja za astmu. Bolesnici su usto morali imati i broj eozinofila u krvi ≥ 150 stanica/μl pri probiru odnosno dokumentiranu vrijednost od ≥ 300 stanica/μl unutar godinu dana prije uključivanja u ispitivanje te smanjenu plućnu funkciju na početku ispitivanja (FEV1 prije bronhodilatacije < 80% predviđene uobičajene vrijednosti u odraslih, odnosno FEV1 < 90% ili omjer FEV1:FVC < 0,8 u adolescenata).
Uključivanje u ispitivanje nije bilo uvjetovano minimalnim početnim rezultatom upitnika za ocjenu kontrole astme (engl. Asthma Control Questionnaire-5, ACQ-5). Depemokimab se primjenjivao kao dodatak osnovnoj terapiji za astmu koja se nastavila primjenjivati tijekom cijelog ispitivanja. Potpuni skup podataka za analizu (engl. Full Analysis Set, FAS) obuhvaćao je populaciju od
762 randomizirana bolesnika koja su primila najmanje jednu dozu depemokimaba ili placeba u dvama ispitivanjima kod astme (382 u ispitivanju SWIFT-1 i 380 u ispitivanju SWIFT-2).
Demografske i početne značajke bolesnika iz tih dvaju ispitivanja navedene su u Tablici 2.
Tablica 2. Demografske i početne značajke (FAS populacija)
| SWIFT-1 (N = 382) | SWIFT-2 (N = 380) | |
| Dob (god.) bolesnika, srednja vrijednost (SD) | 54 (14,2) | 53 (16,2) |
| Bolesnici u dobi od ≥ 65 godina, n (%) | 98 (26) | 96 (25) |
| Ženski spol, n (%) | 223 (58) | 241 (63) |
| Bijelci, n (%) | 316 (83) | 272 (72) |
| Trajanje astme, godine, srednja vrijednost (SD) | 22 (16,2) | 25 (18,5) |
| Srednja postotna vrijednostpredviđenog FEV1 prije bronhodilatacije (SD) | 62 (15,2) | 62 (15,9) |
| Srednja postotna vrijednost reverzibilnosti (SD) | 17 (15,3) | 18 (17,4) |
| Srednja vrijednost broja egzacerbacija u protekloj godini (SD) | 2,2 (0,69) | 2,7 (1,92) |
| Broj eozinofila, stanica/μl, medijan(minimum; maksimum) | 310(20; 2360) | 340(10; 4440) |
| Ukupna vrijednost IgE, U/μl, medijan (minimum; maksimum) | 185(1,9; 12 142) | 180(2,2; 16 198) |
| Srednja vrijednost ukupnog SGRQ rezultata (SD), raspon od 0 do 100 | 44,3 (20,70) | 44,5 (18,69) |
| Bolesnici s početnim ACQ rezultatom≥ 1,5, n (%) | 280 (75) | 279 (75) |
| Umjerena doza IKS-a, n (%)a | 179 (47) | 154 (41) |
| Visoka doza IKS-a, n (%)a | 203 (53) | 226 (59) |
| IKS + LAMA + LABA, n (%) | 95 (25) | 127 (33) |
| OKS za terapiju održavanja, n (%) | 21 (5) | 19 (5) |
FAS = potpuni skup podataka za analizu, FEV1 (engl. forced expiratory volume in 1
second) = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi, IgE = imunoglobulin E, SGRQ (engl. St. George’s Respiratory Questionnaire) = upitnik o bolestima dišnih putova bolnice St. George, ACQ-5 = upitnik za ocjenu kontrole astme, IKS = inhalacijski kortikosteroid, OKS = oralni kortikosteroid, LABA (engl.long-acting beta2agonist) = dugodjelujući agonist beta2adrenergičkih receptora, LAMA (engl.
long-acting muscarinic antagonist) = dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora
a Umjerena doza IKS-a = FP u dozi od 440 μg na dan ili ekvivalent; Visoka doza IKS-a = FP u dozi od
> 440 μg na dan ili ekvivalent
Egzacerbacije
Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanjima SWIFT-1 i SWIFT-2 bio je anualizirana stopa klinički značajnih egzacerbacija tijekom 52-tjednog razdoblja liječenja. Klinički značajna egzacerbacija definirala se kao pogoršanje astme koje je zahtijevalo primjenu SKS-a (intravenskih ili oralnih steroida tijekom najmanje 3 dana ili jednokratne intramuskularne doze kortikosteroida) i/ili hospitalizaciju i/ili posjet hitnoj službi. Bolesnici koji su već primali SKS kao terapiju održavanja morali su uzimati najmanje dvostruku dozu održavanja tijekom najmanje 3 dana. Svi bolesnici s egzacerbacijom liječili su se SKS-om. Većina bolesnika (95% za SWIFT-1 i 92% za SWIFT-2) dovršila je ispitivanja.
U ispitivanjima SWIFT-1 i SWIFT-2 anualizirana stopa egzacerbacija astme bila je značajno niža u bolesnika koji su primali depemokimab nego u onih koji su primali placebo (Tablica 3). Postotak bolesnika s egzacerbacijom koja je zahtijevala hospitalizaciju i/ili posjet hitnoj službi u ispitivanjima SWIFT-1 i SWIFT-2 bio je manji među onima liječenima depemokimabom (1% odnosno 4%) nego među onima koji su primali placebo (8% odnosno 10%).
Tablica 3. Rezultati za egzacerbacije kao primarnu mjeru ishoda (FAS populacija)
| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Depemokimab N = 250 | Placebo N = 132 | Depemokimab N = 252 | Placebo N = 128 | |
| Anualizirana stopa egzacerbacija astme | ||||
| Postotak bolesnika s egzacerbacijom | 32% | 46% | 32% | 50% |
| Godišnja stopaegzacerbacija | 0,46 | 1,11 | 0,56 | 1,08 |
| Omjer stopa (95% CI)Postotno smanjenje (95% CI) | 0,42 (0,30; 0,59)58%(41; 70) | 0,52 (0,36; 0,73)48%(27; 64) | ||
| p-vrijednost | < 0,001 | < 0,001 | ||
FAS = potpuni skup podataka za analizu
Sekundarne mjere ishoda
Dodatne ocjene djelotvornosti uključivale su kvalitetu života vezanu uz zdravlje, koja se mjerila upitnikom o bolestima dišnih putova bolnice St. George (SGRQ), kontrolu astme, koja se mjerila upitnikom za ocjenu kontrole astme (ACQ-5), te plućnu funkciju (FEV1 prije bronhodilatacije). U Tablici 4 navode se rezultati za te sekundarne mjere ishoda u FAS populaciji iz ispitivanja SWIFT-1 i SWIFT-2.
Tablica 4. Rezultati za sekundarne mjere ishoda (FAS populacija)
| SWIFT-1 | SWIFT-2 | |||
| Depemokimab N = 250 | Placebo N = 132 | Depemokimab N = 252 | Placebo N = 128 | |
| Ukupan rezultat upitnika o bolestima dišnih putova bolnice St. George (SGRQ) u 52. tjednu | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Srednja (LS) vrijednostpromjene od početnevrijednosti (SE) | -13,0(1,11) | -9,7(1,55) | -14,8(1,04) | -12,5(1,46) |
| Prilagođena razlika između liječenjab | -3,4 | -2,3 | ||
| (95% CI) | (-7,1; 0,4) | (-5,8; 1,2) | ||
| Rezultat upitnika za ocjenu kontrole astme (ACQ-5) u 52. tjednu | ||||
| na | 224 | 114 | 224 | 116 |
| Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) | -0,82(0,066) | -0,77(0,091) | -0,81(0,065) | -0,70(0,091) |
| Prilagođena razlika između liječenjab | -0,04 | -0,11 | ||
| (95% CI) | (-0,27; 0,18) | (-0,33; 0,11) | ||
| FEV1 prije bronhodilatacije (ml) u 52. tjednu | ||||
| na | 224 | 115 | 226 | 112 |
| Srednja (LS) vrijednost promjene od početne vrijednosti (SE) | 160(26,3) | 160(36,4) | 240(28,6) | 184(40,7) |
| Prilagođena razlika između liječenjab | -1 | 56 | ||
| (95% CI) | (-89; 88) | (-43; 154) | ||
FAS = potpuni skup podataka za analizu, LS (engl. Least Squares) = metoda najmanjih kvadrata,
FEV1 = forsirani izdisajni volumen u 1 sekundi
a Broj bolesnika s podacima pogodnima za analizu u navedenoj vremenskoj točki
b Prilagođena razlika između liječenja (depemokimab u odnosu na placebo)
Otvoreni produžetak ispitivanja kod astme (AGILE)
Bolesnici koji su dovršili ispitivanje SWIFT-1 ili SWIFT-2 mogli su se uključiti u otvoreni produžetak
ispitivanja (AGILE) u sklopu kojega su svi primili do dvije doze depemokimaba tijekom dodatna 52 tjedna. Prema analizi podataka iz ispitivanja AGILE (n = 629), anualizirana stopa egzacerbacija iznosila je 0,56 (95% CI: 0,49; 0,65).
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Djelotvornost depemokimaba u odraslih bolesnika s KRSsNP-om ocjenjivala se u 2 replikacijska, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična klinička ispitivanja s paralelnim skupinama u trajanju od 52 tjedna (ANCHOR-1 i ANCHOR-2). U tim se ispitivanjima ocjenjivala djelotvornost depemokimaba kao dodatka standardnoj terapiji, primijenjenog u dozi od 100 mg supkutano, jedanput svakih 6 mjeseci, uz ukupno 2 doziranja. Bolesnici su morali primiti sistemske kortikosteroide (SKS) u bilo kojem trenutku tijekom prethodne 2 godine i/ili imati medicinsku kontraindikaciju/intoleranciju na SKS i/ili dokumentiran kirurški zahvat zbog nosnih polipa prije probira. Randomizirani bolesnici morali su na početku ispitivanja imati obostrani endoskopski rezultat za nosne polipe ≥ 5 od maksimalno 8 bodova, pri čemu je minimalni rezultat za svaku nosnu šupljinu morao biti 2, te srednju vrijednost rezultata za opstrukciju nosa ≥ 2 na verbalnoj ocjenskoj ljestvici (engl. Verbal Response Scale, VRS). Osim opstrukcije nosa, uključivanje u ispitivanje nije bilo uvjetovano nikakvim drugim simptomima ili kvalitetom života pri randomizaciji. Potpuni skup podataka za analizu (FAS) obuhvaćao je populaciju od ukupno 528 bolesnika (271 u ispitivanju ANCHOR-1 i 257 u ispitivanju ANCHOR-2).
Demografske i početne značajke bolesnika iz tih dvaju ispitivanja navedene su u Tablici 5 u nastavku:
Tablica 5. Demografske i početne značajke (FAS populacija)
| ANCHOR-1 N = 271 | ANCHOR-2 N = 257 | |
| Dob (god.) bolesnika, srednja vrijednost (SD) | 54 (13,4) | 50 (12,9) |
| Bolesnici u dobi od ≥ 65 godina, n (%) | 57 (21) | 43 (17) |
| Ženski spol, n (%) | 83 (31) | 80 (31) |
| Bijelci, n (%) | 185 (70) | 197 (77) |
| Trajanje (god.) KRSsNP-a, srednja vrijednost (SD) | 13 (11,2) | 11 (8,7) |
| Broj eozinofila u krvi, stanica/μl, medijan (minimum; maksimum) | 360(10; 10 550) | 360(30; 1 670) |
| Intranazalni kortikosteroidi, n (%) | 265 (98) | 249 (97) |
| Bolesnici s ≥ 1 prethodnim kirurškim zahvatom zbognosnih polipa, n (%) | 171 (63) | 162 (63) |
| SKS za nosne polipe u proteklih 12 mjeseci, n (%) | 190 (70) | 172 (67) |
| Medicinska kontraindikacija/intolerancija na SKS, n (%) | 11 (4) | 13 (5) |
| Astma, n (%) | 161 (59) | 131 (51) |
| AERD, n (%) | 43 (16) | 42 (16) |
| Ukupan endoskopski rezultat za nosne polipea,b,c, srednja vrijednost (SD), maksimalan rezultat = 8 | 6,0 (1,35) | 5,9 (1,29) |
| VRS rezultat za opstrukciju nosaa,d, srednja vrijednost(SD), maksimalan rezultat = 3 | 2,5 (0,48) | 2,6 (0,42) |
| VRS rezultat za gubitak osjeta mirisaa,d, srednja vrijednost (SD), maksimalan rezultat = 3 | 2,7 (0,55) | 2,8 (0,41) |
| Ukupan SNOT-22 rezultata,e, srednja vrijednost (SD),maksimalan rezultat = 110 | 57,4 (22,15) | 60,1 (19,95) |
| Bolesnici s ukupnim SNOT-22 rezultatom ≥ 40, n (%) | 204 (75) | 207 (81) |
FAS = potpuni skup podataka za analizu, KRSsNP = kronični rinosinusitis s nosnim polipima,
SKS = sistemski kortikosteroid, AERD (engl. aspirin-exacerbated respiratory disease) = aspirinom pogoršana bolest dišnih putova, VRS = verbalna ocjenska ljestvica, SNOT-22 (engl. Sino-Nasal Outcome Test) = test za ocjenu sinonazalnih ishoda
a Viši rezultati ukazuju na težu bolest.
b Prema ocjeni neovisnih zaslijepljenih ocjenjivača.
c Rezultat za nosne polipe zbroj je rezultata za obje nosnice (na ljestvici od 0 do 8), pri čemu je svakoj nosnici dodijeljena jedna od sljedećih ocjena: 0 = bez polipa; 1 = mali polipi u srednjem nosnom hodniku koji ne sežu ispod donje granice srednje nosne školjke; 2 = polipi koji sežu ispod donje granice srednje nosne školjke; 3 = veliki polipi koji sežu do donje granice donje nosne školjke ili polipi koji se nalaze medijalno u odnosu na srednju nosnu školjku; 4 = veliki polipi koji uzrokuju gotovo potpunu kongestiju/opstrukciju donjeg nosnog hodnika.
d Prema svakodnevnim ocjenama bolesnika na ljestvici od 0 do 3, kod koje 0 = bez simptoma, 1 = blagi simptomi, 2 = umjereni simptomi, 3 = teški simptomi.
e SNOT-22 test je za ocjenu kvalitete života vezane uz zdravlje koji se sastoji od 22 stavke raspoređene u 6 domena simptoma i utjecaj KRSsNP-a (nosni, izvannosni i ušni/facijalni simptomi, spavanje, umor, emocionalne posljedice). Viši rezultati ukazuju na lošiju kvalitetu života vezanu uz zdravlje.
Ukupan endoskopski rezultat za nosne polipe i VRS rezultat za opstrukciju nosa
Primarne mjere ishoda za djelotvornost u obama ispitivanjima bile su promjena ukupnog endoskopskog rezultata za nosne polipe (na ljestvici od 0 do 8) od početka ispitivanja do 52. tjedna prema ocjeni zaslijepljenih središnjih ocjenjivača te promjena srednje vrijednosti početnog VRS rezultata za opstrukciju nosa (na ljestvici od 0 do 3 [0 = bez simptoma, 1 = blagi simptomi,
2 = umjereni simptomi, 3 = teški simptomi]) u razdoblju od 49. do 52. tjedna prema ocjenama koje su bolesnici svakodnevno unosili u svoj dnevnik. Rezultati za koprimarne mjere ishoda u ispitivanjima ANCHOR-1 i ANCHOR-2 navedeni su u Tablici 6.
Tablica 6. Rezultati za koprimarne mjere ishoda (FAS populacija)
| ANCHOR-1 | ANCHOR-2 | |||
| Depemokimab N = 143 | Placebo N = 128 | Depemokimab N = 129 | Placebo N = 128 | |
| Ukupan endoskopski rezultat za nosne polipe u 52. tjednua,b | ||||
| nc | 128 | 120 | 120 | 115 |
| Srednja (LS) vrijednost (SE) | 5,4(0,14) | 6,2(0,15) | 5,4(0,14) | 6,0(0,15) |
| Srednja (LS) vrijednostpromjene od početnevrijednosti (SE) | -0,6(0,14) | 0,2(0,15) | -0,5(0,14) | 0,1(0,15) |
| Prilagođena razlika između liječenjad(95% CI) | -0,7(-1,1; -0,3) | -0,6(-1,0; -0,2) | ||
| p-vrijednost | < 0,001 | 0,004 | ||
| Srednja vrijednost VRS rezultata za opstrukciju nosa od 49. do 52. tjednaa,b | ||||
| nc | 125 | 116 | 119 | 111 |
| Srednja (LS) vrijednost (SE) | 1,77(0,079) | 2,00(0,083) | 1,83(0,076) | 2,07(0,078) |
| Srednja (LS) vrijednostpromjene od početnevrijednosti (SE) | -0,76(0,079) | -0,53(0,083) | -0,77(0,076) | -0,53(0,078) |
| Prilagođena razlika između liječenjad(95% CI) | -0,23(-0,46; 0,00e) | -0,25(-0,46; -0,03) | ||
| p-vrijednost | 0,047 | 0,025 | ||
FAS = potpuni skup podataka za analizu, LS = metoda najmanjih kvadrata, VRS = verbalna ocjenska ljestvica.
a Bolesnicima koji su prije vremenske točke od interesa podvrgnuti kirurškom zahvatu na nosu ili koji su uzimali neku drugu terapiju održavanja koja djeluje na upalu tipa 2 (uključujući biološke terapije indicirane za KRSsNP, kronično liječenje sistemskim kortikosteroidima i liječenje intranazalnim kortikosteroidima) dodijeljen je najgori mogući rezultat za relevantna mjerila pri svim ocjenama nakon kirurškog zahvata ili uvođenja druge terapije održavanja koja djeluje na upalu tipa 2.
b Prema analizama utemeljenima na modelu miješanih učinaka s ponovljenim mjerenjima (engl. Mixed Model Repeat Measures, MMRM) u kojemu su kovarijate bile terapija, početni rezultat, logaritamska vrijednost [log(e)] početnog broja eozinofila u krvi, regija, prethodni kirurški zahvat zbog nosnih polipa, posjet i interakcije između posjeta i početne vrijednosti te posjeta i terapije.
c Broj bolesnika s podacima pogodnima za analizu u navedenoj vremenskoj točki
d Prilagođena razlika između liječenja (depemokimab u odnosu na placebo)
e Gornja granica intervala pouzdanosti od 95% predstavlja zaokružen broj od -0,003.
U analizama podataka iz pojedinačnih ispitivanja ANCHOR-1 i ANCHOR-2 razlika između liječenja u korist depemokimaba opažena je već u 12. tjednu (prva ocjena) s obzirom na ukupan endoskopski rezultat za nosne polipe te u 1. - 4. tjednu (prva ocjena) s obzirom na srednju vrijednost VRS rezultata za opstrukciju nosa te se održala sve do 52. tjedna (Slika 1 i Slika 2).
Slika 1. Srednja (LS) vrijednost promjene (95% CI) ukupnog endoskopskog rezultata za nosne
Srednja (LS) vrijednost promjene od početne
vrijednosti i 95% CI
polipe od početka do 52. tjedna ispitivanja ANCHOR-1 i ANCHOR-2 (FAS populacija)
1,5
1,0
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
-2,0
Tjedni ispitivanja
ANCHOR-1: Depemokimab 100 mg s.c. (N = 143) ANCHOR-1: Placebo (N = 128)
ANCHOR-2: Depemokimab 100 mg s.c. (N = 129) ANCHOR-2: Placebo (N = 128)
LS = metoda najmanjih kvadrata, FAS = potpuni skup podataka za analizu
Slika 2. Srednja (LS) vrijednost promjene (95% CI) početnog srednjeg VRS rezultata za
Tjedni ispitivanja
ANCHOR-1: Depemokimab 100 mg s.c. (N = 143) ANCHOR-1: Placebo (N = 128)
ANCHOR-2: Depemokimab 100 mg s.c. (N = 128) ANCHOR-2: Placebo (N = 128)
Srednja (LS) vrijednost promjene od početne
vrijednosti i 95% CI
opstrukciju nosa u 49. - 52. tjednu ispitivanja ANCHOR-1 i ANCHOR-2 (FAS populacija)
0,5
0,0
-0,5
-1,0
-1,5
LS = metoda najmanjih kvadrata; VRS = verbalna ocjenska ljestvica; FAS = potpuni skup podataka za analizu
Kirurški zahvat na nosu, liječenje sistemskim kortikosteroidima, uvođenje druge terapije održavanja
za KRSsNP koja djeluje na upalu tipa 2
U dvama ispitivanjima iz programa ANCHOR ključnu sekundarnu mjeru ishoda koja je uključivala udio bolesnika kojima je bio potreban kirurški zahvat na nosu (proveden ili planiran) ili kojima je uvedena neka druga terapija održavanja koja djeluje na upalu tipa 2 (uključujući biološke terapije indicirane za KRSsNP, kronično liječenje sistemskim kortikosteroidima i liječenje intranazalnim kortikosteroidima) postiglo je 16% (44/272) bolesnika u skupini liječenoj depemokimabom i
22% (56/256) u onoj koja je primala placebo (smanjenje rizika za 27%; HR: 0,735; 95% CI: 0,495; 1,092; Slika 3). Udio bolesnika koji su podvrgnuti kirurškom zahvatu na nosu ili kojima je uvedena neka druga terapija održavanja za KRSsNP koja djeluje na upalu tipa 2 iznosio je 12% (33/272) u skupini liječenoj depemokimabom te 17% (43/256) u onoj koja je primala placebo, što ukazuje na smanjenje rizika za 29% (HR: 0,713; 95% CI: 0,453; 1,124).
Vjerojatnost događaja (%)
Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja vremena do prvog kirurškog zahvata zbog nosnih polipa (provedenog ili planiranog) ili uvođenja neke druge terapije održavanja za KRSsNP koja djeluje na upalu tipa 21 do 52. tjedna (objedinjena FAS populacija)
Placebo
Depemokimab 100 mg s.c.
Vrijeme do događaja (tjedni)
Broj pod rizikom
Placebo
Depemokimab 100 mg s.c.
KRSsNP = kronični rinosinusitis s nosnim polipima, FAS = potpuni skup podataka za analizu 1Druga terapija održavanja koja djeluje na upalu tipa 2 uključuje biološke terapije indicirane za KRSsNP, kronično liječenje sistemskim kortikosteroidima i liječenje intranazalnim kortikosteroidima.
U dvama ispitivanjima iz programa ANCHOR udio bolesnika kojima je bio potreban najmanje
1 ciklus SKS-a za KRSsNP odnosno neka druga terapija održavanja za KRSsNP koja djeluje na upalu tipa 2 ili kirurški zahvat na nosu iznosio je 26% (72/272) u skupini liječenoj depemokimabom te
36% (92/256) u onoj koja je primala placebo (OR: 0,58; 95% CI: 0,40; 0,86). Pedijatrijska populacija
Astma
U ispitivanjima SWIFT-1 i SWIFT-2 sudjelovalo je 30 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina), od kojih je 15 primalo placebo, a 15 depemokimab 100 mg supkutano. U analizi objedinjenih podataka iz tih ispitivanja u adolescenata je nakon liječenja depemokimabom opaženo smanjenje stope klinički značajnih egzacerbacija za 43% u odnosu na placebo (omjer stopa: 0,57; 95% CI: 0,15; 2,13).
Kronični rinosinusitis s nosnim polipima (KRSsNP)
Nema dostupnih kliničkih podataka u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka EXDENSUR u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje astme i KRSsNP -a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Nakon supkutane primjene u bolesnika s astmom depemokimab je pokazao farmakokinetiku približno proporcionalnu dozi u rasponu doza od 10 mg do 300 mg. Nakon supkutane primjene depemokimaba u dozi od 100 mg svakih 6 mjeseci prosječna koncentracija (%CV) u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 5,9 μg/ml (28%) u bolesnika s astmom te 5,2 μg/ml (27%) u bolesnika s KRSsNP-om.
Najniže koncentracije u 26. tjednu iznosile su 1,2 μg/ml (37%) u bolesnika s astmom i
1,0 μg/ml (36%) u bolesnika s KRSsNP-om. Apsorpcija
Nakon jednokratne supkutane primjene (doza u rasponu od 2 do 300 mg) maksimalne opažene plazmatske koncentracije (Cmax) postignute su nakon medijana od 8 do 14 dana. Nakon primjene jedne supkutane doze od 100 mg depemokimaba prosječni Cmax (%CV) iznosio je 12,2 μg/ml (16%).
Nakon dvokratne supkutane primjene jedanput svakih 6 mjeseci, kojom je postignuto stanje dinamičke ravnoteže, akumulacija depemokimaba bila je zanemariva (< 10%).
Distribucija
Nakon jednokratne supkutane primjene depemokimaba srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 6 - 9 l.
Biotransformacija
Depemokimab je monoklonsko protutijelo koje se katabolizira djelovanjem proteolitičkih enzima koji
su prisutni po cijelom tijelu, a ne samo u jetrenom tkivu. Eliminacija
Nakon jednokratne supkutane primjene depemokimaba geometrijska srednja vrijednost njegova terminalnog poluvijeka kretala se u rasponu od 38 do 53 dana, a geometrijska srednja vrijednost prividnog klirensa u rasponu od 0,081 do 0,16 l na dan.
Posebne populacije
Tjelesna težina
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost depemokimabu smanjuje s povećanjem tjelesne težine. Tjelesna težina bila je glavna odrednica izloženosti depemokimabu te je zadovoljavala konvencionalnu alometriju s koeficijentom od 0,841 za CL/F i 0,887 za V/F, što je uobičajeno za monoklonska protutijela poput depemokimaba. U rasponu tjelesne težine od 54 do
108 kg (koji odgovara rasponu od 5. do 95. percentila) faktor promjene svih mjerila izloženosti iznosio je manje od 1,3. Stoga se utjecaj tjelesne težine na izloženost depemokimabu ne smatra klinički važnim unutar tog raspona tjelesne težine. Pri velikim tjelesnim težinama (140 - 160 kg) izloženost može biti dvostruko manja. U tih se bolesnika ne može isključiti smanjena djelotvornost.
Spol, etničko porijeklo
Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da spol i rasa nisu imale klinički važnog utjecaja
na farmakokinetiku depemokimaba.
Starije osobe
Dostupni farmakokinetički podaci prikupljeni u starijih bolesnika (u dobi od ≥ 65 godina, N = 176) iz svih kliničkih ispitivanja pokazali su da je farmakokinetika depemokimaba bila slična u odraslih bolesnika i bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (do 93 godine) na temelju populacijske farmakokinetičke analize.
Oštećenje bubrežne funkcije
Nisu provedena formalna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja bubrežne funkcije na farmakokinetiku depemokimaba. Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Dostupni su ograničeni podaci (n = 2) o bolesnicima s eGFR-om < 30 ml/min/1,73 m2, no vrijednosti CL/F za ta dva bolesnika nalazile su se unutar raspona opaženog u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.
Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri utjecati na klirens depemokimaba jer se on ne izlučuje putem bubrega.
Oštećenje jetrene funkcije
Nisu provedena formalna ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku depemokimaba. Budući da se depemokimab razgrađuje djelovanjem proteolitičkih enzima prisutnih po cijelom tijelu, a ne samo u jetrenom tkivu, nije vjerojatno da će promjene jetrene funkcije utjecati na eliminaciju depemokimaba. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, početni biološki biljezi jetrene funkcije (alanin aminotransferaza [ALT], aspartat aminotransferaza [AST] i bilirubin) nisu imali klinički važnog učinka na prividni klirens depemokimaba.
Pedijatrijska populacija Astma
Dostupni su ograničeni farmakokinetički podaci o pedijatrijskoj populaciji (15 adolescentnih bolesnika s astmom). Farmakokinetika depemokimaba u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina bila je slična onoj u odraslih (vidjeti dio 4.2), a ključni farmakokinetički parametri prikazani su u Tablici 7.
Tablica 7. Izvedeni sekundarni farmakokinetički parametri u bolesnika koji su primali depemokimab u supkutanoj dozi od 100 mg svakih 26 tjedana prema objedinjenim podacima iz ispitivanja SWIFT-1 i SWIFT-2
| Parametar - geometrijska srednja vrijednost (%CV) | Adolescenti N = 15 | Odrasli N = 479 | Ukupno N = 494 |
| AUCtau, ss (μg*dan/ml) | 1051 (31) | 1082 (28) | 1081 (28) |
| Cav, ss (μg /ml) | 5,8 (31) | 5,9 (28) | 5,9 (28) |
| Cmax, 26-52 (μg/ml) | 14,6 (30) | 13,6 (28) | 13,6 (28) |
| Tmax, 26-52 (dan) | 10,8 (9) | 13,7 (18) | 13,6 (18) |
| Ctrough, 52.tj. (μg/ml) | 1,1 (39) | 1,3 (38) | 1,3 (38) |
| t1/2 (dani) | 44,7 (9) | 48,7 (10) | 48,6 (10) |
AUCtau,ss = površina ispod krivulje koncentracije kroz vrijeme tijekom intervala primjene u stanju dinamičke ravnoteže, Cav,ss = prosječna koncentracija tijekom intervala primjene,
Cmax, 26-52 = maksimalna koncentracija tijekom drugog intervala primjene, Tmax, 26-52 = vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije tijekom drugog intervala primjene, Ctrough, 52.tj. = najniža koncentracija na kraju druge primjene; t1/2 = poluvijek
Farmakokinetika depemokimaba nije ustanovljena u pedijatrijskih bolesnika s astmom mlađih od
12 godina.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos
Postoji jasna veza između farmakokinetike depemokimaba i smanjenja broja eozinofila u krvi (farmakodinamika), pri čemu maksimalno dostižno smanjenje iznosi približno 85%, a koncentracija kojom se postiže 50% maksimalnog učinka (EC50) 0,19 μg/ml. Koncentracija kojom se postizalo 90% maksimalnog učinka (EC90) iznosila je 0,75 μg/ml.
Farmaceutski podaci - EXDENSUR 100 mg
histidin histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat argininklorid dinatrijev edetat polisorbat 80 (E 433) voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.
Ne tresti.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Napunjena brizgalica i napunjena štrcaljka mogu se izvaditi iz hladnjaka i čuvati u neotvorenoj kutiji do 7 dana na sobnoj temperaturi (do 30°C), zaštićene od svjetlosti. Ako su bile izvan hladnjaka dulje od 7 dana, treba ih baciti.
Napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka moraju se upotrijebiti unutar 8 sati nakon otvaranja kutije. Ako se ne upotrijebe unutar 8 sati, treba ih baciti.
EXDENSUR 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici
1 ml otopine u staklenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik) koja je uložena u napunjenu brizgalicu.
Veličina pakiranja:
1 napunjena brizgalica
EXDENSUR 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
1 ml otopine u staklenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (nehrđajući čelik) i pasivnim sigurnosnim štitnikom igle.
Veličina pakiranja:
1 napunjena štrcaljka
i druga rukovanja lijekom
Prije primjene otopina se mora vizualno pregledati. Otopina se ne smije primijeniti ako je mutna, ako
je promijenila boju ili ako sadrži čestice.
Nakon što se napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka izvade iz hladnjaka, treba pričekati najmanje
30 minuta prije injiciranja otopine da se brizgalica ili štrcaljka ugriju na sobnu temperaturu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.