Vyvgart 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Vyvgart 20 mg/ml
Vyvgart je indiciran kao dodatna terapija standardnoj terapiji za liječenje odraslih bolesnika s generaliziranom miastenijom gravis (gMG) koji su pozitivni na protutijela na acetilkolinske receptore (AChR).
Efgartigimod alfa mora primjenjivati zdravstveni radnik pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s neuromuskularnim poremećajima.
Doziranje
Preporučena doza je 10 mg/kg koja se daje kao 1-satna intravenska infuzija koja se primjenjuje jednom tjedno u ciklusima od 4 tjedna. Sljedeće cikluse liječenja potrebno je primjenjivati prema kliničkoj procjeni. Učestalost ciklusa liječenja može varirati ovisno o bolesniku (vidjeti dio 5.1).
U programu kliničkog razvoja, najranije vrijeme za početak sljedećeg ciklusa liječenja bilo je
7 tjedana od početne infuzije prethodnog ciklusa.
U bolesnika koji teže 120 kg ili više, preporučena doza je 1200 mg (3 bočice) po infuziji
(vidjeti dio 6.6).
Propuštena doza
Ako nije moguće dati infuziju u zakazano vrijeme, liječenje se može primijeniti do 3 dana prije ili nakon zakazanog termina. Nakon toga, prvobitni raspored doziranja treba nastaviti dok se ciklus liječenja ne završi. Ako dozu treba odgoditi za više od 3 dana, doza se ne smije primijeniti kako bi se osiguralo da razmak između dvije uzastopne doze bude najmanje 3 dana.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega. Postoje vrlo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka za bolesnike s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba doze u
bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost efgartigimoda alfa u pedijatrijskoj populaciji nisu još ustanovljene.
Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek se smije primijeniti samo putem intravenske infuzije. Ne smije se primijeniti u obliku brze intravenske ili bolus injekcije. Prije primjene treba ga razrijediti 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida kako je opisano u dijelu 6.6.
Ovaj lijek treba primijeniti tijekom 1 sata. Prikladno liječenje reakcija povezanih s preosjetljivošću i infuzijom treba biti dostupno prije primjene efgartigimoda alfa. U slučaju reakcija na infuziju, infuziju treba davati sporije, privremeno prekinuti ili potpuno obustaviti (vidjeti dio 4.4).
Primjena
-
Prije primjene vizualno pregledajte otopinu radi moguće prisutnosti čestica.
-
Primijenite infuzijom ukupno 125 ml razrijeđenog lijeka tijekom 1 sata uz primjenu filtra od 0,2 µm. Primijenite cijelu količinu otopine. Na kraju isperite cijelu infuzijsku liniju 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida.
-
Vyvgart treba primijeniti odmah nakon razrjeđivanja, a infuziju razrijeđene otopine treba završiti unutar 4 sata od razrjeđivanja.
-
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za vrijeme primjene tijekom 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C. S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda razrjeđivanja isključuje rizike od mikrobiološke kontaminacije, lijek je potrebno odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja za vrijeme primjene odgovornost su korisnika. Ne zamrzavati. Ostavite razrijeđeni lijek da dosegne sobnu temperaturu prije primjene. Dovršite infuziju unutar 4 sata nakon vađenja iz hladnjaka. Razrijeđeni lijek ne smije se zagrijavati na bilo koji drugi način osim putem okolnog zraka.
-
Ako se pojavi reakcija na infuziju, infuziju je potrebno davati sporije, prekinuti ili obustaviti (vidjeti dio 4.4).
-
Drugi lijekovi se ne smiju ubrizgavati u bočne otvore za infuziju ili miješati s lijekom Vyvgart.
Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno
je jasno evidentirati.
Bolesnici klase V na temelju klasifikacije Američke zaklade za miasteniju gravis
Liječenje efgartigimodom alfa bolesnika klase V prema Američkoj zakladi za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) (tj. miastenična kriza), definirano kao intubacija s mehaničkom ventilacijom ili bez nje, osim u uvjetima rutinske postoperativne skrbi, nije proučavano. Potrebno je razmotriti slijed početka terapije između uspostavljenih terapija za MG krizu i efgartigimoda alfa, te njihove potencijalne interakcije (vidjeti dio 4.5).
Infekcije
Budući da efgartigimod alfa uzrokuje prolazno smanjenje razina IgG-a, može se povećati rizik od infekcija (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Najčešće infekcije uočene u kliničkim ispitivanjima bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava i infekcije mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja lijekom Vyvgart bolesnike je potrebno pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma infekcija. U bolesnika s aktivnom infekcijom mora se uzeti u obzir omjer koristi i rizika od nastavka liječenja efgartigimodom alfa ili njegove obustave sve dok se infekcija ne povuče. Ako se pojave ozbiljne infekcije, potrebno je razmotriti odgađanje liječenja efgartigimodom alfa dok se infekcija ne povuče.
Reakcije na infuziju i reakcije preosjetljivosti
Može doći do reakcija na infuziju poput osipa ili svrbeža. U kliničkom ispitivanju reakcije na infuziju bile su blage do umjerene i nisu dovele do trajnog prekida liječenja. Bolesnike je potrebno nadzirati tijekom primjene i 1 sat nakon toga zbog kliničkih znakova i simptoma reakcija na infuziju. Ako dođe do reakcije, ovisno o težini reakcije infuziju treba davati sporije, privremeno prekinuti ili potpuno obustaviti i poduzeti odgovarajuće potporne mjere. Nakon što se reakcija povuče, primjena se može oprezno nastaviti na temelju kliničke procjene.
Slučajevi anafilaktičkih reakcija prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet. Ako se posumnja na anafilaktičku reakciju, primjena lijeka Vyvgart mora se odmah potpuno obustaviti i mora se započeti s odgovarajućim liječenjem. Bolesnike treba obavijestiti o znakovima i simptomima preosjetljivosti i anafilaktičkih reakcija te ih savjetovati da odmah kontaktiraju svog liječnika ako se pojave.
Imunizacije
Sva je cjepiva potrebno primijeniti u skladu sa smjernicama za imunizaciju.
Sigurnost imunizacije živim ili živim atenuiranim cjepivima i odgovor na imunizaciju tim cjepivima tijekom liječenja efgartigimodom alfa nisu poznati. U bolesnika koji se liječe efgartigimodom alfa u pravilu se ne preporučuje cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima. Ako je cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima nužno, ta je cjepiva potrebno primijeniti najmanje 4 tjedna prije liječenja i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze efgartigimoda alfa.
Druga cjepiva se po potrebi mogu primjenjivati u bilo kojem trenutku tijekom liječenja
efgartigimodom alfa.
Imunogenost
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju, postojeća protutijela koja se vežu na efgartigimod alfa otkrivena su u 25/165 (15 %) bolesnika s gMG-om. Protutijela na efgartigimod alfa izazvana liječenjem otkrivena su u 17/83 (21 %) bolesnika. U 3 od ovih 17 bolesnika, protutijela na lijek (engl. anti-drug antibodies, ADA) izazvana liječenjem zadržala su se do kraja ispitivanja.
Neutralizirajuća protutijela otkrivena su u 6/83 (7 %) bolesnika liječenih lijekom Vyvgart, uključujući 3 bolesnika s perzistirajućim protutijelima na lijek izazvanim liječenjem. Ponovno liječenje nije uzrokovalo povećanje incidencije ili titra protutijela na efgartigimod alfa.
Nije bilo vidljivog utjecaja protutijela na kliničku djelotvornost ili sigurnost efgartigimoda alfa, niti na
farmakokinetičke i farmakodinamičke parametre.
Terapije imunosupresivnim i antikolinesteraznim lijekovima
Kada se terapija nesteroidnim imunosupresivima, kortikosteroidima i antikolinesterazama smanji ili
prekine, bolesnike je potrebno pomno pratiti zbog znakova pogoršanja bolesti. Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Natrij
Ovaj lijek sadrži 33,2 mg natrija po bočici, što odgovara 1,7 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. Ovaj će se lijek dodatno pripremiti za primjenu pomoću otopine koja sadrži natrij (vidjeti dio 6.6) te je to potrebno uzeti u obzir u odnosu na ukupni bolesnikov dnevni unos natrija iz svih izvora.
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 8,2 mg polisorbata 80 u svakoj bočici, što odgovara 0,4 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija.
Efgartigimod alfa može smanjiti koncentracije lijekova koji se vežu na ljudski neonatalni Fc receptor (FcRn), tj. imunoglobulinskih lijekova, monoklonskih protutijela ili pripravaka protutijela koji sadrže ljudsku Fc domenu IgG podklase. Ako je moguće, preporučuje se odgoda početka liječenja ovim lijekovima na 2 tjedna nakon posljednje doze bilo kojeg ciklusa liječenja lijekom Vyvgart. Kao mjeru opreza, bolesnike koji primaju Vyvgart dok su na liječenju ovim lijekovima potrebno je pomno nadzirati radi željenog odgovora na djelotvornost tih lijekova.
Zamjena plazme, imunoadsorpcija i plazmafereza mogu smanjiti cirkulirajuće razine
efgartigimoda alfa.
Sva je cjepiva potrebno primijeniti u skladu sa smjernicama za imunizaciju.
Potencijalna interakcija s cjepivima proučavana je na nekliničkom modelu koristeći hemocijanin iz morskih puževa (engl. keyhole limpet hemocyanin, KLH) kao antigen. Tjedna primjena lijeka u dozi od 100 mg/kg majmunima nije utjecala na imunološki odgovor na imunizaciju KLH-om.
U bolesnika koji se liječe efgartigimodom alfa u pravilu se ne preporučuje cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima. Ako je cijepljenje živim ili živim atenuiranim cjepivima nužno, ta je cjepiva potrebno primijeniti najmanje 4 tjedna prije liječenja i najmanje 2 tjedna nakon posljednje doze efgartigimoda alfa (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni efgartigimoda alfa tijekom trudnoće. Poznato je da se protutijela, uključujući terapijska monoklonska protutijela, aktivno transportiraju kroz placentu (nakon 30 tjedana gestacije) vezanjem na neonatalni Fc receptor.
Efgartigimod alfa se može prenijeti s majke na fetus u razvoju. Budući da se očekuje da efgartigimod alfa smanji razinu majčinih protutijela, a očekuje se i da inhibira prijenos majčinih protutijela na fetus, predviđa se smanjenje pasivne zaštite novorođenčeta. Stoga treba uzeti u obzir rizike i koristi primjene živih/živih atenuiranih cjepiva namijenjenih dojenčadi izloženoj efgartigimodu alfa in utero
(vidjeti dio 4.4).
Liječenje trudnica lijekom Vyvgart treba uzeti u obzir samo ako je klinička korist veća od rizika.
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti efgartigimoda alfa u majčinom mlijeku, učincima na dojeno dijete ili učincima na proizvodnju mlijeka. Ispitivanja na životinjama o prijenosu efgartigimoda alfa u mlijeko nisu provedena, te se stoga ne može isključiti njegovo izlučivanje u majčino mlijeko. Poznato je da je majčinski IgG prisutan u majčinom mlijeku. Liječenje dojilja efgartigimodom alfa treba uzeti u obzir samo ako je klinička korist veća od rizika.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o učinku efgartigimoda alfa na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala utjecaj efgartigimoda alfa na parametre plodnosti muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).
Vyvgart ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće opažene nuspojave bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava i infekcije mokraćnog
sustava (10,7 % odnosno 9,5 %).
Tablični popis nuspojava
Sigurnost lijeka Vyvgart procijenjena je na 167 bolesnika s generaliziranom miastenijom gravis u
dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze 3.
Nuspojave su navedene u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima.
Kategorije učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često
(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Infekcije i infestacije* | Infekcije gornjeg dijela dišnogsustava | Vrlo često |
| Infekcije mokraćnog sustava | Često | |
| Bronhitis | Često |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorija učestalosti |
| Poremećaji imunološkog sustava | Anafilaktička reakcija a | Nepoznato |
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina a | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanogsustava i vezivnog tkiva | Mialgija | Često |
| Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije* | Proceduralna glavobolja | Često |
* Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava”
a Iz spontanog prijavljivanja nakon stavljanja lijeka u promet
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
Najčešće prijavljene nuspojave bile su infekcije, a najčešće prijavljene infekcije bile su infekcije gornjeg dijela dišnog sustava (10,7 % [n = 9] bolesnika liječenih efgartigimodom alfa i 4,8 % [n = 4] bolesnika liječenih placebom) i infekcije mokraćnog sustava (9,5 % [n = 8] bolesnika liječenih efgartigimodom alfa i 4,8 % [n = 4] bolesnika liječenih placebom). Te infekcije su bile blage do umjerene težine u bolesnika koji su primali efgartigimod alfa (stupanj ≤ 2 prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave). Načelno, infekcije koje su nastale tijekom liječenja prijavljene su u 46,4 % (n = 39) bolesnika liječenih efgartigimodom alfa i u 37,3 % (n = 31) bolesnika liječenih placebom. Medijan vremena od početka liječenja do pojave infekcije bio je
6 tjedana. Incidencija infekcija nije se povećavala s narednim ciklusima liječenja. Trajni ili privremeni prekid liječenja zbog infekcije dogodili su se u manje od 2 % bolesnika.
Proceduralna glavobolja
Proceduralna glavobolja prijavljena je u 4,8 % bolesnika liječenih efgartigimodom alfa i u 1,2 % bolesnika liječenih placebom. Proceduralna glavobolja prijavljena je kada je procijenjeno da je glavobolja vremenski povezana s intravenskom infuzijom efgartigimoda alfa. Svi slučajevi bili su blagi ili umjereni osim jednog koji je prijavljen kao težak (stupanj 3).
Sve ostale nuspojave bile su blage ili umjerene s izuzetkom jednog slučaja mialgije (stupanj 3). Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatih specifičnih znakova i simptoma predoziranja efgartigimodom alfa. U slučaju predoziranja ne očekuje se da će se štetni događaji, koji se mogu pojaviti, razlikovati od onih koji se mogu uočiti pri preporučenoj dozi. Bolesnike je potrebno nadzirati radi nuspojava i započeti odgovarajuće simptomatsko i potporno liječenje. Ne postoji specifičan antidot za predoziranje efgartigimodom alfa.
Farmakološka svojstva - Vyvgart 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA58 Mehanizam djelovanja
Efgartigimod alfa je fragment ljudskog protutijela imunoglobulina G1 dizajniran radi povećanja afiniteta prema neonatalnom Fc receptoru (FcRn). Efgartigimod alfa se veže na neonatalni Fc receptor, što rezultira smanjenjem razina cirkulirajućih IgG protutijela uključujući patogena IgG autoprotutijela. Efgartigimod alfa ne utječe na razinu drugih imunoglobulina (IgA, IgD, IgE ili IgM) i ne smanjuje razinu albumina.
IgG autoprotutijela temeljni su uzrok patogeneze MG. Oni slabe neuromišićni prijenos vezanjem na acetilkolinske receptore (AChR), mišićno-specifičnu tirozin kinazu (MuSK) ili protein 4 povezan s receptorom lipoproteina niske gustoće (LRP4).
Farmakodinamički učinci
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s generaliziranom miastenijom gravis, efgartigimod alfa je smanjio razine IgG-a u serumu i razine autoprotutijela acetilkolinskih receptora primjenom preporučene doze po preporučenom rasporedu (vidjeti dio 4.2). Maksimalna srednja vrijednost postotka smanjenja ukupnih razina IgG-a u odnosu na početnu vrijednost dosegla je 61 % tjedan dana nakon posljednje infuzije početnog ciklusa liječenja, a povratak na početne razine ostvaren je 9 tjedana nakon posljednje infuzije. Slični učinci su uočeni i za sve podtipove IgG-a.
Smanjenje razine autoprotutijela acetilkolinskih receptora uslijedilo je nakon sličnog vremenskog perioda s najvećom srednjom vrijednosti postotka smanjenja od 58 % tjedan dana nakon posljednje infuzije, a povratak na početne razine ostvaren je 7 tjedana nakon posljednje infuzije. Slične promjene uočene su tijekom drugog ciklusa ispitivanja.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost efgartigimoda alfa u liječenju odraslih osoba s generaliziranom miastenijom gravis (gMG) proučavana je u 26-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ARGX-113-1704).
U ovom ispitivanju bolesnici su morali zadovoljiti sljedeće glavne kriterije pri probiru:
-
Klasa II, III ili IV kliničke klasifikacije Američke zaklade za miasteniju gravis (MGFA);
-
Bolesnici s pozitivnim ili negativnim serološkim testovima na protutijela na acetilkolinski
receptor;
-
Ukupni rezultat na ljestvici svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (engl. MG-Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 5;
-
Primanje stabilnih doza u terapiji miastenije gravis prije probira, koja je uključivala inhibitore acetilkolinesteraze (AChE), steroide ili nesteroidnu imunosupresivnu terapiju (NSIST), bilo u kombinaciji ili samostalno [nesteroidne imunosupresivne terapije su uključivale, ali nisu bile ograničene na azatioprin, metotreksat, ciklosporin, takrolimus, mofetilmikofenolat i ciklofosfamid];
-
Razina IgG-a najmanje 6 g/l.
Bolesnici s generaliziranom miastenijom gravis klase V prema MGFA; bolesnici s dokumentiranim nedostatkom kliničkog odgovora na zamjenu plazme; bolesnici liječeni zamjenom plazme, IVIg-om mjesec dana i monoklonskim protutijelima šest mjeseci prije početka liječenja; i bolesnici s aktivnom (akutnom ili kroničnom) infekcijom hepatitisom B, seropozitivnošću na hepatitis C i dijagnozom AIDS-a, isključeni su iz ispitivanja.
Ukupno 167 bolesnika bilo je uključeno u ispitivanje i randomizirani su na intravensko primanje efgartigimoda alfa (n = 84) ili placeba (n = 83). Karakteristike na početku ispitivanja bile su slične između skupina liječenja, uključujući medijan dobi pri postavljanju dijagnoze [45 (19 – 81) godina], spol [većina su bile žene; 75 % (efgartigimod alfa) naspram 66 % (placebo)], rasu [većina bolesnika bili su bijelci; 84,4 %] i medijan vremena od dijagnoze [8,2 godine (efgartigimod alfa) i 6,9 godina (placebo)].
Većina bolesnika (77 % u svakoj skupini) bila je pozitivna na protutijela na acetilkolinski receptor (engl. antibodies to AChR, AChR-Ab), a 23 % bolesnika bilo je negativno na AChR-Ab.
Tijekom ispitivanja, preko 80 % bolesnika u svakoj skupini primalo je AChE inhibitore, preko 70 % u svakoj skupini liječenja primalo je steroide, a približno 60 % u svakoj skupini liječenja primalo je nesteroidnu imunosupresivnu terapiju, u stabilnim dozama. Pri ulasku u ispitivanje, otprilike 30 % bolesnika u svakoj skupini liječenja nije prethodno bilo izloženo nesteroidnoj imunosupresivnoj terapiji.
Medijan ukupnog rezultata na ljestvici svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis bio je 9,0 u obje skupine liječenja, a medijan ukupnog rezultata na kvantitativnoj ljestvici za miasteniju gravis (engl. Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) bio je 17 odnosno 16 u skupinama liječenim efgartigimodom alfa i placebom.
Bolesnici su liječeni efgartigimodom alfa intravenski u dozi od 10 mg/kg primijenjenoj jednom tjedno tijekom 4 tjedna i primili su najviše 3 ciklusa liječenja (vidjeti dio 4.2).
Djelotvornost efgartigimoda alfa mjerena je pomoću ljestvice svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis (MG-ADL) koja procjenjuje utjecaj generalizirane miastenije gravis na dnevne funkcije. Ukupni rezultat kreće se od 0 do 24, pri čemu viši rezultati ukazuju na više oštećenja. U ovom ispitivanju, osoba s odgovorom na ljestvici MG-ADL bio je bolesnik sa smanjenjem ukupnog MG-ADL rezultata za ≥ 2 boda u usporedbi s rezultatom na početku ciklusa liječenja, tijekom najmanje 4 uzastopna tjedna, pri čemu se prvo smanjenje dogodilo najkasnije 1 tjedan nakon posljednje infuzije ciklusa.
Djelotvornost efgartigimoda alfa izmjerena je i korištenjem ukupnog rezultata na ljestvici QMG koja predstavlja sustav ocjenjivanja za procjenu mišićne slabosti s ukupnim mogućim rezultatom od
0 do 39, pri čemu viši rezultati ukazuju na teže oštećenje. U ovom ispitivanju, osoba s odgovorom na ljestvici QMG bio je bolesnik sa smanjenjem ukupnog QMG rezultata za ≥ 3 boda u usporedbi s rezultatom na početku ciklusa liječenja, tijekom najmanje 4 uzastopna tjedna, pri čemu se prvo smanjenje dogodilo najkasnije 1 tjedan nakon posljednje infuzije ciklusa.
Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je usporedba postotka osoba s odgovorom na ljestvici MG-ADL tijekom prvog ciklusa liječenja (C1) između skupina liječenja u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR.
Ključna sekundarna mjera ishoda bila je usporedba postotka osoba s odgovorom na ljestvici QMG
tijekom C1 između obje skupine liječenja u bolesnika seropozitivnih na protutijela na AChR.
Tablica 2. Broj osoba s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG tijekom 1. ciklusa u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (engl. modified intent-to-treat, mITT))
| Populacija | Efgartigimod alfan/N (%) | Placebo n/N (%) | p-vrijednost | Razlika efgartigimod alfa–placebo (95 % CI) | |
| MG-ADL | AChR-Ab seropozitivni | 44/65 (67,7) | 19/64 (29,7) | < 0,0001 | 38,0 (22,1; 54,0) |
| QMG | AChR-Ab seropozitivni | 41/65 (63,1) | 9/64 (14,1) | < 0,0001 | 49,0 (34,5; 63,5) |
AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; MG-ADL = ljestvica svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis; QMG = kvantitativna ljestvica za miasteniju gravis; mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje; n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti;
Logistička regresija stratificirana za status AChR-Ab (ako je primjenjivo), japanski/nejapanski i standard njege, s početnom/im vrijednošću/stima za MG-ADL kao kovarijatom/QMG kao kovarijatima
Egzaktna p-vrijednost (dvostrana)
Analize pokazuju da su tijekom drugog ciklusa liječenja stope odgovora na ljestvici MG-ADL bile
slične onima tijekom prvog ciklusa liječenja (vidjeti Tablicu 3).
Tablica 3. Broj osoba s odgovorom na ljestvicama MG-ADL i QMG tijekom 2. ciklusa u populaciji seropozitivnoj na protutijela na AChR (skup za analizu modificirane populacije predviđene za liječenje (mITT))
| Populacija | Efgartigimod alfa n/N (%) | Placebo n/N (%) | |
| MG-ADL | AChR-Ab seropozitivni | 36/51 (70,6) | 11/43 (25,6) |
| QMG | AChR-Ab seropozitivni | 24/51 (47,1) | 5/43 (11,6) |
AChR-Ab = protutijela na acetilkolinski receptor; MG-ADL = ljestvica svakodnevnih životnih aktivnosti bolesnika s miastenijom gravis; QMG = kvantitativna ljestvica za miasteniju gravis; mITT = modificirana populacija predviđena za liječenje; n = broj bolesnika za koje je prijavljeno opažanje; N = broj bolesnika u skupu za analizu.
Istraživački podaci pokazuju da je početak odgovora primijećen unutar 2 tjedna od početne infuzije u 37/44 (84 %) bolesnika liječenih intravenski efgartigimodom alfa, seropozitivnih na protutijela na AChR i s odgovorom na ljestvici MG-ADL.
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju najranije moguće vrijeme za početak sljedećeg ciklusa liječenja bilo je 8 tjedana nakon početne infuzije prvog ciklusa liječenja. U ukupnoj populaciji srednja vrijednost vremena do drugog ciklusa liječenja u skupini koja je intravenski primala efgartigimod alfa bilo je 13 tjedana (SD 5,5 tjedana), a medijan vremena bio je 10 tjedana
(8 – 26 tjedana) od početne infuzije prvog ciklusa liječenja. U nastavku ispitivanja otvorenog tipa najranije je moguće vrijeme početka sljedećih ciklusa liječenja bilo 7 tjedana.
U bolesnika koji su odgovorili na liječenje, trajanje kliničkog poboljšanja bilo je 5 tjedana u 5/44 (11 %) bolesnika, 6 – 7 tjedana u 14/44 (32 %) bolesnika, 8 – 11 tjedana u
10/44 (23 %) bolesnika i 12 tjedana ili više u 15/44 (34 %) bolesnika.
Distribucija
Na temelju analize farmakokinetičkih podataka populacije zdravih ispitanika i bolesnika volumen distribucije iznosi 18 l.
Biotransformacija
Očekuje se da se efgartigimod alfa razgradi proteolitičkim enzimima u male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Terminalni poluvijek je 80 do 120 sati (3 do 5 dana). Na temelju analize farmakokinetičkih podataka populacije klirens iznosi 0,128 l/h. Molekularna težina efgartigimoda alfa iznosi približno 54 kDa, što je na granici molekula koje se bubrežno filtriraju.
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetički profil efgartigimoda alfa linearan je, neovisno o dozi ili vremenu, uz zanemarivu akumulaciju. Geometrijska srednja vrijednost omjera akumulacije na temelju promatranih vršnih koncentracija iznosila je 1,12.
Posebne populacije
Dob, spol, rasa i tjelesna težina
Na farmakokinetiku efgartigimoda alfa nisu utjecale dob (19 – 78 godina), spol i rasa.
Analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da je učinak tjelesne težine na izloženost efgartigimodu alfa bio ograničen pri dozi od 10 mg/kg u bolesnika do 120 kg, kao i u bolesnika od 120 kg i više koji su primali ograničenu dozu od 1200 mg/infuzija. Nije bilo učinka tjelesne težine na stupanj smanjenja razine IgG-a. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju
5 (3 %) bolesnika bilo je teže od 120 kg. Medijan tjelesne težine bolesnika koji su primali
efgartigimod alfa tijekom ispitivanja bio je 76,5 kg (min. 49; maks. 229).
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu provedena posebna ispitivanja farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.
Učinak procijenjene brzine glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] markera bubrežne funkcije kao kovarijate u analizi populacijske farmakokinetike pokazao je smanjen klirens što je rezultiralo ograničenim povećanjem izloženosti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 – 89 ml/min/1,73 m2). Ne preporučuje se posebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Nema dovoljno podataka o utjecaju umjerenog oštećenja funkcije bubrega
(eGFR 30 – 59 ml/min/1,73 m2) i teškog oštećenja funkcije bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na farmakokinetičke parametre efgartigimoda alfa.
Oštećenje funkcije jetre
Nije provedeno posebno ispitivanje farmakokinetike u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.
Učinak markera jetrene funkcije kao kovarijata u analizi populacijske farmakokinetike nije pokazao nikakav utjecaj na farmakokinetiku efgartigimoda alfa.
Farmaceutski podaci - Vyvgart 20 mg/ml
L-histidin
L-histidinklorid hidrat L-metionin
Natrijev klorid Saharoza
L-argininklorid Polisorbat 80 (E433) Voda za injekcije
3 godine
Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost za vrijeme primjene tijekom 24 sata pri temperaturi od 2 °C do 8 °C.
S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda razrjeđivanja isključuje rizike od mikrobiološke kontaminacije, lijek je potrebno odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja za vrijeme primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).
Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Jedna doza koncentrata u staklenim bočicama (tipa I) od 20 ml s gumenim čepom (butilni,
silikonizirani), aluminijskim prstenom i polipropilenskim flip-off zatvaračem. Veličina pakiranja je 1 bočica.
i druga rukovanja lijekom
Otopina efgartigimoda alfa razrijeđena 9 mg/ml (0,9 %) otopinom natrijevog klorida može se primijeniti pomoću polietilenske (PE), poli(vinilkloridne) (PVC), etilenvinilacetatne (EVA) vrećice i vrećice od etilenskog/polipropilenskog kopolimera (vrećice od poliolefina), kao i s PE, PVC i infuzijskim linijama od poliuretana/polipropilena, zajedno s poliuretanskim (PUR) ili PVC filtrima s poli(etersulfonskim) (PES) ili poli(vinilidenfluoridnim) (PVDF) membranama.
Pomoću formule u donjoj tablici izračunajte sljedeće:
-
Potrebna doza lijeka Vyvgart na temelju tjelesne težine bolesnika u preporučenoj dozi od 10 mg/kg. Za bolesnike tjelesne težine preko 120 kg za izračunavanje doze koristite tjelesnu težinu od 120 kg. Maksimalna ukupna doza po infuziji iznosi 1200 mg. Svaka bočica sadrži 400 mg efgartigimoda alfa u koncentraciji od 20 mg/ml.
-
Potreban broj bočica.
-
Volumen 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida. Ukupni volumen razrijeđenog lijeka
iznosi 125 ml.
Tablica 4. Formula
Korak 1 – Izračunajte dozu (mg) 10 mg/kg x težina (kg) Korak 2 – Izračunajte volumen koncentrata (ml) doza (mg) ÷ 20 mg/ml Korak 3 – Izračunajte broj bočica volumen koncentrata (ml) ÷ 20 ml Korak 4 – Izračunajte volumen 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida (ml) 125 ml – volumen koncentrata (ml) Razrjeđivanje
-
Vizualno provjerite je li sadržaj bočice bistar do blago opalescentan, bezbojan do blago žut i bez krutih čestica. Ako se uoče vidljive čestice i/ili tekućina u bočici promijeni boju, bočica se ne smije koristiti. Nemojte tresti bočice.
-
Koristeći aseptičku tehniku tijekom pripreme razrijeđene otopine:
-
Lagano povucite potrebnu količinu lijeka Vyvgart iz odgovarajućeg broja bočica sterilnom štrcaljkom i iglom (vidjeti Tablicu 4). Odbacite sav neiskorišteni dio iz bočica.
-
Prenesite izračunatu dozu lijeka u vrećicu za infuziju.
-
Povučenu količinu lijeka razrijedite dodavanjem izračunate količine 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida kako bi se dobio ukupni volumen od 125 ml.
-
Lagano okrenite vrećicu za infuziju u kojoj se nalazi razrijeđeni lijek bez protresanja
kako biste osigurali temeljito miješanje lijeka i otopine za razrjeđivanje.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
-