Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - PHEBURANE 483 mg/g
PHEBURANE je indiciran kao dodatna terapija u kroničnom liječenju poremećaja ciklusa ureje, uključujući nedostatak karbamoilfosfat sintetaze, ornitin transkarbamilaze ili argininsukcinat sintetaze.
Indiciran je u svih bolesnika s nastupom bolesti u neonatalnoj dobi (potpuni nedostatak enzima, koji se očituje unutar prvih 28 dana života). Također je indiciran u bolesnika s kasnim nastupom bolesti (djelomični nedostatak enzima, koji se očituje nakon prvog mjeseca života), a koji u anamnezi imaju hiperamonijemijsku encefalopatiju.
Liječenje lijekom PHEBURANE treba nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja ciklusa ureje.
Doziranje
Dnevnu dozu treba individualno prilagoditi prema bolesnikovoj toleranciji proteina i dnevnom unosu proteina prehranom potrebnom za podržavanje rasta i razvoja djeteta.
Uobičajena ukupna dnevna doza natrijevog fenilbutirata prema kliničkom iskustvu iznosi:
-
450 - 600 mg/kg/dan u novorođenčadi, dojenčadi i djece tjelesne težine manje od 20 kg
-
9,9 - 13,0 g/m2/dan u djece tjelesne težine veće od 20 kg, adolescenata i odraslih.
Sigurnost i djelotvornost doza natrijevog fenilbutirata većih od 20 g na dan nisu utvrđene.
Nadzor terapijskog učinka
Razinu amonijaka, arginina, esencijalnih aminokiselina (naročito aminokiselina razgranatog lanca), karnitina u plazmi i serumskih proteina treba održavati unutar normalnih granica. Razinu glutamina u plazmi treba održavati ispod 1000 μmol/l.
Reguliranje prehranom
PHEBURANE se mora kombinirati s ograničenim unosom proteina hranom, a u nekim slučajevima nadomjescima esencijalnih aminokiselinama i karnitina.
U bolesnika kojima je dijagnosticiran neonatalni oblik nedostatka karbamoilfosfat sintetaze i ornitin transkarbamilaze potrebna je primjena nadomjestaka citrulina ili arginina u dozi 0,17 g/kg/dan ili 3,8 g/m2/dan,
Bolesnici kojima je dijagnosticiran nedostatak argininosukcinat sintetaze trebaju uzimati nadomjeske arginina u dozi od 0,4 – 0,7 g/kg/dan ili 8,8 – 15,4 g/m2/dan.
Ako je indicirana nadopuna kalorija, preporučuju se proizvodi koji ne sadrže proteine. Posebne populacije bolesnika
Oštećena funkcija bubrega i jetre
Budući da se metabolizam i izlučivanje natrijevog fenilbutirata odvija preko jetre i bubrega, PHEBURANE treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s insuficijencijom jetre ili bubrega.
Način primjene
PHEBURANE se primjenjuje peroralno. Zbog spore topivosti, granule lijeka PHEBURANE ne
smiju se primjenjivati kroz nazogastričnu ili gastrostomsku sondu.
Ukupnu dnevnu dozu treba razdijeliti na jednake dijelove i davati uz svaki obrok ili pri svakom hranjenja (npr. 4 - 6 puta na dan u male djece). Granule mogu biti izravno progutane s pićem (kao što su voda, voćni sokovi, pripravci za dojenčad koji ne sadrže proteine) ili njima posipati žlicu punu krute hrane (kao što je pire od krumpira, umak od jabuka); u ovom slučaju važno je da se uzme odmah kako bi se spriječilo mijenjanje okusa hrane.
Doza lijeka PHEBURANE izražena je u gramima natrijevog fenilbutirata. Lijeku je priložena i kalibrirana mjerna žličica. Njome se dozira najviše 3 g natrijevog fenilbutirata i graduirana je po 250 mg.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
-
Trudnoća.
-
Dojenje.
Sadržaj klinički važnih elektrolita
-
PHEBURANE sadrži 124 mg (5,4 mmol) natrija po gramu natrijevog fenilbutirata, što odgovara 2,5 g (108 mmol) natrija na 20 g natrijevog fenilbutirata, što predstavlja maksimalnu dnevnu dozu. PHEBURANE se stoga mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, teškom bubrežnom insuficijencijom i kliničkim stanjima u kojima postoji retencija natrija s edemima.
-
Tijekom terapije potrebno je pratiti razinu kalija u serumu jer izlučivanje fenilacetilglutamina putem bubrega može inducirati gubitak kalija u mokraći.
Opća upozorenja
-
Unatoč liječenju kod određenog broja bolesnika može se pojaviti akutna hiperamonijemijska encefalopatija.
-
PHEBURANE se ne preporučuje za liječenje akutne hiperamonijemije, koja predstavlja medicinski hitno stanje.
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
-
Ovaj lijek sadrži 124 mg (5,4 mmol) natrija po gramu natrijeva fenilbutirata, što odgovara 6,2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu. Maksimalna dnevna doza ovog lijeka sadrži 2,5 g natrija u 20 g natrijeva fenilbutirata, što odgovara 125 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO-a za odraslu osobu.
-
PHEBURANE se smatra lijekom s visokim sadržajem natrija. To treba posebno uzeti u obzir kod osoba na prehrani s niskim udjelom soli.
-
Ovaj lijek sadrži 768 mg saharoze po gramu natrijeva fenilbutirata. Ovo treba uzeti u obzir kod bolesnika s dijabetesom melitusom. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ili insuficijencijom
sukraza-izomaltaza ne smiju uzimati ovaj lijek.
Istovremena primjena probenecida može utjecati na izlučivanje produkata konjugacije s natrijevim fenilbutiratom putem bubrega. Objavljena su izvješća o hiperamonijemiji induciranoj haloperidolom i valproatom. Kortikosteroidi mogu uzrokovati razgradnju tjelesnih proteina i tako povisiti razinu amonijaka u plazmi. Kada se ti lijekovi moraju koristiti, savjetuje se češća kontrola razine amonijaka u plazmi.
Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni natrijevog fenilbutirata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Pheburane je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se natrijev fenilbutirat/metaboliti izlučuju u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3). Nije poznato izlučuju li se natrijev fenilbutirat/metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Pheburane je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Nema dostupnih dokaza o učinku natrijevog fenilbutirata na plodnost.
PHEBURANE zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila lijeka
U kliničkim ispitivanjima natrijevog fenilbutirata, 56 % bolesnika iskusilo je najmanje jednu nuspojavu, a za 78 % tih nuspojava smatralo se da nisu povezane s natrijevim fenilbutiratom. Nuspojave prvenstveno uključuju reproduktivni i gastrointestinalni sustav.
Tablični prikaz nuspojava
U sljedećoj tablici sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i
<1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svakog grupiranja po učestalosti nuspojave se navode prema svojoj težini, od težih prema manje teškima.
| Klasifikacija organskih sustava | Učestalost | Nuspojava |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Često | anemija, trombocitopenija, leukopenija,leukocitoza, trombocitoza |
| Manje često | aplastična anemija, ekhimoza | |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | Često | metabolička acidoza, alkaloza, smanjen apetit |
| Psihijatrijski poremećaji | Često | depresija, razdražljivost |
| Poremećaji živčanog sustava | Često | sinkopa, glavobolja |
| Srčani poremećaji | Često | edem |
| Manje često | aritmija | |
| Poremećaji probavnog sustava | Često | bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, konstipacija, disgeuzija |
| Manje često | pankreatitis, peptički ulkus, krvarenje iz rektuma, gastritis | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Često | osip, nenormalni miris kože |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Često | renalna tubularna acidoza |
| Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki | Vrlo često | amenoreja, neredovite menstruacije |
| Pretrage | Često | Smanjena razina kalija, albumina, ukupnih proteina i fosfata u krvi. Povišena razina alkalne fosfataze, transaminaza, bilirubina, mokraćne kiseline, klorida, fosfata i natrija ukrvi. Porast tjelesne težine |
Opis odabranih nuspojava
Mogući slučaj toksične reakcije na natrijev fenilbutirat (450 mg/kg/dnevno) zabilježen je u 18-godišnje anoreksične bolesnice koja je razvila metaboličku encefalopatiju udruženu s laktacidozom, teškom hipokalijemijom, pancitopenijom, perifernom neuropatijom i pankreatitisom. Oporavila se nakon smanjenja doze osim epizoda recidivirajućeg pankreatitisa koji je uzrokovao prekid liječenja.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Jedan slučaj predoziranja dogodio se u 5-mjesečnog dojenčeta nehotičnom primjenom jednokratne doze od 10 g (1370 mg/kg). Kod bolesnika se javio proljev, razdražljivost i metabolička acidoza s hipokalijemijom. Bolesnik se oporavio za 48 sati uz simptomatsku terapiju.
Jednaki simptomi javljaju se pri akumulaciji fenilacetata koji pokazuje dozno limitirajuću neurotoksičnost ako se primijeni intravenski u dozama do 400 mg/kg/dan. Neurotoksičnost se prvenstveno manifestirala kao somnolencija, umor i ošamućenost. Rjeđe se manifestirala kao konfuzija, glavobolja, disgeuzija, hipoakuzija, dezorijentacija, poremećaj pamćenja i pogoršanje već postojeće neuropatije.
U slučaju predoziranja, liječenje treba prekinuti i uvesti mjere potporne terapije. Hemodijaliza ili peritonealna dijaliza mogu biti od koristi.
Farmakološka svojstva - PHEBURANE 483 mg/g
Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni trakt i metabolizam, razni lijekovi za probavni trakt i metabolizam, ATK oznaka: A16AX03.
Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci
Natrijev fenilbutirat je prolijek koji se brzo metabolizira u fenilacetat. Fenilacetat je metabolički aktivni spoj koji se acetilacijom konjugira s glutaminom i tvori fenilacetilglutamin, koji se potom izlučuje putem bubrega. Na molarnoj osnovi, fenilacetilglutamin se može usporediti s urejom (oboje sadrže 2 mola dušika) i stoga predstavlja alternativni vehikulum za izlučivanje suvišnog dušika.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Na temelju ispitivanja izlučivanja fenilacetilglutamina u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje može se procijeniti da se po gramu primijenjenog natrijevog fenilbutirata stvara između 0,12 i 0,15 g fenilacetilglutaminskog dušika. Kao posljedica toga, u bolesnika s poremećajima ciklusa ureje natrijev fenilbutirat snižava povišene razine amonijaka i glutamina. Važno je rano postaviti dijagnozu i odmah započeti liječenje kako bi se poboljšalo preživljenje i klinički ishod.
U bolesnika s deficijencijom s kasnim nastupom, uključujući žene heterozigotne za deficijenciju ornitin transkarbamilaze, koji su se oporavili od hiperamonemijske encefalopatije, te su potom trajno liječeni smanjenjem proteina u prehrani i natrijevim fenilbutiratom, stopa preživljenja bila je 98 %. Većina ispitivanih bolesnika imala je IQ u rasponu od prosječnog do nisko prosječnog/graničnog stupnja mentalne retardacije. Kognitivne su im sposobnosti ostale relativno stabilne za vrijeme liječenja fenilbutiratom. Povlačenje od ranije postojećih neuroloških poremećaja liječenjem nije vjerojatno, a u nekih se bolesnika može nastaviti pogoršanje neurološkog statusa.
Može biti potrebno uzimati PHEBURANE do kraja života, osim u slučaju odluke za ortotropnu transplantaciju jetre.
Pedijatrijska populacija
Ranije su poremećaji ciklusa ureje s nastupom u neonatalnoj dobi gotovo uvijek imali smrtni ishod u prvoj godini života, čak i ako su liječeni peritonealnom dijalizom i esencijalnim aminokiselinama ili
njihovim analozima bez dušika. S hemodijalizom, primjenom alternativnih puteva izlučivanja suvišnog dušika (natrijev fenilbutirat, natrijev benzoat i natrijev fenilacetat), restrikcijom proteina u prehrani i, u nekim slučajevima, dodatkom esencijalnih aminokiselina, stopa preživljavanja u novorođenčadi kojoj je dijagnoza postavljena po rođenju (ali unutar prvog mjeseca života) porasla je na gotovo 80 %, pri čemu je većina smrtnih slučajeva nastupila tijekom epizode akutne hiperamonemijske encefalopatije. Bolesnici s nastupom bolesti u neonatalnoj dobi imali su visoku incidenciju mentalne retardacije.
U bolesnika kojima je dijagnoza postavljena za vrijeme gestacije i koji su liječeni prije nastupa bilo koje epizode hiperamonemijske encefalopatije, stopa preživljenja je bila 100 %, ali čak i kod ovih bolesnika mnogi su pokazali kognitivna oštećenja ili druge neurološke deficite.
Poznato je da fenilbutirat oksidira u fenilacetat koji se potom enzimski konjugira s glutaminom kako bi nastao fenilacetilglutamin u jetri i bubrezima. Fenilacetat se također hidrolizira pomoću esteraza u jetri i krvi.
Koncentracije fenilbutirata i njegovih metabolita u plazmi i urinu dobivene su natašte, u zdravih odraslih osoba koje su primile jednokratnu dozu od 5 g natrijeva fenilbutirata i u bolesnika s poremećajem ciklusa ureje, hemoglobinopatijom i cirozom koji su primali jednokratne i ponovljene peroralne doze do 20 g/dan (nekontrolirana ispitivanja). Raspoloživost fenilbutirata i njegovih metabolita također je ispitivana u bolesnika s karcinomom nakon intravenske infuzije natrijeva fenilbutirata (do 2 g/m²) ili fenilacetata.
Apsorpcija
Fenilbutirat se natašte brzo apsorbira. Nakon jednokratne peroralne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata, u obliku granula, mjerljive razine fenilbutirata u plazmi utvrđene su 15 minuta nakon doziranja. Srednje vrijeme za postizanje vršne koncentracije u plazmi bilo je 1 sat, a srednja vršna koncentracija iznosila je 195 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na 0,8 sati.
Utjecaj hrane na apsorpciju nije poznat.
Distribucija
Volumen distribucije fenilbutirata je 0,2 l/kg.
Biotransformacija
Nakon jednokratne doze od 5 g natrijevog fenilbutirata, u obliku granula, mjerljive razine fenilacetata i fenilacetilglutamina u plazmi utvrđene su 30 odnosno 60 minuta nakon doziranja. Srednje vrijeme za postizanje vršne koncentracije u plazmi iznosilo je 3,55 odnosno 3,23 sata, a srednja vršna koncentracija iznosila je 45,3 odnosno 62,8 μg/ml. Poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na 1,3 odnosno 2,4 sata.
Ispitivanja s visokim intravenskim dozama fenilacetata pokazala su nelinearnu farmakokinetiku obilježenu saturabilnim metabolizmom fenilacetilglutamin. Ponovljeno doziranje fenilacetata pokazalo je postojanje indukcije klirensa.
U većine bolesnika s poremećajima ciklusa ureje ili hemoglobinopatijama koji su primali različite doze fenilbutirata (300 - 650 mg/kg/dan do 20 g/dan) nakon noćnog posta nije otkrivena prisutnost fenilacetata u plazmi. U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre pretvorba fenilacetata u fenilacetilglutamin može biti relativno sporija. U tri bolesnika s cirozom (od 6) koji su primili ponovljene peroralne doze natrijeva fenilbutirata (20 g/dan u tri doze) trećeg su dana utvrđene održane razine fenilacetata u plazmi pet puta više od vrijednosti utvrđenih nakon prve doze.
U zdravih dobrovoljaca utvrđene su razlike u farmakokinetičkim parametrima fenilbutirata i fenilacetata po spolu (AUC i Cmax oko 30 – 50 % više u žena), ali ne fenilacetilglutamina. Razlog može biti lipofilnost natrijevog fenilbutirata i posljedična razlika u volumenu distribucije.
Izlučivanje
Oko 80 – 100 % lijeka izlučuje se bubrezima unutar 24 sata u konjugiranom obliku, tj. kao fenilacetilglutamin.
Farmaceutski podaci - PHEBURANE 483 mg/g
Kuglice šećera (saharoza i kukuruzni škrob),
Hipromeloza, Etilceluloza, Makrogol 1500, Povidon K25.
HDPE bočica, zatvarač siguran za djecu sa sredstvom za sušenje, koja sadrži 174 g granula.
Svaka kutija sadrži jednu bočicu. Priložena je kalibrirana mjerna žličica.