Carvetrend 6,25 mg tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Carvetrend 6,25 mg
-
Dodatna terapija u liječenju simptomatskog kongestivnog zatajivanja srca kako bi se smanjio morbiditet i poboljšala dobrobit bolesnika.
-
Liječenje hipertenzije.
-
Dugotrajno liječenje stabilne angine pektoris.
Doziranje
Simptomatsko kongestivno zatajivanje srca
Dozu treba prilagoditi potrebama pojedinačnog bolesnika, a tijekom razdoblja prilagodbe doze potrebna je pažljiva kontrola liječnika.
U bolesnika, koji primaju diuretike i /ili digoksin i /ili ACE inhibitor, doze tih lijekova moraju biti ustaljene prije započinjanja liječenja karvedilolom.
Odrasli
Preporučena početna doza karvedilola iznosi 3,125 mg dvaput dnevno tijekom dva tjedna. Ukoliko bolesnik dobro podnosi tu dozu, ona se može postupno povećavati, u intervalima ne kraćim od dva tjedna, na 6,25 mg dvaput dnevno, nakon toga na 12,5 mg dvaput dnevno, te potom 25 mg dvaput dnevno. Dozu treba povećavati do najviše doze koju bolesnik podnosi.
Preporučena maksimalna dnevna doza je 25 mg dvaput dnevno za sve bolesnike s teškim kognitivnim zatajivanjem srca i za bolesnike s blagim do umjerenim kognitivnim zatajivanjem srca čija je tjelesna težina ispod 85 kg. U bolesnika s blagim do umjerenim kognitivnim zatajivanjem srca čija je tjelesna težina viša od 85 kg maksimalna preporučena doza je 50 mg dvaput dnevno.
Prije svakog povećanja doze liječnik treba ustanoviti pojavljuju li se u bolesnika simptomi vazodilatacije ili pogoršanja zatajivanja srca. Prolazno pogoršanje zatajivanja srca, vazodilatacija ili retencija tekućine mogu se liječiti povećanim dozama diuretika ili ACE inhibitora ili modifikacijom ili privremenim prekidom liječenja karvedilolom. U ovakvim slučajevima, sve dok se ne stabiliziraju simptomi pogoršanja zatajivanja srca ili vazodilatacije, ne smije se povećavati doza karvedilola.
Ako se liječenje karvedilolom prekine na više od jednog tjedna, terapiju je potrebno ponovno započeti u nižoj dozi (dvaput dnevno) i titrirati na višu dozu u skladu s gornjim preporukama o doziranju.
Ukoliko se liječenje karvedilolom prekine na dulje od dva tjedna, liječenje treba ponovno započeti dozom od 3,125 mg dvaput dnevno, a potom se doza povećava u skladu s gore navedenim preporukama za doziranje.
Starije osobe
Preporučuju se iste doze kao i u odraslih bolesnika.
Hipertenzija
Preporučuje se doziranje jedanput na dan.
Odrasli
Preporučena doza za započinjanje liječenja je 12,5 mg jedanput dnevno tijekom prva dva dana. Nakon toga, preporučuje se doza od 25 mg karvedilola jedanput dnevno. Iako je ova doza odgovarajuća za većinu bolesnika, po potrebi ona se može povećavati do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg (daje se jedanput na dan ili u podijeljenim dozama).
Titriranje doze treba provoditi u intervalima od najmanje dva tjedna.
Starije osobe
Preporučena početna doza je 12,5 mg jedanput na dan. Ovom dozom je u nekim slučajevima ostvarena zadovoljavajuća kontrola hipertenzije. Kod neodgovarajućeg terapijskog odgovora, doza se može
povećavati do preporučene maksimalne dnevne doze od 50 mg (daje se jedanput na dan ili u podijeljenim dozama).
Angina
Odrasli
Preporučena početna doza liječenja iznosi 12,5 mg dvaput dnevno kroz prva dva dana. Nakon toga, preporučena doza iznosi 25 mg dvaput dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može naknadno povećavati do doze od 50 mg dvaput dnevno.
Titriranje doze treba provoditi u intervalima od najmanje dva tjedna.
Starije osobe
Maksimalna preporučena dnevna doza iznosi 50 mg (daje se u podijeljenim dozama).
Posebne upute za doziranje
Kao i kod drugih beta-blokatora, a osobito u koronarnih bolesnika, ukidanje karvedilola treba provoditi postupno u tjednim intervalima. Ovo je osobito važno u slučaju bolesnika s istodobnom koronarnom bolesti srca (vidjeti dio 4.4.).
Zatajenje bubrega
Farmakokinetički podaci i klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega (uključujući zatajenje bubrega) upućuju na to da nije potrebna prilagodba doze kod umjerenog do teškog oštećenja bubrega (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2.).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost karvedilola u djece u dobi <18 godina nije ustanovljena (vidjeti dio 5.1.).
Način primjene
Tablete su namijenjene samo za peroralnu primjenu. Tablete treba uzimati s tekućinom. Za bolesnike s kongestivnim zatajenjem srca, karvedilol treba davati s hranom kako bi se usporila stopa apsorpcije i smanjila učestalost ortostatskih učinaka.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 Nestabilno/dekompenzirano zatajivanje srca koje zahtijeva suportivnu intravensku primjenu inotropnih lijekova.
Klinički manifestna poremećena funkcije jetre.
Kao i kod drugih beta blokatora:
Bronhospazam ili astma u anamnezi.
AV blok drugog i trećeg stupnja (ako bolesnik nema ugrađen trajni elektrostimulator srca). Teška bradikardija (< 50 otkucaja u minuti).
Kardiogeni šok.
Sindrom bolesnog sinusa (uključujući i sinoatrijski blok). Teška hipotenzija (sistolički krvni tlak < 85 mmHg)
Kronično kongestivno zatajenje srca: U bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca tijekom prilagodbe na višu dozu karvedilola može doći do pogoršanja srčanog zatajivanja ili zadržavanja tekućine. Ukoliko se takvi simptomi pojave, treba povećati dozu diuretika, a doza karvedilola se ne smije povećavati dok se kliničko stanje ne stabilizira. Povremeno može biti potrebno smanjiti dozu karvedilola ili, u rijetkim
slučajevima, privremeno prekinuti primjenu lijeka. Takvi slučajevi ne isključuju kasniju uspješnu titraciju karvedilola.
Karvedilol treba primjenjivati s oprezom u kombinaciji s glikozidima digitalisa jer oba lijeka usporavaju AV provodljivost (vidjeti dio 4.5.).
Funkcija bubrega kod kongestivnog zatajenja srca: Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega primijećeno je pri liječenju karvedilolom u bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca i niskim krvnim tlakom (sistolički krvni tlak < 100 mmHg), ishemijskom bolesti srca i generaliziranom vaskularnom bolesti i/ili od ranije postojećom insuficijencijom bubrega. U bolesnika s kroničnim zatajenjem srca i navedenim faktorima rizika, treba pratiti funkciju bubrega za vrijeme povećavanja doze lijeka, a u slučaju da dođe do pogoršanja bubrežnog zatajenja, treba prekinuti primjenu ili smanjiti dozu lijeka.
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB): U bolesnika s kroničnom opstruktivnom bolesti pluća s bronhospastičnom komponentom koji ne uzimaju lijekove niti peroralno niti inhalacijom, karvedilol treba koristiti oprezno i samo u onim slučajevima u kojima je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika. U bolesnika sklonih bronhospazmu može doći do pojave respiratornog distresa uslijed mogućeg povećanja otpora u dišnim putovima. Bolesnike treba pažljivo nadzirati u početku liječenja i pri postupnom povećavanju doze karvedilola, a dozu karvedilola treba smanjiti ako se tijekom liječenja primijeti bilo koji znak bronhospazma.
Šećerna bolest: Treba biti oprezan pri primjeni karvedilola u bolesnika sa šećernom bolešću, jer primjena može biti povezana s pogoršanjem kontrole glukoze u krvi ili može doći do maskiranja ili ublažavanja prvih simptoma akutne hipoglikemije. U bolesnika koji primaju inzulin, uglavnom se preferiraju alternativni lijekovi umjesto beta blokatora. Stoga je potrebno redovito praćenje razine glukoze u krvi u dijabetičara, na početku liječenja karvedilolom ili tijekom povećavanju doze, a shodno tome i prilagođavanje hipoglikemijske terapije (vidjeti dio 4.5.).
Periferna vaskularna bolest i Raynaudov fenomen: U bolesnika s perifernim vaskularnim bolestima (npr. Raynaudov fenomen) karvedilol treba primjenjivati s oprezom jer beta blokatori mogu dovesti do pojave ili pogoršanja simptoma arterijske insuficijencije.
Tireotoksikoza: Karvedilol može prikriti simptome tireotoksikoze.
Bradikardija: Karvedilol može uzrokovati bradikardiju. Ukoliko se broj otkucaja bolesnika smanji na ispod 55 u minuti, dozu karvedilola treba smanjiti.
Preosjetljivost: Oprez je potreban u bolesnika s teškim reakcijama preosjetljivosti u anamnezi, kao i u bolesnika koji su na terapiji desenzibilizacije, budući da beta blokatori mogu povećati i osjetljivost na alergene i ozbiljnost anafilaktičkih reakcija.
Rizik od anafilaktičke reakcije: Tijekom uzimanja beta-blokatora bolesnici s prethodnim iskustvom teške anafilaktičke reakcije na različite alergene mogu imati jaču reakciju na ponovno uvođenje lijeka, bilo da je slučajno, dijagnostičko ili terapijsko. Takvi bolesnici mogu biti neresponzivni na uobičajene doze adrenalina koje se koriste za liječenje alergijske reakcije.
Ozbiljne kožne nuspojave: Tijekom liječenja s karvedilolom, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi ozbiljnih kožnih nuspojava (SCAR, od engl. severe cutaneous adverse reactions) kao što su toksična epidermalna nekroliza (TEN) i Stevens-Johnsonov sindrom (vidjeti dio 4.8.). Primjena karvediola treba biti trajno prekinuta u bolesnika kod kojih je došlo do ozbiljnih kožnih nuspojava, a koje se mogu pripisati djelovanju karvedilola.
Psorijaza: U bolesnika s anamnezom psorijaze povezane s primjenom beta blokatorima, karvedilol treba primijeniti isključivo nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika.
Interakcije s drugim lijekovima
Postoji veliki broj značajnih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih interakcija s drugim lijekovima (npr. digoksin, ciklosporin, rifampicin, anestetici i antiaritmici, vidjeti dio 4.5.).
Feokromocitom: Bolesnicima s feokromocitomom, prije primjene bilo kojeg beta blokatora, treba dati neki alfa-blokator. Iako karvedilol ima i alfa- i beta- blokirajuće djelovanje, nema iskustva s njegovom primjenom u ovom stanju. Stoga je potreban oprez pri primjeni karvedilola u bolesnika za koje se sumnja da imaju feokromocitom.
Prinzmetalova angina pektoris: Lijekovi s neselektivnim beta blokirajućim djelovanjem mogu izazvati bolove u prsima u bolesnika s Prinzmetalovom nestabilnom anginom pektoris. Nema kliničkih iskustava o primjeni karvedilola u tih bolesnika, iako alfa-blokirajuće djelovanje karvedilola može spriječiti pojavu ovih simptoma. Međutim, treba biti oprezan pri primjeni karvedilola u bolesnika za koje se sumnja da boluju od Prinzmetalove nestabilne angine.
Kontaktne leće: Bolesnike koji koriste kontaktne leće potrebno je upozoriti na mogućnost smanjenog stvaranja suza.
Sindrom ustezanja: Iako angina nije bila zabilježena uz prestanak primjene karvedilola, prekid liječenja bi trebao biti postupan (kroz razdoblje od dva tjedna), posebno u bolesnika s ishemijskom bolesti srca obzirom na beta blokirajuću aktivnost lijeka.
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.
Farmakokinetičke interakcije
Učinak karvedilola na farmakokinetiku drugih lijekova
Karvedilol je supstrat kao i inhibitor P-glikoproteina. Stoga se bioraspoloživost lijekova koje prenosi P-glikoprotein može povećati kada se primjenjuju istodobno s karvedilololm. Dodatno, induktori ili inhibitori P-glikoproteina mogu promijeniti bioraspoloživost karvedilola.
Digoksin: Povećana izloženost digoksinu, do 20%, uočena je u studijama provedenim na zdravim ispitanicima i bolesnicima sa srčanim zatajenjem. Značajno veći učinak uočen je u muških bolesnika u odnosu na ženske. Preporučuje se intenzivnije praćenje razine digoksina, pri uvođenju, mijenjanju doze ili prekidu primjene karvedilola (vidjeti dio 4.4.). Karvedilol nije imao učinak na digoksin primijenjen intravenozno.
Ciklosporin i takrolimus: Dvije studije provedene u bolesnika u kojih je izvršena transplantaciju bubrega i srca, i koji primaju ciklosporin oralno, indiciraju povećanje plazmatske koncentracije ciklosporina nakon uvođenja karvedilola u terapiju. Izgleda da karvedilol povećava izloženost ciklosporinu, primijenjenim oralno, za otprilike 10 – 20%. U pokušaju da se zadrže terapijski nivoi ciklosporina, potrebno je smanjiti dozu ciklosporina u prosjeku za 10-20%. Mehanizam ove interakcije nije poznat, ali može joj pridonijeti inhibicija intestinalnog P-glikoproteina. Zbog velike varijabilnosti doze koju je potrebno prilagoditi među bolesnicima, preporučuje se pažljiva kontrola koncentracije ciklosporina nakon započinjanja liječenja karvedilolom te odgovarajuće prilagođavanje doze ciklosporina. U slučaju intravenske primjene ciklosporina, ne očekuje se interakcija s karvedilolom.
Nadalje, postoje dokazi da je CYP3A4 uključen u metabolizam karvedilola. Budući da je takrolimus supstrat P-glikoproteina i CYP3A4, karvedilol također može utjecati na njegovu farmakokinetiku putem ovih mehanizama interakcije.
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku karvedilola
Inhibitori kao i induktori izoenzima CYP2D6 i CYP2C9 mogu stereoselektivno izmijeniti sistemski i/ili predsistemski metabolizam karvedilola i tako dovesti do povećanja ili smanjenja koncentracije R i S-karvedilola u plazmi (vidjeti dio 5.2., Metabolizam). Primjeri te pojave primijećene u bolesnika ili zdravih ispitanika navedeni su u nastavku, no popis nije potpun.
Rifampicin: U studiji u kojoj je učestvovalo 12 zdravih ispitanika, izloženost karvedilolu, tijekom istovremene primjene s rifampicinom, bila je smanjena za otprilike 60%, a uočen je i smanjen učinak karvedilola na sistolički krvni tlak. Mehanizam ove interakcije nije poznat, ali može biti uzrokovan indukcijom intestinalnog P- glikoproteina rifampicinom. U bolesnika koji su istodobno liječeni karvedilolom i rifampicinom stoga treba pozorno pratiti aktivnost blokade beta adrenergičkih receptora.
Amiodaron: U in vitro studiji s humanim mikrosomima jetre uočeno je da amiodaron i desetilamiodaron inhibiraju oksidaciju R i S – karvedilola. Stvarna koncentracija R i S – karvedilola bila je značajno smanjena 2,2 puta u bolesnika sa srčanim zatajenjem koji konkomitantno primjenjuju karvedilol i amiodaron, u usporedbi s bolesnicima koji su na monoterapiji s karvedilolom. Učinak na S- karvedilol pripisuje se desetilamiodaronu, metabolitu amiodarona, koji je snažan inhibitor CYP2C9. Pažljivo praćenje aktivnosti blokade beta adrenergičnih receptora preporučuje se u bolesnika koji istovremeno primjenjuju karvedilol i amiodaron.
Fluoksetin i paroksetin: U randomiziranom ukriženom ispitivanju u kojem je sudjelovalo 10 bolesnika sa zatajenjem srca, istodobna primjena fluoksetina, jakog inhibitora CYP2D6, rezultirala je stereoselektivnom inhibicijom metabolizma karvedilola sa 77%-tnim povećanjem srednjeg AUC-a ("površine ispod krivulje") R(+) enantiomera i 35%-tnim povećanjem srednjeg AUC-a S(-) enantiomera (bez statističkog značaja) u odnosu na grupu koja je primala placebo. Međutim, nisu primijećene razlike u nuspojavama, krvnom tlaku ni pulsu između liječenih skupina. Djelovanje pojedinačne doze paroksetina, jakog inhibitora CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilola ocijenjeno je u 12 zdravih ispitanika nakon davanja jedne oralne doze. Usprkos značajnom povećanju izlaganja R- i S- karvedilolu u zdravih ispitanika nisu zabilježeni nikakvi klinički učinci.
Alkohol: pokazalo se da unos alkohola ima akutne hipotenzivne učinke koji mogu pojačati sniženje krvnog tlaka uzrokovano karvedilolom. Budući da je karvedilol topljiv u etanolu, prisutnost alkohola može utjecati na brzinu i/ili opseg intestinalne apsorpcije karvedilola. Također, karvedilol se djelomično metabolizira pomoću CYP2E1, enzima za kojeg je poznato da ga inducira i inhibira alkohol.
Sok od grejpa: konzumacija jedne doze od 300 ml soka od grejpa dovodi do povećanja AUC karvedilola za 1,2 puta u usporedbi s vodom. Iako je klinička važnost nejasna, bolesnici bi trebali izbjegavati istodobnu konzumaciju soka od grejpa barem dok se ne uspostavi stabilan odnos doze i odgovora.
Farmakodinamičke interakcije
Inzulin ili oralni hipoglikemici: Lijekovi s beta blokirajućim svojstvima mogu pojačati djelovanje inzulina i oralnih hipoglikemika na smanjivanje šećera u krvi. Znakovi hipoglikemije mogu biti maskirani ili oslabljeni (osobito tahikardija). Zbog toga se u bolesnika koji primaju inzulin ili oralne hipoglikemike preporučuje redovita kontrola glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4.).
Lijekovi koji smanjuju količinu katekolamina: U bolesnika koji uzimaju istovremeno beta blokatore i lijekove koji mogu smanjiti količinu katekolamina (npr.rezerpin i inhibitori monoaminooksidaze) treba pažljivo pratiti znakove sniženog krvnog tlaka i/ili teške bradikardije.
Digoksin: Istodobna primjena beta blokatora i digoksina može rezultirati dodatnim usporavanjem AV provodljivosti (vidjeti dio 4.4).
Ne-dihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala, amiodaron ili drugi antiaritmici: Pri istodobnoj primjeni s karvedilolom mogu povećati rizik od poremećaja atrioventrikularne provodljivosti (vidjeti dio 4.4.).
Izolirani slučajevi poremećaja provodljivosti (rijetko s hemodinamičkim kompromisom), uočeni su pri istovremenoj primjeni karvedilola i diltiazema. Kao i s drugim beta blokatorima, ukoliko se karvedilol primjenjuje oralno s nedihidropiridinskim blokatorima kalcijevih kanala tipa verapamila ili diltiazema, amiodaronom i drugim antiaritmicima, preporučuje se pratiti EKG i krvni pritisak.
Klonidin: Istodobna primjena klonidina i beta blokatora može potencirati učinke na sniženje krvnog tlaka i usporavanje otkucaja srca. Kada istovremeno liječenje beta blokatorima i klonidinom treba prekinuti, najprije treba prekinuti liječenje beta blokatorom. Liječenje klonidinom se može prekinuti nekoliko dana kasnije, postupnim smanjivanjem doze.
Antihipertenzivi: Kao i ostali beta blokatori, karvedilol može potencirati učinak drugih istodobno primijenjenih lijekova s antihipertenzivnim djelovanjem (npr. antagonisti alfal receptora) ili lijekova koji kao nuspojavu uzrokuju sniženje krvnog tlaka.
Anestetici: Tijekom opće anestezije preporučuje se poseban oprez zbog sinergističkih negativnih inotropnih i hipertenzivnih učinaka karvedilola i anestetika (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i): Istodobna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova i beta adrenergičkih blokatora može rezultirati povišenjem krvnog tlaka i smanjenjem kontrole krvnog tlaka.
Beta agonistički bronhodilatatori: Nekardioselektivni beta blokatori smanjuju bronhodilatatorske učinke beta agonističkih bronhodilatatora. Preporučuje se pažljivo praćenje bolesnika.
Trudnoća
Nema odgovarajućeg kliničkog iskustva s primjenom karvedilola u trudnica.
Studije na životinjama pokazuju učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod, reproduktivnu toksičnost i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.
Karvedilol se ne primjenjuje u trudnoći osim ako potencijalna korist premašuje mogući rizik.
Beta blokatori smanjuju perfuziju placente, što može dovesti do intrauterine smrti fetusa, te prijevremenog poroda. U fetusa i novorođenčeta se mogu javiti nuspojave (osobito hipoglikemija i bradikardija). U novorođenčadi, u postnatalnom razdoblju, postoji i povećani rizik od srčanih i plućnih komplikacija. Tijekom ispitivanja na životinjama nije dokazan teratogeni učinak karvedilola (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se karvedilol i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se karvedilol u majčinom mlijeku u ljudi. Međutim, većina beta-blokatora, osobito lipofilnih, prelaze u majčino mlijeko, iako u različitom opsegu. Stoga se ne preporučuje dojenje tijekom primjene karvedilola.
Nisu provedena ispitivanja o učinku karvedilola na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Kao i s drugim lijekovima koji dovode do promjena krvnog tlaka, bolesnike koji uzimaju karvedilol treba upozoriti da ne upravljaju vozilima ili strojevima, ukoliko osjete omaglicu ili povezane simptome. Ovo se posebno odnosi na početak liječenja ili promjenu liječenja te primjenu lijeka uz alkohol.
-
Sažetak sigurnosnog profila
Učestalost nuspojava ne ovisi o dozi osim omaglice, smetnji vida i bradikardije.
-
Tablični prikaz nuspojava
Rizik od većine nuspojava povezanih s karvedilolom sličan je za sve indikacije. Iznimke su opisane u podnaslovu (c).
Nuspojave koje su prijavljene da se javljaju tijekom liječenja karvedilolom (npr. iz kliničkih ispitivanja, studija sigurnosti nakon davanja odobrenja za promet ili spontanih prijava) klasificiraju se u sljedeće skupine prema redoslijedu učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), manje često (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000; uključujući izolirana izvješća), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije pneumonija Često bronhitis Često infekcije gornjeg dišnog sustava Često infekcije mokraćnog sustava Često Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija Često trombocitopenija Rijetko leukopenija Vrlo rijetko Poremećaji imunološkog sustava reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa Vrlo rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane povećanje tjelesne težine Često hiperkolesterolemija Često poremećena kontrola glukoze u krvi (hiperglikemija, hipoglikemija) ubolesnika s već prisutnim dijabetesom Često Psihijatrijski poremećaji depresija, depresivno raspoloženje Često poremećaji spavanja Manje često Poremećaji živčanog sustava omaglica Vrlo često glavobolja Vrlo često presinkopa, sinkopa Često parestezija Manje često Poremećaji oka poremećaj vida Često smanjena lakrimacija Često nadraženost oka Često Srčani poremećaji zatajivanje srca Vrlo često bradikardija Često hipervolemija Često povećanje volumena tjelesnih tekućina Često edem Često atrioventrikularni blok Manje često angina pektoris Manje često Krvožilni poremećaji hipotenzija Vrlo često ortostatska hipotenzija Često poremećaji periferne cirkulacije (hladni Često 8 H A L M E D12 - 09 - 2024O D O B R E N O ekstremiteti, periferna vaskularna bolest,egzacerbacija intermitentne klaudikacije i Raynaudov fenomen) hipertenzija Često Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja dispneja Često edem pluća Često astma u predisponiranih bolesnika Često začepljenje nosa, simptomi slični gripi Rijetko Poremećaji probavnog sustava mučnina Često proljev Često povraćanje Često dispepsija Često bol u abdomenu Često konstipacija Manje često suha usta Rijetko Poremećaji jetre i žuči povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i gamaglutamiltransferaze (GGT) Vrlo rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva kožne reakcije (npr. alergijski egzantem,dermatitis, urtikarija, pruritus, kožne lezije nalik psorijazi i lichen planus), alopecija Manje često Poremećaji mišićno-koštanog sustava ivezivnog tkiva bol u ekstremitetima Često Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava zatajenje bubrega i poremećaj funkcije bubrega u bolesnika s difuznom vaskularnom bolešću i/ili primarnominsuficijencijom bubrega Često poremećaji mokrenja Rijetko urinarna inkontinencija u žena Vrlo rijetko Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki erektilna disfunkcija Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene astenija (umor) Vrlo često edem Često bol Često -
Opis odabranih nuspojava
Učestalost neželjenih reakcija ne ovisi o dozi s izuzetkom omaglice, smetnji vida i bradikardije. Omaglica, sinkopa, glavobolja i astenija obično su blage i veća je vjerojatnost njihove pojave na početku liječenja.
U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, tijekom povećavanja doze karvedilola može doći do pogoršanja zatajenja srca i retencije tekućine (vidjeti dio 4.4).
Zatajenje srca je često prijavljena nuspojava i u bolesnika koji su primali placebo (14,5%) i u onih liječenih karvedilolom (15,4%) te u bolesnika s disfunkcijom lijeve klijetke nakon akutnog infarkta miokarda.
Reverzibilno pogoršanje funkcije bubrega zabilježeno je tijekom liječenja karvedilolom u bolesnika s kroničnim zatajivanjem srca i niskim krvnim tlakom, ishemijskom srčanom bolešću i difuznom vaskularnom bolešću i/ili podležećom insuficijencijom bubrega (vidjeti dio 4.4).
Sljedeće nuspojave identificirane su tijekom primjene karvedilola nakon stavljanja lijeka u promet. Obzirom da su ovi događaji zabilježeni iz populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu frekvenciju i/ili uspostaviti uzročnu povezanost sa primjenom lijeka:
Poremećaji metabolizma i prehrane
Kao klasa lijekova, blokatori beta adrenergičkih receptora mogu uzrokovati manifestaciju latentnog dijabetesa, odnosno pogoršanje manifestnog dijabetesa, te inhibiciju povratne kontrole glukoze u krvi.
Psihijatrijski poremećaji
Karvedilol može izazvati halucinacije.
Srčani poremećaji
Zastoj sinusa može se pojaviti u predisponiranih bolesnika (npr. starijih bolesnika ili bolesnika s već postojećom bradikardijom, disfunkcijom sinusnog čvora ili atrioventrikularnim blokom).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Teške kožne nuspojave (toksična epidermalna nekroliza i Stevens-Johnsonov sindrom) - vidjeti dio 4.4. Hiperhidroza
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Karvedilol može uzrokovati urinarnu inkontinenciju u žena koja se povlači po prestanku uzimanja lijeka.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi i znakovi
Predoziranje može izazvati tešku hipotenziju, bradikardiju, zatajenje srca, kardiogeni šok, sinus arest i srčani arest. Mogu se pojaviti i teškoće s disanjem, bronhospazam, povraćanje, poremećaj svijesti i generalizirani napadaji.
Liječenje predoziranja
Bolesnike treba pratiti na iznad navedene znakove i simptome, a liječiti prema najboljoj procjeni nadležnog liječnika i u skladu sa standardnom praksom za bolesnike s predoziranjem beta blokatorom (npr. atropin, transvenozna elektrostimulacija, glukagon, inhibitori fosfodiesteraze kao što je amrinon ili milrinon, beta simpatomimetici).
Ispiranje želuca ili inducirana emeza mogu biti korisni u prvih nekoliko sati nakon ingestije.
U slučajevima teškog predoziranja sa simptomima šoka, opisanu suportivnu terapiju treba nastaviti dovoljno dugo, tj. dok se bolesnik ne stabilizira, obzirom da se može očekivati produženo poluvrijeme eliminacije i preraspodjela karvedilola iz dubljih odjeljaka.
Farmakološka svojstva - Carvetrend 6,25 mg
Farmakoterapijska skupina : Blokatori alfa i beta adrenergičkih receptora; ATK oznaka: C07AG02
Mehanizam djelovanja
Karvedilol, racemat dvaju enantiomera (R-karvedilol i S-karvedilol), blokator je alfa-adrenergičkih i beta-adrenergičkih receptora s višestrukim djelovanjem. Blokiranje beta-adrenergičkih receptora povezano je s S-enantiomerom i neselektivno je za beta1-adrenoceptore i beta2-adrenoceptore, dok oba enantiomera imaju ista svojstva blokiranja specifična za alfa1-adrenergičke receptore. U višim koncentracijama karvedilol također ima slabu do umjereno jaku aktivnost blokiranja kalcijevih kanala. Nema intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost, a (kao i propranolol) ima svojstvo stabiliziranja membrane.
Farmakodinamički učinci
Karvedilol smanjuje periferni vaskularni otpor putem selektivne blokade alfa1-adrenoreceptora. Svojim učinkom beta-blokade karvedilol suprimira renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, čime smanjuje oslobađanje renina i retenciju tekućine čini rijetkom pojavom. Ublažava povećanje krvnog tlaka izazvano fenilefrinom, agonistom alfa1-adrenoreceptora, ali ne i povećanje krvnog tlaka izazvano angiotenzinom
II. Blokiranje kalcijevih kanala karvedilola može povećati protok krvi u specifičnim vaskularnim slojevima kao što je kožna cirkulacija.
Karvedilol ima zaštitne učinke na organe, što je vjerojatno barem djelomice rezultat dodatnih svojstava izvan njegovog djelovanja blokade adrenergičkih receptora. Ima snažna antioksidativna svojstva povezana s oba enantiomera, hvata reaktivne kisikove radikale i ima antiproliferativne učinke na glatke mišićne stanice ljudskih krvnih žila.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Kliničke studije su pokazale da ravnoteža vazodilatacije i beta-blokade koju osigurava karvedilol rezultira sljedećim učincima:
Hipertenzija
U bolesnika s hipertenzijom, snižavanje krvnog tlaka nije povezano s istodobnim porastom ukupnog perifernog otpora, kao što je primijećeno kod čistih beta blokatora. Frekvencija srca je blago snižena. Istisni volumen ostaje nepromijenjen. Održani su protok krvi kroz bubrege te funkcija bubrega. Dokazano je da karvedilol održava udarni volumen i smanjuje ukupni periferni otpor, bez ugrožavanja opskrbe krvlju u različitim organima i vaskularnim slojevima, npr. bubrega, skeletnih mišića, podlaktica, nogu, kože, mozga ili karotidne arterije. Smanjena je učestalost hladnih ekstremiteta i ranog umora tijekom tjelesne aktivnosti.
Hipertenzivni bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije
Nekoliko otvorenih studija je pokazalo da je karvedilol učinkovit lijek u bolesnika s bubrežnom hipertenzijom. Isto vrijedi i za bolesnike sa kroničnim zatajenjem bubrega, kao i za bolesnike na hemodijalizi ili nakon transplantacije bubrega. Karvedilol uzrokuje postupno smanjenje krvnog tlaka u dijaliziranih i nedijaliziranih bolesnika, a učinci na smanjenje krvnog tlaka usporedivi su s onima koji su uočeni u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.
Stabilna angina pektoris
U bolesnika sa stabilnom anginom pektoris, karvedilol je pokazao antiishemijska (poboljšano ukupno vrijeme tjelovježbe, vrijeme do depresije ST-segmenta od 1 mm i vrijeme do nastupa angine) i antianginalna svojstva koja su održavana tijekom dugoročnog liječenja. Akutna hemodinamička ispitivanja su pokazala, da karvedilol smanjuje i opterećenje srca volumenom (predopterećenje ili „pre-load“) i opterećenje srca pritiskom (naknadno opterećenje ili „after-load“), uz posljedično poboljšanje sistoličke i dijastoličke funkcije lijeve klijetke, a bez bitnih promjena minutnog volumena srca (srčani output).
Karvedilol nema neželjene učinke na metaboličke faktore rizika za razvoj koronarne srčane bolesti. Ne utječe negativno na normalni profil serumskih lipida, dok su u hipertenzivnih bolesnika s dislipidemijom zabilježeni povoljni učinci na serumske lipide, nakon šestomjesečne oralne terapije.
U dvije studije, karvedilol u dozi od 25 mg dvaput dnevno uspoređivan je s drugim lijekovima za liječenje angine u bolesnika s kroničnom stabilnom anginom koja se javlja pri naporu. Odabrani režimi
doziranja bili su najčešće korišteni u kliničkoj praksi. Oba su ispitivanja bila dizajnirana kao dvostruko slijepa, paralelna skupina. Primarni cilj ispitivanja bio je ukupno vrijeme vježbanja (engl. total exercise time, TET).
| Studija | Kontrola (doza) | Broj bolesnika karvedilol/usporedni lijek | Trajanje |
| 060 | Verapamil (120 mg, triputa na dan) | 126/122 | 12 tjedana |
| 061 | Izosorbid dinitrat(ISDN) s.r. (40 mg, dva puta na dan) | 93/94 | 12 tjedana |
Rezultati obje studije su jasno pokazali da u odnosu na TET (eng. „total exercise time“), nakon 12 tjedana terapije i pri niskim nivoima lijekova u krvi, nije bilo statistički značajne razlike između liječenih grupa. Međutim, omjeri rizika dobiveni putem Coxovog modela proporcionalnih hazarda, pokazali su trend u korist karvedilola, indicirajući da je u prosjeku karvedilol imao efikasnost 114% u odnosu na verapamil (90% CI: 85 - 152%), a 134% u odnosu na ISDN (90% CI: 96-185%). Ovo također vrijedi i za vrijeme do početka angine (time to angina-TTA) i vrijeme do depresije ST segmenta (engl. time to ST segment depression, TST). Porast TET-a je bio oko 50 sekundi u svim grupama. Poboljšanja za TTA i TST su bila oko 30 sekundi, što je klinički relevantno.
U studiji 060, podaci dobiveni nakon 48-satnog Holter monitoringa, pokazali su smanjenje u broju i trajanju depresija ST segmenta (tiha ishemija miokarda), u obje ispitivane skupine. Karvedilol je također smanjio prijevremene atrijske i ventrikularne kontrakcije (PAC, PVC), dvostruke kontrakcije (kupleti) i broj kontrakcija.
Kronično zatajivanje srca
Karvedilol značajno smanjuje smrtnost i broj hospitalizacija te poboljšava simptome i funkciju lijeve klijetke u bolesnika s ishemijskim ili neishemijskim kroničnim zatajivanjem srca. Učinak karvedilola ovisi o dozi.
Kronično zatajenje srca u bolesnika s oštećenjem bubrega
Karvedilol smanjuje morbiditet i mortalitet u dijaliziranih bolesnika s dilatacijskom kardiomiopatijom, kao i smrtnost od svih uzroka, kardiovaskularnu smrtnost i smrtnost od zatajenja srca ili prve hospitalizacije u bolesnika sa zatajenjem srca s blagom do umjerenom kroničnom bubrežnom bolešću koja nije ovisna o dijalizi. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja koja uključuju veliki broj bolesnika (> 4000) sa slabom do umjerenom kroničnom bolešću bubrega potvrdila je da liječenje karvedilolom u bolesnika s disfunkcijom lijeve srčane klijetke sa ili bez simptomatskog zatajenja srca smanjuje pojavu svih slučajeva mortaliteta i povezanih slučajeva zatajenja srca.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost karvedilola u djece i adolescenata nije utvrđena zbog ograničenog broja i veličine studija. Dostupne studije usmjerene su na liječenje pedijatrijskog zatajivanja srca koje se razlikuje od bolesti u odraslih u pogledu karakteristika i etiologije. Zbog malog broja sudionika u usporedbi sa studijama na odraslima i općeg nedostatka optimalne sheme doziranja za djecu i adolescente, dostupni podaci nisu dostatni za utvrđivanje pedijatrijskog sigurnosnog profila karvedilola.
Apsorpcija
Nakon oralne primjene kapsule od 25 mg u zdravih ispitanika, karvedilol se brzo apsorbirao s vršnom koncentracijom u plazmi (Cmax) od 21 mg/L, postignutom nakon približno 1.5 sat (tmax). Vrijednosti Cmax su linearno povezane s dozom. Nakon oralne primjene, karvedilol podliježe intenzivnom metabolizmu prvog prolaska, što rezultira apsolutnom bioraspoloživosti od oko 25% u zdravih muških ispitanika.
Karvedilol je racemat, a njegov S-(-) enantiomer se izgleda znatno brže metabolizira od R-(+) enantiomera, pokazujući apsolutnu oralnu bioraspoloživost od 15% u odnosu na 31% za R-(+) enantiomer. Maksimalna koncentracija u plazmi za R-karvedilol je otprilike 2 puta veća od maksimalne koncentracije S-karvedilola.
In vitro studije su pokazale da je karvedilol supstrat efluksnog transportera P-glikoproteina. Uloga P-glikoproteina u raspoloživosti karvedilola je također potvrđena in vivo, u zdravih ispitanika. Hrana ne utječe na bioraspoloživost, vrijeme zadržavanja, ili na maksimalnu koncentraciju u serumu, iako produljuje vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u serumu.
Distribucija
Karvedilol je visoko lipofilan pokazujući vezivanje za proteine plazme približno 95%. Volumen raspodjele je između 1,5 i 2 l/kg i povećan je u bolesnika sa cirozom jetre.
Biotransformacija
U ljudi se karvedilol intenzivno metabolizira u niz metabolita u jetri putem oksidacije i konjugacije, koji se uglavnom eliminiraju putem žuči. U životinja je prikazana enterohepatična cirkulacija matične tvari.
Demetilacija i hidroksilacija na fenolnom prstenu stvaraju tri metabolita s aktivnošću blokiranja beta-adrenergičkih receptora. Na temelju pretkliničkih studija, metabolit 4'-hidroksi-fenol približno je 13 puta jači od karvedilola za beta-blokadu. U usporedbi s karvedilolom, tri aktivna metabolita pokazuju slabo vazodilatacijsko djelovanje. U ljudi su koncentracije tri aktivna metabolita oko 10 puta niže od koncentracije matične tvari. Dva metabolita hidroksi-karbazola karvedilola iznimno su jaki antioksidansi, pokazujući 30 do 80 puta veću snagu od karvedilola.
Farmakokinetičke studije u ljudi su pokazale da je oksidativni metabolizam karvedilola stereoselektivan. Rezultati in vitro ispitivanja sugerirali su da različiti izoenzimi citokroma P450 mogu biti involvirani u procese oksidacije i hidroksilacije, uključujući i CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, kao i CYP1A2.
Studije u zdravih dobrovoljaca i u bolesnika su pokazale da se R-enantiomer pretežno metabolizira putem CYP2D6. S-enantiomer se uglavnom metabolizira putem CYP2D6 i CYP2C9.
Genetski polimorfizam
Rezultati kliničkih farmakokinetičkih ispitivanja u ljudi, su pokazali da CYP2D6 igra važnu ulogu u metabolizmu R i S- karvedilola. Posljedično, plazmatske koncentracije R i S- karvedilola su povećane u sporih CYP2D6 metabolizatora. Važnost CYP2D6 genotipa u farmakokinetici R i S- karvedilola, potvrđena je u populacijskim farmakokinetičkim studijama, dok druge studije nisu potvrdile ovo zapažanje. Zaključeno je, da genetski polimorfizam CYP2D6 može biti od ograničenog kliničkog značaja.
Eliminacija
Nakon oralne primjene pojedinačne doze karvedilola od 50 mg, oko 60% se izluči u žuč i eliminira putem fecesa, u obliku metabolita, unutar perioda od 11 dana. Nakon pojedinačne oralne doze samo se oko 16% lijeka izluči putem urina u obliku karvedilola i njegovih metabolita. Manje od 2% nepromijenjenog lijeka se izluči putem urina. Nakon intravenske infuzije od 12,5 mg u zdravih dobrovoljaca, klirens karvedilola u plazmi iznosi oko 600 mL/min, a poluvrijeme eliminacije oko 2,5 sata. Poluvrijeme eliminacije 50 mg lijeka u kapsuli, uočen u istih osoba, bio je 6,5 sati, što zaista odgovara poluvremenu apsorpcije iz kapsule. Nakon oralne primjene, ukupni tjelesni klirens S- karvedilola je približno dva puta veći od ukupnog klirensa R- karvedilola.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
Dob nema statistički značajan učinak na farmakokinetiku karvedilola u bolesnika s hipertenzijom.
Pedijatrijska populacija
Klirens temeljen na tjelesnoj težini u djece i adolescenata, značajno je viši u pedijatrijskih bolesnika u usporedbi s odraslima.
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju s bolesnicima s cirozom jetre, bioraspoloživost karvedilola bila je četiri puta veća, a vršna koncentracija u plazmi pet puta veća nego u zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije bubrega
Obzirom da se karvedilol iz tijela izlučuje primarno fecesom, nije vjerojatna značajna akumulacija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s hipertenzijom i bubrežnom insuficijencijom, površina ispod krivulje razina u plazmi- vrijeme, poluvrijeme eliminacije i maksimalna koncentracija u plazmi ne mijenjaju se značajno. Izlučivanje nepromijenjenog lijeka putem bubrega smanjuje se u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom; međutim promjene u farmakokinetičkim parametrima su skromne. Karvedilol se ne eliminira tijekom dijalize jer ne prolazi dijaliznu membranu, vjerojatno zbog visokog vezanja na proteine plazme.
Zatajenje srca
U ispitivanju u kojem su sudjelovala 24 japanska bolesnika sa zatajivanjem srca, klirens R- i S-karvedilola bio je znatno niži nego što je prethodno procijenjeno u zdravih dobrovoljaca. Ti su rezultati pokazali da je farmakokinetika R- i S- karvedilola značajno izmijenjena zatajenjem srca u ispitivanih japanskih bolesnika.
