EVENITY 105 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - EVENITY 105 mg
EVENITY je indiciran za liječenje teške osteoporoze u žena u postmenopauzi s visokim rizikom od prijeloma (vidjeti dio 5.1).
Liječenje trebaju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju osteoporoze. Doziranje
Preporučena doza romosozumaba je 210 mg (primijenjena u obliku dvije supkutane injekcije, svaka od 105 mg) jednom mjesečno tijekom 12 mjeseci.
Prije i tijekom liječenja bolesnice moraju uzimati odgovarajuće nadomjeske kalcija i vitamina D (vidjeti dijelove 4.4).
Bolesnicama liječenima lijekom EVENITY treba dati uputu o lijeku i karticu s upozorenjima za bolesnicu.
Nakon završetka liječenja romosozumabom preporučuje se prelazak na antiresorpcijsku terapiju kako bi korisni učinci postignuti primjenom romosozumaba potrajali i nakon 12 mjeseci.
Propuštene doze
Ako se propusti doza romosozumaba, treba je primijeniti što je prije moguće. Nakon toga se sljedeća
doza romosozumaba smije primijeniti najranije mjesec dana nakon primjene posljednje doze. Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnica (također vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnica s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena klinička ispitivanja za ocjenu utjecaja oštećenja jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost romosozumaba u pedijatrijskih bolesnica (u dobi od < 18 godina) nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Supkutana primjena
Za primjenu doze od 210 mg potrebno je primijeniti 2 supkutane injekcije romosozumaba u abdomen, bedro ili nadlakticu. Druga se injekcija mora primijeniti odmah nakon prve, ali u različito mjesto.
Lijek mora primijeniti osoba koja je obučena za pravilnu primjenu injekcije. Za upute o rukovanju i zbrinjavanju lijeka vidjeti dio 6.6.
Infarkt miokarda i moždani udar
U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima zabilježeno je povećanje ozbiljnih kardiovaskularnih događaja (infarkt miokarda i moždani udar) u bolesnica liječenih romosozumabom u usporedbi s kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.8).
Romosozumab je kontraindiciran u bolesnica koje su prethodno imale infarkt miokarda ili moždani udar (vidjeti dio 4.3).
Prilikom određivanja hoće li se romosozumab koristiti kod pojedinačne bolesnice, potrebno je uzeti u obzir njen rizik od prijeloma u narednoj godini i njen kardiovaskularni rizik na temelju faktora rizika (tj. postojećeg kardiovaskularnog oboljenja, hipertenzije, hiperlipidemije, šećerne bolesti, pušenja, teškog oštećenja bubrega, dobi). Romosozumab se smije koristiti samo ako su se liječnik i bolesnica usuglasili da korist nadmašuje rizik. Ako bolesnica doživi infarkt miokarda ili moždani udar tijekom liječenja, liječenje romosozumabom mora se prekinuti.
Hipokalcijemija
U bolesnica liječenih romosozumabom zabilježena je prolazna hipokalcijemija.
Prije početka liječenja romosozumabom potrebno je korigirati hipokalcijemiju, a bolesnice treba nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma hipokalcijemije. Ako se u bilo koje bolesnice tijekom liječenja pojavi sumnja u hipokalcijemiju (vidjeti dio 4.8), potrebno je izmjeriti razine kalcija.
Bolesnice moraju uzimati odgovarajuće nadomjeske kalcija i vitamina D (vidjeti dijelove 4.8).
Bolesnice s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (procijenjena brzina glomerularne filtracije
[engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] od 15 do 29 ml/min/1,73 m2) i bolesnice koje su na dijalizi imaju povećan rizik od razvoja hipokalcijemije. Sigurnosni podaci o tim bolesnicama su ograničeni. U takvih se bolesnica moraju pratiti razine kalcija.
Preosjetljivost
U skupini koja je u sklopu kliničkih ispitivanja bila liječena romosozumabom zabilježene su klinički značajne reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem, multiformni eritem i urtikariju. Ako se pojave anafilaktičke reakcije ili druge klinički značajne alergijske reakcije, treba uvesti odgovarajuće liječenje i prekinuti primjenu romosozumaba (vidjeti dijelove 4.8).
Osteonekroza čeljusti
U bolesnica liječenih romosozumabom rijetko su prijavljeni slučajevi osteonekroze čeljusti. Prilikom ocjene rizika za razvoj osteonekroze čeljusti u bolesnica treba u obzir uzeti sljedeće faktore rizika:
-
potentnost lijeka koji inhibira resorpciju kosti (viši rizik kod antiresorpcijski potentnijih djelatnih tvari) i kumulativnu dozu antiresorpcijske terapije.
-
rak, popratne bolesti (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje
-
istodobno primijenjene terapije: kortikosteroidi, kemoterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata
-
lošu oralnu higijenu, periodontalne bolesti, loše namještene zubne proteze, zubne bolesti u anamnezi, invazivne stomatološke zahvate, npr. vađenje zubi.
Sve bolesnice treba potaknuti da tijekom liječenja romosozumabom održavaju dobru oralnu higijenu, redovito obavljaju stomatološke preglede i odmah prijave sve oralne simptome, kao što su klimanje zubi, bol ili oticanje odnosno rane koje ne zacjeljuju ili pojava iscjetka.
Bolesnice u kojih se tijekom liječenja romosozumabom posumnja na osteonekrozu čeljusti ili u kojih se ona razvije treba liječiti stomatolog ili oralni kirurg s iskustvom u liječenju osteonekroze čeljusti. Po mogućnosti treba razmotriti prekid liječenja romosozumabom dok se osteonekroza čeljusti ne izliječi, a faktori rizika za njen razvoj ne svedu na najmanju moguću mjeru.
Atipični prijelomi bedrene kosti
Atipični prijelomi trupa bedrene kosti uzrokovani malom silom ili malom traumom, koji se mogu dogoditi spontano, prijavljeni su rijetko u bolesnica liječenih romosozumabom. U svih bolesnica u kojih se javi novonastala ili neuobičajena bol u bedru, kuku ili preponama treba posumnjati na atipičan prijelom i provesti ocjenu radi isključivanja nepotpunog prijeloma bedrene kosti. U bolesnica s atipičnim prijelomom bedrene kosti treba ocijeniti i eventualne simptome i znakove prijeloma kontralateralnog ekstremiteta. Treba razmotriti privremeni prekid liječenja romosozumabom na temelju ocjene koristi i rizika za svaku pojedinu bolesnicu.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 0,07 mg polisorbata 20 u jednoj napunjenoj brizgalici i jednoj napunjenoj štrcaljki. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Nisu provedena ispitivanja interakcija između romosozumaba i drugih lijekova. Ne očekuju se
farmakokinetičke interakcije između romosozumaba i drugih lijekova.
Trudnoća
Romosozumab nije indiciran za primjenu u žena reproduktivne dobi ili trudnica. Nema podataka o primjeni romosozumaba u trudnica. Malformacije kostiju (uključujući sindaktiliju i polidaktiliju) primijećene su s malom incidencijom u jednom kliničkom ispitivanju s romosozumabom u štakora (vidjeti dio 5.3). Rizik od pojave malformacija u razvoju prstiju ljudskog fetusa je nizak nakon izlaganja romosozumabu jer je intrauterino razdoblje u kojem dolazi do razvoja prstiju u ljudi prvo tromjesečje, odnosno razdoblje kada je ograničen prijenos imunoglobulina posteljicom.
Dojenje
Romosozumab nije indiciran za primjenu u dojilja.
Nema dostupnih podataka o izlučivanju romosozumaba u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko tijekom prvih nekoliko dana nakon poroda, što se kratko zatim smanjuje na male koncentracije; posljedično, ne može se isključiti rizik za dojenče tijekom tog kratkog razdoblja.
Plodnost
Nema podataka o utjecaju romosozumaba na plodnost u ljudi. Ispitivanja na ženkama i mužjacima štakora nisu pokazala utjecaj na mjere ishoda koje se odnose na plodnost (vidjeti dio 5.3).
Romosozumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave bile su nazofaringitis (13,6 %) i artralgija (12,4 %). Reakcije povezane s
preosjetljivošću javile su se u 6,7 % bolesnica liječenih romosozumabom.
Hipokalcijemija je prijavljena manje često (u 0,4 % bolesnica liječenih romosozumabom). U randomiziranim kontroliranim ispitivanjima bolesnica liječenih romosozumabom, uočen je porast ozbiljnih kardiovaskularnih događaja (infarkt miokarda i moždani udar) u usporedbi s kontrolnom skupinom (vidjeti dio 4.4 i informacije u nastavku).
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave su klasificirane prema sljedećim kategorijama učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake kategorije učestalosti i klasifikacije organskih sustava nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Kategorijaučestalosti |
| Infekcije i infestacije | nazofaringitis sinusitis | vrlo često često |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivosta osip dermatitis urtikarija angioedemmultiformni eritem | često često čestomanje često rijetko rijetko |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hipokalcijemijab | manje često |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja moždani udarc | čestomanje često |
| Poremećaji oka | kataraktad | manje često |
| Srčani poremećaji | infarkt miokardac | manje često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija bol u vratuspazmi mišića | vrlo često često često |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu injiciranjae | često |
a. Vidjeti dijelove 4.4.
b. Definirana kao serumska razina kalcija prilagođena za albumin ispod donje granice normale. Vidjeti dijelove 4.3. i 4.4
c. Vidjeti dio „Infarkt miokarda i moždani udar” u nastavku.
d. Najčešće reakcije na mjestu injiciranja bile su bol i eritem.
Opis odabranih nuspojava
Imunogenost
Među ženama u postmenopauzi koje su primale romosozumab jednom mjesečno incidencija protutijela na romosozumab iznosila je 18,6 % (1162 od 6244) za vezujuća protutijela i 0,9 % (58 od 6244) za neutralizirajuća protutijela. Najranija pojava protutijela na romosozumab zabilježena je
3 mjeseca nakon primjene prve doze. U većini slučajeva ovaj odgovor protutijela bio je prolazan. Prisutnost vezujućih protutijela na romosozumab smanjila je izloženost romosozumabu za najviše 25 %. Nije opaženo da prisutnost protutijela na romosozumab utječe na djelotvornost lijeka.
Ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka pokazuju da je incidencija reakcija na mjestu injiciranja bila brojčano viša u žena s neutralizirajućim protutijelima.
Smrtnost od infarkta miokarda i moždanog udara
U kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom u kojem se ispitivala primjena romosozumaba za liječenje teške osteoporoze u žena u postmenopauzi, u 12-mjesečnoj fazi dvostruko slijepog liječenja romosozumabom, 16 žena (0,8 %) imalo je infarkt miokarda u skupini koja je primala romosozumab, naspram 5 žena (0,2 %) u skupini koja je primala alendronat i 13 žena (0,6 %) imalo je moždani udar u skupini koja je primala romosozumab naspram 7 žena (0,3 %) u skupini koja je primala alendronat. Ti događaji pojavili su se u bolesnica s i bez anamneze infarkta miokarda i moždanog udara. Smrt zbog kardiovaskularnog uzroka dogodila se u 17 žena (0,8 %) u skupini koja je primala romosozumab i 12 (0,6 %) žena u skupini koja je primala alendronat. Broj žena s velikim kardiovaskularnim štetnim događajem (MACE [engl. major adverse cardiac events] = utvrđena smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 41 (2,0 %) u skupini koja je primala romosozumab i 22 (1,1 %) u skupini koja je primala alendronat, što je predstavljalo omjer hazarda od 1,87 (95 % interval pouzdanosti [1,11; 3,14]) za romosozumab u usporedbi s alendronatom. Smrtni ishodi zbog bilo kojeg uzroka dogodili su se u sveukupno 30 žena (1,5 %) u skupini koja je primala romosozumab i 22 (1,1 %) žene u skupini koja je primala alendronat.
U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju romosozumaba za liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi (uključujući žene s teškom ili manje teškom osteoporozom) tijekom 12-mjesečne faze dvostruko slijepog liječenja romosozumabom, nije bilo razlike između utvrđenih MACE događaja; 30 (0,8 %) se dogodilo u skupini koja je primala romosozumab i 29 (0,8 %) u skupini koja je primala placebo. Smrtni ishodi zbog bilo kojeg uzroka dogodili su se u sveukupno 29 žena (0,8 %) u skupini koja je primala romosozumab i 24 (0,7 %) žena u skupini koja je primala placebo.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - EVENITY 105 mg
Farmakoterapijska skupina: Lijekovi za liječenje bolesti kostiju, lijekovi s učinkom na strukturu kosti i mineralizaciju, ATK oznaka: M05BX06.
Mehanizam djelovanja
Romosozumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (IgG2) koje vezuje i inhibira sklerostin te tako pospješuje stvaranje kosti aktiviranjem pokrovnih stanica, povećanjem proizvodnje koštanog matriksa od strane osteoblasta i migraciju osteoprogenitornih stanica. Nadalje, romosozumab dovodi do promjena u ekspresiji posrednika osteoklastne aktivnosti i tako smanjuje koštanu resorpciju. Taj dvojni učinak pospješivanja stvaranja kosti i smanjenja koštane resorpcije dovodi do brzog povećanja trabekularne i kortikalne koštane mase te poboljšanja koštane strukture i čvrstoće.
Farmakodinamički učinci
U žena u postmenopauzi s osteoporozom romosozumab je u ranoj fazi liječenja povećao vrijednosti biološkog biljega za stvaranje kosti N-terminalnog propeptida prokolagena tipa 1 (engl. procollagen Type 1 N terminal propeptide, P1NP), pri čemu je 2 tjedna nakon uvođenja liječenja zabilježeno vršno povećanje od približno 145 % u odnosu na placebo, da bi se u 9. mjesecu vrijednosti P1NP-a vratile na razine opažene uz placebo, a u 12. mjesecu bile približno 15 % manje od onih zabilježenih uz placebo. Romosozumab je snizio vrijednosti biološkog biljega koštane resorpcije C-telopeptida kolagena tipa 1 (engl. collagen C-telopeptide, CTX), a maksimalno sniženje za približno 55 % u odnosu na placebo zabilježeno je 2 tjedna nakon uvođenja liječenja. Razine CTX-a ostale su niže od onih opaženih kod primjene placeba te su u 12. mjesecu bile približno 25 % niže nego uz placebo.
Nakon prestanka liječenja romosozumabom u žena u postmenopauzi s osteoporozom vrijednosti P1NP-a vratile su se na početnu razinu unutar 12 mjeseci; vrijednosti CTX-a povećale su se iznad početne razine unutar 3 mjeseca, da bi se do 12. mjeseca vratile na početnu razinu, što ukazuje na
reverzibilnost učinka. Poslije ponovnog liječenja romosozumabom (kod ograničenog broja bolesnica) nakon 12 mjeseci liječenja placebom, razine povećanja vrijednosti P1NP-a i smanjenja vrijednosti CTX-a uz romosozumab bile su slične onima opaženima tijekom početnog liječenja.
Djelotvornost u kliničkim ispitivanjima
Liječenje osteoporoze u žena u postmenopauzi
Djelotvornost i sigurnost romosozumaba ocijenjene su u dvama pivotalnim ispitivanjima, od kojih je jedno bilo kontrolirano alendronatom (ARCH), a drugo placebom (FRAME).
Ispitivanje 20110142 (ARCH)
Djelotvornost i sigurnost romosozumaba u liječenju osteoporoze u žena u postmenopauzi ocijenjene su u multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, alendronatom kontroliranom ispitivanju superiornosti, koje je provedeno u 4093 žene u postmenopauzi u dobi od 55 do 90 godina (srednja vrijednost dobi: 74,3 godine) koje su prethodno imale prijelome zbog krhkosti kosti.
Žene uključene u ispitivanje imale su T-vrijednost za mineralnu gustoću kosti (engl. bone mineral density, BMD) cijelog kuka ili vrata bedrene kosti od ≤ −2,50 i najmanje 1 umjeren ili težak vertebralni prijelom; ili najmanje 2 blaga vertebralna prijeloma; ili T-vrijednost za BMD cijelog kuka ili vrata bedrene kosti od ≤ -2,00 i najmanje 2 umjerena ili teška vertebralna prijeloma; ili prijelom
proksimalnog dijela bedrene kosti do kojeg je došlo unutar 3 – 24 mjeseca prije randomizacije.
Srednja vrijednost početne T-vrijednosti za BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka i vrat bedrene kosti iznosila je -2,96, -2,80 odnosno -2,90; na početku ispitivanja je 96,1 % žena imalo vertebralne prijelome, dok je 99,0 % žena imalo prethodne osteoporotske prijelome. Žene su bile randomizirane
(1:1) za zaslijepljenu primjenu supkutanih injekcija romosozumaba jednom mjesečno ili oralnog alendronata jednom tjedno tijekom 12 mjeseci. Nakon dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja u trajanju od 12 mjeseci žene iz obje skupine prešle su na alendronat, ali im je početno liječenje ostalo zaslijepljeno. Primarna je analiza provedena nakon što su sve žene obavile posjet u 24. mjesecu ispitivanja i nakon što su u najmanje 330 žena potvrđeni klinički prijelomi koji su se dogodili nakon medijana vremena praćenja od približno 33 mjeseca u sklopu ispitivanja. Žene su svakodnevno uzimale nadomjestke kalcija i vitamina D.
Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su incidencija novih vertebralnih prijeloma tijekom
24 mjeseca i incidencija kliničkih prijeloma (nevertebralni prijelomi i klinički vertebralni prijelomi) u trenutku provođenja primarne analize.
Utjecaj na nove vertebralne, kliničke i nevertebralne prijelome te prijelome kuka i velike osteoporotske prijelome
Kao što je prikazano u tablici 1, romosozumab je u odnosu na liječenje samo alendronatom smanjio incidenciju novih vertebralnih prijeloma tijekom 24 mjeseca (prilagođena p-vrijednost < 0,001) i incidenciju kliničkih prijeloma u trenutku provođenja primarne analize (prilagođena
p-vrijednost < 0,001) kao i incidenciju nevertebralnih prijeloma u primarnoj analizi (prilagođena
p-vrijednost < 0,040). Tablica 1 pokazuje i smanjenje rizika od nevertebralnih prijeloma, prijeloma kuka i velikih osteoporotskih prijeloma u trenutku provođenja primarne analize te u 12. i 24. mjesecu.
Tablica 1. Utjecaj romosozumaba na incidenciju i rizik od novih vertebralnih, kliničkih i nevertebralnih prijeloma te prijeloma kuka i velikih osteoporotskih prijeloma u žena u postmenopauzi s osteoporozom| Udio žena s prijelomom | Smanjenje apsolutnog rizika (%) (95 % CI) | Smanjenje relativnog rizika (%) (95 % CI) | ||
| Alendronat/ alendronat (%) | Romosozumab/ alendronat (%) | |||
| Novi vertebralni prijelomi | ||||
| 12 mjeseci | 85/1703 (5,0) | 55/1696 (3,2) | 1,84 (0,51; 3,17) | 36 (11; 54) |
| 24 mjesecaa | 147/1834 (8,0) | 74/1825 (4,1) | 4,03 (2,50; 5,57) | 50 (34; 62) |
| Klinički prijelomib | ||||
| 12 mjeseci | 110/2047 (5,4) | 79/2046 (3,9) | 1,8 (0,5; 3,1) | 28 (4; 46) |
| Primarna analiza (medijan praćenja približno 33 mjeseca) | 266/2047 (13,0) | 198/2046 (9,7) | NDc | 27 (12; 39) |
| Nevertebralni prijelomi | ||||
| 12 mjeseci | 95/2047 (4,6) | 70/2046 (3,4) | 1,4 (0,1; 2,6) | 26 (-1; 46) |
| Primarna analiza (medijan praćenja približno 33 mjeseca) | 217/2047 (10,6) | 178/2046 (8,7) | NDc | 19 (1; 34) |
| Prijelomi kuka | ||||
| 12 mjeseci | 22/2047 (1,1) | 14/2046 (0,7) | 0,3 (-0,3; 0,9) | 36 (-26; 67) |
| Primarna analiza (medijan praćenja približno 33 mjeseca) | 66/2047 (3,2) | 41/2046 (2,0) | NDc | 38 (8; 58) |
| Veliki osteoporotski prijelomid | ||||
| 12 mjeseci | 85/2047 (4,2) | 61/2046 (3,0) | 1,4 (0,3; 2,5) | 28 (-1; 48) |
| Primarna analiza (medijan praćenja približno 33 mjeseca) | 209/2047 (10,2) | 146/2046 (7,1) | NDc | 32 (16; 45) |
a. Smanjenje apsolutnog i relativnog rizika na temelju Mantel-Haenszelove metode prilagođene za dobne skupine, početnu T-vrijednost za BMD cijelog kuka (≤ -2,5 ili > -2,5) i prisutnost teškog vertebralnog prijeloma na početku ispitivanja. Usporedbe liječenja temelje se na prilagođenom logističkom regresijskom modelu.
b. Klinički prijelomi obuhvaćaju sve simptomatske prijelome, uključujući nevertebralne i bolne vertebralne prijelome. Usporedbe liječenja temelje se na Coxovom modelu proporcionalnih hazarda.
c. ND: Nije dostupno zbog različite izloženosti ispitanika u trenutku provođenja primarne analize.
d. Veliki osteoporotski prijelomi uključuju kuk, podlakticu, nadlaktičnu kost i kliničke vertebralne prijelome.
Utjecaj na mineralnu gustoću kosti (BMD)
U žena u postmenopauzi s osteoporozom romosozumab je nakon 12 mjeseci primjene nakon koje je slijedilo 12 mjeseci primjene alendronata povećao BMD u 12. i 24. mjesecu u usporedbi s primjenom samo alendronata (p-vrijednost < 0,001) (vidjeti tablicu 2).
Nakon 12 mjeseci liječenja, romosozumab je u žena u postmenopauzi povećao BMD lumbalne kralježnice za 98 % u odnosu na početnu vrijednost.
Tablica 2. Srednja vrijednost postotne promjene BMD-a od početka ispitivanja do 12. i 24. mjeseca u žena u postmenopauzi s osteoporozom| Alendronat/alendronat Srednja vrijednost(95 % CI)N = 2047a | Romosozumab/alendronat Srednja vrijednost(95 % CI)N = 2046a | Razlika za alendronat naspram alendronat | |
| U 12. mjesecu | |||
| Lumbalna kralježnica | 5,0 (4,8; 5,2) | 12,4 (12,1; 12,7) | 7,4b (7,0; 7,8) |
| Cijeli kuk | 2,9 (2,7; 3,1) | 5,8 (5,6; 6,1) | 2,9b (2,7; 3,2) |
| Vrat bedrene kosti | 2,0 (1,8; 2,2) | 4,9 (4,6; 5,1) | 2,8b (2,5; 3,2) |
| U 24. mjesecu | |||
| Lumbalna kralježnica | 7,2 (6,9; 7,5) | 14,0 (13,6; 14,4) | 6,8b (6,4; 7,3) |
| Cijeli kuk | 3,5 (3,3; 3,7) | 6,7 (6,4; 6,9) | 3,2b (2,9; 3,6) |
| Vrat bedrene kosti | 2,5 (2,3; 2,8) | 5,7 (5,4; 6,0) | 3,2b (2,8; 3,5) |
Srednje vrijednosti i intervali pouzdanosti osnivaju se na bolesnicama s dostupnim podacima. Na temelju modela ANCOVA; nedostajuće vrijednosti početne vrijednosti BMD-a i postotne promjene početnih vrijednosti BMD-a u 12. i 24. mjesecu imputirane su koristeći imputaciju uzorka temeljenog na kontroli.
a Broj randomiziranih žena
b p-vrijednost < 0,001
Značajna razlika u BMD-u postignuta u prvih 12 mjeseci održala se tijekom 36 mjeseci nakon prelaska na alendronat/nastavka liječenja alendronatom. Razlike između liječenja opažene su nakon 6
mjeseci s obzirom na BMD lumbalne kralježnice, cijelog kuka i vrata bedrene kosti.
Ispitivanje 20070337 (FRAME)
Djelotvornost i sigurnost romosozumaba u liječenju osteoporoze u postmenopauzi procijenjene su u multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s paralelnim skupinama, koje je provedeno u 7180 žena u postmenopauzi u dobi od 55 do 90 godina (srednja vrijednost dobi: 70,9 godina). Kod 40,8 % žena uključenih u studiju na početku ispitivanja postojala je teška osteoporoza s prethodnim prijelomom.
Koprimarne mjere ishoda za djelotvornost bile su incidencija novih vertebralnih prijeloma tijekom 12 mjeseci i tijekom 24 mjeseca.
Romosozumab je pokazao smanjenu incidenciju novih vertebralnih prijeloma tijekom 12 mjeseci (apsolutno smanjenje rizika: 1,3 % [95 % CI: 0,79; 1,80], relativno smanjenje rizika: 73 % [95 % CI: 53; 84], prilagođena p vrijednost < 0,001) i nakon prelaska na denosumab incidencija je smanjena do
24. mjeseca (apsolutno smanjenje rizika: 1,89 % [95 % CI: 1,30; 2.49], relativno smanjenje rizika:
75 % [95 % CI: 60, 84], prilagođena p vrijednost < 0,001). Žene koje su prešle s terapije bisfosfonatima
Ispitivanje 20080289 (STRUCTURE)
Sigurnost i djelotvornost romosozumaba u žena u postmenopauzi s teškom osteoporozom koje su prešle s terapije bisfosfonatima (92,7 % žena u skupini liječenoj teriparatidom i 88,1 % u skupini liječenoj romosozumabom primalo je alendronat tijekom posljednje 3 godine) ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju koje je provedeno u 436 žena u postmenopauzi u dobi od 56 do 90 godina (srednja vrijednost dobi: 71,5 godina) i u kojem se romosozumab uspoređivao s teriparatidom.
Primarna varijabla djelotvornosti bila je postotna promjena BMD-a cijelog kuka u 12. mjesecu u odnosu na početnu vrijednost. Romosozumab je značajno povećao BMD cijelog kuka u odnosu na
teriparatid u 12. mjesecu (srednja razlika u liječenju u odnosu na teriparatid: 3,4 % [95 % CI: 2,8; 4,0], p-vrijednost < 0,0001). Namjera ispitivanja nije bila procijeniti utjecaj na prijelome, no bilo je sedam prijeloma u skupini koja je primala romosozumab i devet prijeloma u skupini koja je primala teriparatid.
Histologija i histomorfometrija kosti
U podispitivanju histologije kostiju, transilijakalnom biopsijom bočnog grebena provedenom u 2. i
12. mjesecu (u ispitivanju FRAME) ukupno su prikupljena 154 uzorka od 139 žena u postmenopauzi s osteoporozom. Kvalitativne histološke ocjene uzoraka pokazale su normalnu arhitekturu i kvalitetu kosti u svim vremenskim točkama, normalne razine lamelarne kosti bez dokaza koji bi ukazivali na poremećaje mineralizacije, vlaknastu kost, fibrozu koštane srži ili klinički značajne abnormalnosti koštane srži u bolesnica liječenih romosozumabom.
Histomorfološke procjene biopsija u 2. i 12. mjesecu u žena pokazale su povećanje parametara stvaranja kostiju i smanjenje parametara resorpcije kostiju, dok su volumen kostiju i trabekularna debljina bili povećani u skupini bolesnica liječenih romosozumabom u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja romosozumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju osteoporoze. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Apsorpcija
Medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije romosozumaba (tmax) iznosio je 5 dana (raspon: 2 – 7 dana). Nakon supkutane primjene doze od 210 mg bioraspoloživost lijeka iznosila je 81 %.
Biotransformacija
Romosozumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (IgG2) s visokim afinitetom i specifičnošću za sklerostin te stoga ima brzi saturabilni put eliminacije (tj. ima nelinearni klirens posredovan ciljnim mjestom i razgradnjom kompleksa romosozumab-sklerostin) te sporim nespecifičnim putem eliminacije u kojem posreduje retikuloendotelni sustav.
Eliminacija
Nakon postizanja Cmax serumske su se koncentracije smanjivale, uz srednju vrijednost efektivnog poluvijeka od 12,8 dana. Stanje dinamičke ravnoteže u načelu se postizalo do 3. mjeseca, uz manje od dvostruke akumulacije nakon doziranja jednom mjesečno.
Linearnost/nelinearnost
Nakon supkutane primjene romosozumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku, što je posljedica vezivanja za sklerostin. Višestruke primijenjene doze bile su u rasponu od 70 do 210 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primjene doze od 210 mg romosozumaba u kliničkom ispitivanju provedenom u 16 bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti koje su na hemodijalizi, srednje vrijednosti Cmax bile su veće za 29 %, a AUC-a
44 % u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Srednja
vrijednost izloženosti romosozumabu bila je slična u bolesnica u završnom stadiju bubrežne bolesti koje su na hemodijalizi i u zdravih ispitanika.
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da se izloženost romosozumabu povećava s porastom težine oštećenja bubrežne funkcije. Međutim, na temelju modela za utvrđivanje odgovora
(promjena BMD-a) s obzirom na izloženost i usporedbe s razinama izloženosti koje se postižu kod primjene podnošljivih kliničkih doza, ne preporučuje se prilagođavati dozu u tih bolesnica.
Preporučuje se praćenje hipokalcijemije u bolesnica s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nisu provedena klinička ispitivanja radi ocjene utjecaja oštećenja jetrene funkcije. Ne očekuje se da bi oštećenje jetrene funkcije moglo utjecati na farmakokinetiku romosozumaba budući da jetra nije glavni organ za metabolizam i izlučivanje romosozumaba.
Starije osobe
Na farmakokinetiku romosozumaba nije utjecala dob od 20 do 89 godina. Tjelesna težina
Izloženost romosozumabu smanjila se s povećanjem tjelesne težine, no to je smanjenje imalo minimalan utjecaj na povećanje BMD-a lumbalne kralježnice prema analizi odgovora s obzirom na izloženost i nije klinički značajno. Na osnovi FK analize populacije, očekivani medijan AUC-a u
stanju dinamičke ravnoteže za bolesnicu s tjelesnom težinom od 61 kg je 558 µg.dan/ml, odnosno 276 µg.dan/ml za težinu od 114 kg, nakon mjesečne primjene supkutane doze od 210 mg romosozumaba.
Rasa i spol
Nije potrebno prilagođavati dozu s obzirom na bilo kakve značajke bolesnice. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize spol i rasa (Japanci u odnosu na ostale) nisu imali klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku romosozumaba (promjena izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže < 20 %).
