Spinraza 28 mg otopina za injekciju

Farmakoterapijska skupina: Ostali pripravci za liječenje bolesti mišićno-koštanog sustava, ATK

oznaka: M09AX07. Mehanizam djelovanja

Nusinersen je protusmjerni oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) koji povećava udio uključenih egzona 7 u transkripte glasničke ribonukleinske kiseline (mRNA) gena za preživljenje motoričkih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) tako što se veže na intronsko mjesto prigušivanja prekrajanja (engl. intronic splice silencing site, ISS-N1) koje se nalazi na intronu 7 SMN2 predglasničke ribonukleinske kiseline (pre-mRNA). Svojim vezanjem, protusmjerni oligonukleotid istiskuje čimbenike prekrajanja, koji inače potiskuju prekrajanje. Istiskivanje ovih čimbenika dovodi do zadržavanja egzona 7 u genu SMN2 mRNA pa tako, kad se stvara SMN2 mRNA, može se translatirati u funkcionalni protein SMN pune duljine.

SMA je progresivna neuromuskularna bolest koju uzrokuju mutacije na kromosomu 5q u genu SMN1. Drugi gen SMN2, smješten blizu SMN1, odgovoran je za malu količinu proizvedenih SMN proteina. SMA je klinički spektar bolesti s težinom bolesti povezanom s manjim brojem kopija gena SMN2 i mlađom dobi pri pojavi simptoma.

Laki lanac neurofilamenta u plazmi (Nf-L)

Razine lakog lanca neurofilamenta u plazmi (engl. plasma neurofilament light chain, Nf-L), markera oštećenja aksona koji je prisutan u krvi, mjerene su na početku i u nekoliko vremenskih točaka u ispitivanju SM203 kako bi se procijenio režim doza od 50/28 mg u bolesnika s početkom SMA u dojenačkoj dobi i u onih s kasnijim početkom.

Razine Nf-L-a u plazmi smanjivale su se brže u skupini koja je primala 50/28 mg nego u skupini koja je primala 12 mg, s time da je od početka do 64. dana u skupini na 50/28 mg smanjenje iznosilo 88 % u usporedbi sa smanjenjem od 77 % u skupini na 12 mg (razlika u omjerima geometrijskih srednjih vrijednosti u skupini na 50/28 mg naspram skupine na 12 mg: 49 %; p = 0,0035) (slika 1).

Slično tome, u bolesnika s kasnijim početkom SMA koji prethodno nisu bili liječeni, smanjenja razine Nf-L-a u plazmi od početka do 64. dana iznosila su 62 % u skupini na 50/28 mg u usporedbi sa smanjenjem od 34 % u skupini na 12 mg (razlika u omjerima geometrijskih srednjih vrijednosti u skupini na 50/28 mg naspram skupine na 12 mg: 42 %; p = 0,0047).

1,50

1,25

1,00

0,75

0,50

0,25

0,00

CS3B placebo postupak = 12 mg nusinersena = 50/28 mg nusinersena =

Slika 1: Ispitivanje SM203 dio B, omjer srednje vrijednosti koncentracije Nf-L-a u plazmi dobivene metodom najmanjih kvadrata u bolesnika s početkom SMA u dojenačkoj dobi u odnosu na početnu vrijednost (95 % CI) po posjetu u sklopu ispitivanja iz ANCOVA analize pomoću MI: ITT, podudarni skup s placebo postupkom

64. dan predstavlja mjeru sekundarnog ishoda kod usporedbe doza od 12 mg i 50/28 mg

183. dan predstavlja mjeru sekundarnog ishoda kod usporedbe podudarnog placebo postupka i doze od 50/28 mg

Imunogenost

Čini se da prisutnost protutijela na lijek smanjuje klirens lijeka Spinraza u plazmi. Kod primjene lijeka Spinraza u režimima doza od 12 mg i 50/28 mg, utjecaj protutijela na lijek na Nf-L u plazmi ili na mjere kliničkih funkcija nije bio primjetan. Prema incidenciji štetnih događaja, uključujući preosjetljivost, anafilaktičke reakcije i angioedem, protutijela na lijek nisu utjecala na sigurnost primjene.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Simptomatski bolesnici liječeni lijekom Spinraza u režimu doze od 50/28 mg

Ispitivanje SM203 dio B bila je randomizirana, dvostruko slijepa procjena sigurnosti primjene i djelotvornosti nusinersena od 50/28 mg u bolesnika s početkom bolesti u dojenačkoj dobi i kasnijim početkom bolesti koji prethodno nisu bili liječeni. Dio B imao je snagu procijeniti djelotvornost u bolesnika s početkom bolesti u dojenačkoj dobi u skupini liječenoj dozom od 50/28 mg u usporedbi s unaprijed određenom podudarnom skupinom iz ispitivanja CS3B kojoj je proveden placebo postupak (engl. sham group). Primjena režima doze od 12 mg u ispitivanju SM203 dio B pružila je potkrepljujući dokaz, ali ispitivanje nije imalo dovoljnu snagu da pokaže statistički značajne terapijske razlike između bolesnika randomiziranih na nusinersen od 50/28 mg i 12 mg. Dio C bila je otvorena procjena sigurnosti primjene i djelotvornosti u djece i odraslih s početkom SMA u dojenačkoj dobi ili kasnijoj dobi koji su prešli s režima doziranja od 12 mg na 50/28 mg.

Početak u dojenačkoj dobi

U ispitivanju SM203 dio B, bolesnici s početkom SMA u dojenačkoj dobi (2 kopije gena SMN2; početak simptoma prije dobi od 6 mjeseci) bili su randomizirani u omjeru 2 : 1 i primili su dozu u režimu 50/28 mg ili dozu od 12 mg. Unaprijed zadanim analizama utvrđeno je 20 od 37 podudarnih bolesnika s provedenim placebo postupkom iz ispitivanja CS3B na temelju sličnosti u trajanju početne bolesti i rezultata Testa za neuromuskularnu bolest u dojenčeta Dječje bolnice u Philadelphiji (engl.

Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND). Mjera

primarnog ishoda bila je promjena rezultata testa CHOP INTEND na dan 183 u bolesnika s početkom bolesti u dojenačkoj dobi uskupini na režimu 50/28 mg u usporedbi s njima podudarnom skupinom s placebo postupkom iz ispitivanja CS3B.

U kohorti s početkom u dojenačkoj dobi u ispitivanju SM203, sudionici su tijekom randomizacije stratificirani prema dobi kako bi se dobile ujednačene skupine liječene dozama od 50/28 mg i dozom od 12 mg. Ključne početne demografske karakteristike (dob kod primjene prve doze, dob u vrijeme probira, dob kad su se pojavili simptomi, broj kopija gena SMN2 i motoričke funkcije na početku) bile su ravnomjerno raspodijeljene između skupine na 50/28 mg, skupine na 12 mg i podudarne skupine s placebo postupkom. U odnosu na populaciju bolesnika s početkom bolesti u dojenačkoj dobi u ispitivanju CS3B, u bolesnika uključenih u ispitivanje SM203 bolest je napredovala brže, otišla dalje i trajala kraće (vrijeme od nastupa simptoma do probira) i ti su bolesnici imali niže početne rezultate na testu CHOP INTEND. Unaprijed zadan uvjet podudarnosti s podskupinom iz ispitivanja CS3B, koja je bila kontrolna skupina s provedenim placebo postupkom, pomogao je minimizirati dio tih razlika; međutim, početna srednja vrijednost (SD) trajanja bolesti ostala je manja, a početni rezultat testa CHOP INTEND ostao je niži u skupinama na 50/28 mg i 12 mg u odnosu na podudarnu skupinu s placebo postupkom iz ispitivanja CS3B (tablica 4). Ostale ključne početne demografske karakteristike (dob kod primjene prve doze, dob u vrijeme probira, dob kad su se pojavili simptomi, broj kopija gena SMN2 i motoričke funkcije na početku) bile su ravnomjerno raspodijeljene između skupine na

50/28 mg, skupine na 12 mg i podudarne skupine s placebo postupkom.

Tablica 4: Početne značajke bolesnika u ispitivanju SM203 dio B

Mjera primarnog ishoda, srednja vrijednost promjene u rezultatu testa CHOP INTEND od početka do 183. dana bila je statistički značajno veća u skupini na 50/28 mg (poboljšanje od 15,1 boda) u usporedbi s podudarnom skupinom s placebo postupkom (pogoršanje od 11,1 boda) (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata: 26,19 bodova [95 % CI: 20,7; 31,7]

p < 0,0001).

Promjena rezultata testa CHOP INTEND od početka do 302. dana bila je brojčano viša u skupini na 50/28 mg nego u skupini na 12 mg na temelju razlike u rangovima, ali na temelju testa zajedničkog rangiranja (engl. Joint Rank Test, JRT) ta razlika nije bila statistički značajna (srednja vrijednost razlike u rangovima dobivena metodom najmanjih kvadrata (1,00 (95 %CI: -9,290; 11,299); JRT

p = 0,8484). Srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata od početka do

302. dana na temelju analize ANCOVA s višestrukom imputacijom bila je brojčano viša u skupini na

12 mg; skupina na 50/28 mg (poboljšanje od 19,6 bodova), skupina na 12 mg (poboljšanje od

21,6 bodova; [95 %CI; 16,5; 22,8]) (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata

-1,94 [7,77; 3,88]).

U dopunskoj analizi, slično mjeri primarnog ishoda u ispitivanju CS3B, na dan 302 60 % bolesnika u skupini na 50/28 mg i 44 % bolesnika u skupini na 12 mg zadovoljilo je definiciju bolesnika s odgovorom na liječenje prema HINE dio 2 (HINE-2). Promjena u HINE-2 postignutoj ključnoj točki motoričkog razvoja od početka do 302. dana bila je brojčano veća u skupini na 50/28 mg (poboljšanje od 5,9 bodova) u usporedbi sa skupinom na 12 mg (poboljšanje od 5,3 boda) (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata 0,58 (1,89; 3,04)), ali te razlike nisu bile statistički značajne.

Kad se uspoređuje sa skupinom s placebo postupkom, statistički značajno veći udio bolesnika u skupini na 50/28 mg zadovoljilo je na dan 183 definiciju bolesnika s odgovorom na liječenje prema HINE dio 2 (HINE-2) (58 % naspram 0 %; p < 0,0001) (tablica 5).

Tablica 5: Motorički ishodi u skupini na 50/28 mg naspram skupine na 12 mg i u skupini na 50/28 mg naspram podudarne skupine s placebo postupkom - ispitivanje SM203 dio B, početak u dojenačkoj dobi

1Primijenjene su analiza ANCOVA i višestruka imputacija

2 Razlika između srednjih vrijednosti dobivenih metodom najmanjih kvadrata (engl. Least Square, LS)

3 Test zajedničkog rangiranja (engl. Joint Rank Test, JRT)

4 Fisherov egzaktni test

5 Definicija bolesnika s odgovorom na liječenje: u ovoj primarnoj analizi odgovor na liječenje definiran je kao povećanje za

≥ 2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama, ili povećanje za ≥ 1 bod za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, i poboljšanje ključnih točki motoričkog razvoja u više kategorija nego pogoršanje.

U skupini na 50/28 mg zabilježeno je smanjenje od 29,9 % u odnosu na skupinu na 12 mg

(p = 0,2775) i nominalno statistički značajno smanjenje od 68 % u pogledu rizika od smrti ili primjene trajne ventilacije u odnosu na podudarnu skupinu s placebo postupkom (p = 0,0006). Medijan vremena do smrti ili primjene trajne ventilacije nije dosegnut u skupini na 50/28 mg, u skupini na 12 mg iznosio je 24,7 tjedana, a u podudarnoj skupini s placebo postupkom 19,1 tjedan. Slično je opaženo i za ukupno preživljenje (slika 2).

1,0

CS3B placebo postupak 12/12 mg nusinersena 50/28 mg nusinersena

Slika 2 dio B: SMA s početkom u dojenačkoj dobi: Kaplan-Meierov dijagram za vrijeme do smrti ili trajne ventilacije (EAC procjena događaja): ITT, podudarni skup s placebo postupkom

Kasniji početak

U ispitivanju SM203 dio B, 24 bolesnika s kasnijim početkom SMA (većina s 3 kopije gena SMN2; početak simptoma nakon dobi od 6 mjeseci) bila su randomizirana u omjeru 2 : 1 u skupinu liječenu režimom od 50/28 mg (n = 16) ili režimom od 12 mg (n = 8). Analize su bile unaprijed zadane kako bi se režim od 50/28 mg usporedio s placebo postupkom provedenim u podudarnoj skupini iz ispitivanja CS4. Analize nisu imale snagu za otkrivanjeznačajnih razlika između terapijskih skupina.

Početne demografske karakteristike skupine liječene režimom doza od 50/28 mg, podudarne terapijske skupine i podudarne skupine s placebo postupkom bile su uglavnom ravnomjerno raspodijeljene, izuzev dobi u vrijeme primjene prve doze. Srednja vrijednost (SD) dobi u vrijeme primjene prve doze bila je 6,1 (3,0) godina u skupini na 50/28 mg, 5,7 (3,0) godina u onoj na 12 mg i 5,13 (1,8) godina u skupini s placebo postupkom.

Promjena od početka ispitivanja do 302. dana u rezultatu postignutom na proširenoj ljestvici funkcionalno-motoričkih sposobnosti istraživačke skupine iz Hammersmitha (engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata [95 % CI]) bila je brojčano viša u skupini na 50/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) nego u skupini na 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (razlika srednje vrijednosti dobivene metodom najmanjih kvadrata: 0,63 (-2,5; 3.8; p = 0,70). Promjena rezultata na ljestvici HFMSE od početka ispitivanja do 279. dana bila je također brojčano veća u skupini na 50/28 mg od one u podudarnoj skupini s placebo postupkom iz ispitivanja CS4 (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata: 3,2 (0,2; 6,2);

p = 0,037).

Promjena od početka ispitivanja do 302. dana u rezultatu revidiranog testa motoričke funkcije gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata [95 % CI]) bila je brojčano viša u skupini na 50/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) od one u skupini na 12 mg (1,8 [-0,8; 4,4]), ali razlika nije bila statistički značajna (p = 0,66). Promjena od početka ispitivanja do 279. dana u rezultatu testa RULM bila je također brojčano viša u skupini na 50/28 mg od one u podudarnoj skupini s placebo postupkom iz ispitivanja CS4 (srednja vrijednost razlike dobivena metodom najmanjih kvadrata: 1,7 (-0.2; 3.5); p = 0,076).

Ispitivanje SM203 dio C bilo je otvoreno ispitivanje provedeno u kohorti koja je uključila

40 bolesnika u dobi od 4 do 65 godina s 1 ‒ 4 kopije gena SMN2 koji su prešli s režima od 12 mg na

režim od 50/28 mg. Bolesnici su primili jednu dozu od 50 mg, a zatim dvije doze održavanja od 28 mg

(u razmaku od 4 mjeseca).

Dva bolesnika (5 %) imala su početak bolesti u dojenačkoj dobi, a 38 (95 %) bolesnika kasniji

početak. U vrijeme primjene udarne doze od 50 mg, 16 bolesnika bilo je mlađe od 18 godina, a

24 bolesnika imalo je više od 18 godina. Medijan dobi (raspon) pri pojavi simptoma SMA bio je 24 (od 4 do 192) mjeseca. Medijan vremena (raspon) na terapiji lijekom Spinraza u režimu od 12 mg bio je 3,9 godina (1; 5). Na početku ispitivanja 21 bolesnik (53 %) mogao je samostalno prijeći 15 koraka.

U sudionika je zabilježena srednja vrijednost poboljšanja u rezultatu ljestvice HFMSE od 1,8 bodova [SD 3,99] od početka ispitivanja do 302. dana, pri čemu je u podskupini odraslih (n = 24) srednja vrijednost poboljšanja iznosila 2,3 boda [SD 3,95]. Ukupno, rezultat na ljestvici HFMSE povećao se od početne vrijednosti do 302. dana u 53 % bolesnika (n = 38).

U rezultatu testa RULM, srednja vrijednost poboljšanja u sudionika iznosila je 1,2 boda [SD 2,14] od početka do 302. dana, pri čemu je u podskupini odraslih poboljšanje iznosilo 0,9 bodova [SD 1,89]. Od onih bolesnika koji su imali mogućnost poboljšanja (početni rezultat ispod maksimalno mogućeg;

n = 26), 62 % je zabilježilo povećanje rezultata testa RULM od početka do 302. dana.

Simptomatski bolesnici liječeni lijekom Spinraza u režimu od 12 mg

Početak u dojenačkoj dobi

Ispitivanje CS3B (ENDEAR) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolirano placebo postupkom (engl. sham procedure), provedeno u 121 simptomatskog dojenčeta u dobi

od ≤ 7 mjeseci s postavljenom dijagnozom SMA (početak simptoma prije dobi od 6 mjeseci). Ispitivanje CS3B bilo je ustrojeno tako da se ocijeni učinak lijeka Spinraza na motoričku funkciju i preživljenje. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lijek Spinraza od 12 mg (prema odobrenom režimu doziranja) i skupinu u kojoj je proveden placebo postupak, a liječenje je trajalo u rasponu od 6 do 442 dana.

Medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi SMA bio je 6,5 tjedana u bolesnika liječenih lijekom Spinraza od 12 mg i 8 tjedana u kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak, s time da je 99 % bolesnika imalo 2 kopije SMN2 gena te se smatralo da će najvjerojatnije razviti tip I SMA. Medijan dobi u kojoj su bolesnici primili prvu dozu iznosio je 164,5 dana u liječenih bolesnika i 205 dana u kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak. Početne značajke bolesti u bolesnika liječenih lijekom Spinraza od 12 mg i kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak bile su uglavnom slične, osim što su bolesnici liječeni lijekom Spinraza od 12 mg u usporedbi s kontrolnim bolesnicima na početku imali viši postotak paradoksalnog disanja

(89 % naspram 66 %), pneumonije ili respiratornih simptoma (35 % naspram 22 %), poteškoća s gutanjem ili hranjenjem (51 % naspram 29 %) i potrebe za respiratornom potporom

(26 % naspram 15 %).

U završnoj analizi, definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja zadovoljio je statistički značajno veći postotak bolesnika u skupini liječenoj lijekom Spinraza od 12 mg (51 %) nego u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak (0 %) (p < 0,0001). Kao mjera primarnog ishoda ocjenjivalo se vrijeme do smrti ili trajne ventilacije (≥ 16 sati ventilacije na dan neprekidno tijekom > 21 dana u odsutnosti akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije). Opaženi su statistički značajni učinci na preživljenje bez pojave događaja (engl. event-free survival), ukupno preživljenje, udio bolesnika koji su zadovoljili definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja i postotak bolesnika s poboljšanjem za najmanje 4 boda od početne vrijednosti rezultata testa CHOP INTEND u bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg u usporedbi s onima u kontrolnoj skupini u kojih je proveden placebo postupak (tablica 6).

U podskupini za ocjenu djelotvornosti, 18 bolesnika (25 %) u skupini koja je primala lijek Spinraza

od 12 mg i 12 bolesnika (32 %) u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak zahtijevalo

je trajnu ventilaciju. Od tih bolesnika, 6 (33 %) u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg i 0 (0 %) u kontrolnoj skupini zadovoljilo je kriterije odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja definirane planom ispitivanja.

Tablica 6: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS3B

1Ispitivanje CS3B bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno veći postotak bolesnika zadovoljio je definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja u skupini koja je primala lijek Spinraza (41 %) nego u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak (0 %), p < 0,0001).

2U završnoj analizi, preživljenje bez događaja i ukupno preživljenje procijenjeni su u populaciji predviđenoj za liječenje (engl. Intent to Treat population) (ITT Spinraza 12 mg n = 80; kontrola n = 41).

3U završnoj analizi, analize rezultata testa CHOP INTEND i ocjene ključnih točki motoričkog razvoja provedene su na podskupini za ocjenu djelotvornosti (Spinraza 12 mg n = 73; kontrola n = 37).

4Ocijenjeno prilikom posljednjeg pregleda bolesnika u ispitivanju na posjetu 183. dana, 302. dana ili 394. dana.

5Prema 2. dijelu Neurološkog pregleda dojenčeta prema istraživačkoj skupini iz Hammersmitha (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): za ovu primarnu analizu, odgovor na liječenje bio je definiran kao povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama, ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, I poboljšanje u više kategorija ključnih točki motoričkog razvoja nego pogoršanje.

6Na temelju log-rang testa stratificiranog prema trajanju bolesti.

Opseg poboljšanja rezultata testa CHOP INTEND prikazan je u slici 3 (promjena od početnog rezultata za svakog ispitanika).

Slika 3: Promjena rezultata testa CHOP INTEND od početka do posljednjeg pregleda u ispitivanju na posjetu 183. dana, 302. dana ili 394. dana – ispitivanje Endear /CS3B (podskupina za ocjenu djelotvornosti)

Da bi se omogućilo dugoročno praćenje tih bolesnika, krajem ispitivanja CS3B 89 bolesnika (Spinraza: n = 65; kontrola placebom: n = 24) uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE). Ispitivanje CS11 otvoreni je produžetak ispitivanja za bolesnike sa SMA-om koji su prethodno sudjelovali u drugim kliničkim ispitivanjima lijeka Spinraza. Bolesnici randomizirani na lijek Spinraza u ispitivanju CS3B i uključeni u nastavak liječenja lijekom Spinraza u ispitivanju CS11, primali su lijek

od 6 do 3043 dana (medijan je bio 2443 dana). Bolesnici randomizirani na kontrolu placebom u

ispitivanju CS3B te oni kojima je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS11, primali su lijek

od 65 do 2520 dana (medijan je bio 2090 dana).

Poboljšanja motoričke funkcije uočena su u bolesnika koji su nastavili primati lijek Spinraza nakon ispitivanja CS3B, kao i u onih u kojih je Spinraza uvedena u ispitivanju CS11 (slika 5), pri čemu je veća korist primijećena u onih u kojih je liječenje počelo ranije. Nakon uvođenja liječenja lijekom Spinraza u ispitivanju CS3B ili CS11, većina je bolesnika bila živa u vrijeme zadnjeg posjeta.

Medijan dobi bolesnika kojima je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS3B bio je 5,5 mjeseci (raspon od 1,7 do 14,9 mjeseci). Od uvođenja lijeka Spinraza te uključujući nastavak liječenja u ispitivanju CS11, medijan vremena do smrti ili trajne ventilacije bio je 1,4 godine. Na kraju ispitivanja CS11, živo je bilo 60 od 81 bolesnika (74 %), a 41 od 81 bolesnika (51 %) bilo je živo i nije zadovoljavalo kriterije definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS11. Od uvođenja lijeka Spinraza do posjeta u sklopu praćenja 394. odnosno 2198. dana, srednja vrijednost rezultata HINE-2 za cjelokupne ključne točke motoričkog razvoja povećala se za 5,3 boda (SD 4,6; n = 52), a CHOP INTEND za 18,4 boda (SD 14,7; n = 38).

Medijan dobi bolesnika randomiziranih u kontrolnu skupinu s placebom u ispitivanju CS3B i onih kojima je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS11 bio je 17,8 mjeseci (raspon od 10,1 do

23,0 mjeseca). Prije uvođenja lijeka Spinraza 12 od 24 bolesnika (50 %) zadovoljilo je kriterije definicije trajne ventilacije u ispitivanju CS11. Medijan vremena do smrti ili trajne ventilacije bio je 2,76 godina nakon početka liječenja lijekom Spinraza u ispitivanju CS11. Na kraju ispitivanja CS11, živo je bilo 19 od 24 bolesnika (79 %) %), a 6 od 12 bolesnika (50 %) bilo je živo bez trajne ventilacije. Od početka do 394. ili 2198. dana u ispitivanju CS11 uočena su poboljšanja srednjih vrijednosti rezultata za cjelokupne ključne točke motoričkog razvoja od 1,4 boda (SD 1,8; n = 12) i rezultata CHOP INTEND od 11,5 bodova (SD 12,2; n = 10).

Ove je rezultate potkrijepilo otvoreno ispitivanje faze 2 u simptomatskih bolesnika kojima je dijagnosticirana SMA (CS3A). Medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi iznosio je 56 dana i bolesnici su imali ili 2 kopije gena SMN2 (n = 17) ili 3 kopije gena SMN2 (n = 2) (broj kopija gena SMN2 nije bio poznat za 1 bolesnika). Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip I SMA. Medijan dobi u kojoj su primili prvu dozu iznosio je 162 dana.

Mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika s poboljšanjem u jednoj ili više kategorija ključnih točki motoričkog razvoja (prema 2. dijelu pregleda HINE: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama ili voljnog hvata ili povećanje za ≥ 1 boda za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja).

Dvanaest od 20 bolesnika (60 %) u ispitivanju postiglo je primarni ishod uz poboljšanje srednje vrijednosti postignutog motoričkog razvoja tijekom vremena. Bilo je opaženo poboljšanje srednje vrijednosti rezultata testa CHOP INTEND tijekom vremena od početka do 1072. dana (srednja vrijednost promjene: 21,30). Sveukupno je 11 od 20 bolesnika (55 %) postiglo ishod povećanja ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥ 4 boda na njihovom posljednjem pregledu u tom ispitivanju. Od 20 uključenih ispitanika njih 11 (55 %) bilo je živo te tijekom zadnjeg posjeta nije bilo na trajnoj ventilaciji. Četiri bolesnika zadovoljila su kriterije za trajnu ventilaciju, a pet ih je umrlo tijekom ispitivanja.

Kasniji početak

Ispitivanje CS4 (CHERISH) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolirano placebo postupkom (engl. sham procedure) koje je provedeno u 126 simptomatskih bolesnika s kasnijim početkom SMA (početak simptoma nakon dobi od 6 mjeseci). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lijek Spinraza od 12 mg (3 udarne doze i doze održavanja svakih 6 mjeseci) ili skupinu u kojoj je proveden placebo postupak, a liječenje je trajalo u rasponu od 324 do 482 dana. Medijan dobi na probiru iznosio je 3 godine, a medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi SMA iznosio je 11 mjeseci. Većina bolesnika (88 %) imala je 3 kopije gena SMN2 (8 % imalo je 2 kopije, 2 % imalo je 4 kopije, a u 2 % broj kopija nije bio poznat). Na početku je srednja vrijednost rezultata koji su bolesnici postigli na proširenoj ocjenskoj ljestvici funkcionalno-motoričkih sposobnosti istraživačke skupine iz Hammersmitha (engl. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) iznosila 21,6, srednja vrijednost revidiranog testa motoričke funkcije gornjih udova (engl. Revised Upper Limb Module, RULM) bila je 19,1, svi bolesnici mogli su samostalno sjediti, a nijedan nije mogao samostalno hodati. Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip II ili tip III SMA. Početne značajke bolesti uglavnom su bile slične, osim nesrazmjera u udjelu bolesnika koji su ikad mogli stajati bez pridržavanja (13 % bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg i 29 % u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak) ili hodati uz pridržavanje (24 % bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg i 33 % u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak).

U završnoj analizi, u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg opaženo je statistički značajno poboljšanje rezultata HFMSE od početka do 15. mjeseca u usporedbi s kontrolnom skupinom u kojoj je proveden placebo postupak (tablica 7, slika 4). Analiza je provedena na populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) (Spinraza od 12 mg: n = 84; kontrola placebo postupkom: n = 42), a HFMSE podaci prikupljeni nakon početka ispitivanja u bolesnika kojima nije proveden pregled u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije. Analiza podskupine bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje, koji su imali zabilježene vrijednosti u 15. mjesecu, pokazala je dosljedne, statistički značajne rezultate. Među bolesnicima sa zabilježenim vrijednostima u 15. mjesecu, veći udio onih liječenih lijekom Spinraza od 12 mg imao je poboljšanje (73 % naspram 41 %), a manji udio pogoršanje

(23 % naspram 44 %) ukupnog rezultata na ljestvici HFMSE u usporedbi s kontrolnim ispitanicima u kojih je proveden placebo postupak. Sekundarne mjere ishoda, uključujući funkcionalna mjerenja i postignute ključne točke motoričkog razvoja prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO), formalno su statistički testirane i opisane su u tablici 7.

Raniji početak liječenja nakon pojave simptoma doveo je do ranijeg i većeg poboljšanja motoričkih funkcija nego u onih s kasnijim početkom liječenja; međutim, obje su skupine imale korist od liječenja u usporedbi s kontrolnim placebo postupkom.

Tablica 7: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS4¹

1Ispitivanje CS4 bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno poboljšanje u odnosu na početni rezultat HFMSE opaženo je u bolesnika liječenih lijekom Spinraza od 12 mg u usporedbi s kontrolnim bolesnicima u kojih je proveden placebo postupak (Spinraza 12 mg naspram kontrole placebo postupkom: 4,0 naspram -1,9; p = 0,0000002)).

2Procjena na temelju populacije predviđene za liječenje (Spinraza 12 mg n = 84; kontrola placebo postupkom n = 42); podaci

za bolesnike bez pregleda u 15. mjesecu bili su pripisani metodom višestruke imputacije.

3Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata.

4Procjena na temelju podskupine za ocjenu djelotvornosti u 15. mjesecu (Spinraza 12 mg n = 66; kontrola placebo postupkom

n = 34); kad su podaci nedostajali, analize su provedene na temelju imputiranih podataka.

5Na temelju logističke regresije s učinkom liječenja i prilagodbom za dob ispitanika na probiru i rezultat HFMSE na početku.

6Nominalna p vrijednost.

Slika 4: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početni rezultat HFMSE tijekom vremena, završna analiza (ITT) – ispitivanje CS4^1,2

Mjeseci

Kontrola (N=42)

Promjene srednjih vrijednosti HFMSE u odnosu na početne, metoda najmanjih kvadrata

1Podaci za bolesnike bez pregleda u 15. mjesecu pripisani su metodom višestruke imputacije

2Stupci pogrešaka označavaju +/- standardnu pogrešku

Nakon završetka ispitivanja CS4 (CHERISH) 125 bolesnika (83 Spinraza i 42 placebo postupak) uključeno je u ispitivanje CS11 (SHINE), u kojemu su svi bolesnici primali lijek Spinraza od 12 mg. Većina bolesnika liječena lijekom Spinraza od 12 mg postigla je stabilizaciju ili poboljšanje motoričke funkcije, a najveća je korist uočena u onih koji su s liječenjem počeli ranije.

Medijan dobi bolesnika u kojih je lijek Spinraza uveden u ispitivanju CS4 bio je 4,1 godinu (raspon od 2,1 do 9,2 godine). Od uvođenja lijeka Spinraza te uključujući nastavak liječenja u ispitivanju CS11, medijan vremena tijekom kojega su bolesnici primali lijek iznosio je 7,2 godine (raspon

od 1,3 do 8,4 godine). Na posjetu u sklopu praćenja 2070. dana, srednje vrijednosti rezultata ljestvice HFMSE povećale su se za 1,3 boda (SD 9,4; n = 54), a one testa RULM za 6,4 boda (SD 6,5; n = 54).

U bolesnika randomiziranih na kontrolu placebo postupkom u ispitivanju CS4, medijan dobi kad su

započeli liječenje lijekom Spinraza u ispitivanju CS11 iznosio je 4,9 godina (raspon od 3,3

do 9,0 godina). Od uvođenja lijeka Spinraza u ispitivanju CS11, medijan vremena tijekom kojega su bolesnici primali lijek iznosio je 5,8 godina (raspon od 2,7 do 6,7 godina). Na posjetu u sklopu praćenja 2070. dana, srednje vrijednosti rezultata ljestvice HFMSE smanjile su se za 1,3 boda (SD 9,3; n = 22), a one testa RULM povećale su se za 4,2 boda (SD 4,4; n = 23).

Nasuprot tome, prirodni tijek bolesti u neliječenih bolesnika slične dobi i kliničkih karakteristika pokazuje progresivni gubitak motoričkih funkcija tijekom vremena, a tijekom sličnog razdoblja od

5 godina procijenjeno smanjenje srednje vrijednosti rezultata ljestvice HFMSE iznosilo je 6,6 bodova.

Ove su rezultate potkrijepila 2 otvorena ispitivanja (ispitivanje CS2 i ispitivanje CS12). Analiza je uključila 28 bolesnika koji su primili prvu dozu u ispitivanju CS2, a zatim su bili prebačeni u nastavak ispitivanja, tj. ispitivanje CS12. Ispitivanja su uključila bolesnike koji su bili u dobi između 2 i

15 godina kad su primili prvu dozu. Od 28 bolesnika, 3 su bila u dobi od najmanje 18 godina prilikom

posljednjeg pregleda tijekom ispitivanja. Od 28 bolesnika, 1 je imao 2 kopije gena SMN2, njih

21 imalo je 3 kopije, a 6 ih je imalo 4 kopije.

Bolesnici su bili procjenjivani tijekom trogodišnjeg razdoblja liječenja. U bolesnika s tipom II SMA bilo je opaženo održano poboljšanje, sa srednjom vrijednošću poboljšanja od početnog HFMSE rezultata od 5,1 (SD 4,05; n = 11) na 253. dan i 9,1 (SD 6,61, n = 9) na 1050. dan. Srednja vrijednost

ukupnog rezultata bila je 26,4 (SD 11,91) na 253. dan i 31,3 (SD 13,02) na 1050. dan liječenja bez opaženog platoa. U bolesnika s tipom III SMA srednja vrijednost poboljšanja od početnog HFMSE rezultata bila je 1,3 (SD 1,87, n = 16) na 253. dan i 1,2 (SD 4,64, n = 11) na 1050. dan. Srednja

vrijednost ukupnog rezultata bila je 49,8 (SD 12,46) na 253. dan i 52,6 (SD 12,78) na 1050. dan.

U bolesnika s tipom II SMA provedeni test motoričke funkcije gornjih udova pokazao je srednju vrijednost poboljšanja od 1,9 (SD 2,68, n = 11) na 253. dan i 3,5 (SD 3,32, n = 9) na 1050. dan. Srednja vrijednost ukupnog rezultata iznosila je13,8 (SD 3,09) na 253. dan i 15,7 (SD 1,92) na 1050. dan.

Šestominutni test hodanja (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) proveden je samo u bolesnika koji su mogli hodati. U tih je bolesnika srednja vrijednost opaženog poboljšanja iznosila 28,6 metara

(SD 47,22, n = 12) na 253. dan i 86,5 metara (SD 40,58, n = 8) na 1050. dan. Srednja vrijednost prevaljenog puta u šestominutnom testu hodanja bila je 278,5 metara (SD 206,46) na 253. dan i 333,6 metara (SD 176,47) na 1050. dan. Dva bolesnika koja prije nisu mogla samostalno hodati (tip III) počela su samostalno hodati i jedan je bolesnik koji prije nije mogao hodati (tip II) počeo samostalno hodati.

Za bolesnike koji nisu ispunjavali uvjete za sudjelovanje u ispitivanju CS3B ili ispitivanju CS4 zbog dobi kod probira ili broja kopija SMN2, otvoreno je dodatno kliničko ispitivanje CS7 (EMBRACE). CS7 randomizirano je dvostruko slijepo ispitivanje faze 2 s placebo postupkom u simptomatskih bolesnika u kojih je dijagnosticiran SMA s početkom u dojenačkoj dobi (≤ 6 mjeseci) ili SMA s kasnijim početkom (> 6 mjeseci) te 2 ili 3 kopije SMN2 (1. dio) nakon kojeg je slijedila dugotrajna faza otvorenog nastavka ispitivanja (2. dio). U 1. dijelu ispitivanja bolesnici su praćeni tijekom razdoblja čiji je medijan iznosio 302 dana.

Svi bolesnici koji su primali lijek Spinraza od 12 mg bili su živi u trenutku ranog prekida 1. dijela, no jedan je bolesnik u kontrolnoj skupini umro 289. dana ispitivanja. Dodatno, ni u skupini koja je primala lijek Spinraza od 12 mg ni u kontrolnoj skupini s placebo postupkom ni za jednog bolesnika nije bila potrebna primjena trajne ventilacije. Od 13 bolesnika koji su imali SMA s početkom u dojenačkoj dobi, 7 od 9 bolesnika (78 %, interval pouzdanosti 95 %: 45, 94) u skupini koja je primala

lijek Spinraza od 12 mg te 0 od 4 bolesnika (0 %; interval pouzdanosti 95 %: 0, 60) u skupini s placebo postupkom zadovoljili su kriterije odgovora za ključne točke motoričkog razvoja (u skladu s HINE ljestvicom – dijelom 2: povećanje za ≥ 2 boda [ili maksimalni rezultat] u sposobnosti udaranja nožicama ILI povećanje za ≥ 1 bod za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja i poboljšanje u više kategorija ključnih točki motoričkog razvoja nego pogoršanje). Od 8 bolesnika koji su imali SMA s kasnijim početkom, 4 od

5 bolesnika (80 %, interval pouzdanosti 95 %: 38, 96) u skupini Spinraza od 12 mg te 2 od 3 bolesnika (67 %; interval pouzdanosti 95 %: 21, 94) u kontrolnoj skupini s placebom zadovoljilo je kriterije definicije odgovora.

Odrasli

Podaci iz stvarne kliničke primjene podupiru učinkovitost nusinersena u stabiliziranju ili poboljšanju motoričkih funkcija u nekih odraslih bolesnika s SMA tipa II i III.

Do 14. mjeseca liječenja nusinersenom od 12 mg broj bolesnika s klinički značajnim poboljšanjem u odnosu na početni rezultat za HFMSE (≥ 3 boda) bio je 53 od 129 bolesnika, broj bolesnika s klinički značajnim poboljšanjem rezultata za RULM (≥ 2 boda) bio je 28 od 70, a među populacijom koja može hodati 25 od 49 za 6MWT (≥ 30 metara).

U dio C ispitivanja SM203 u kojem se procjenjivala djelotvornost i sigurnost primjene u bolesnika koji su prešli na režim doziranja lijeka Spinraza od 50/28 mg bile su uključene 24 odrasle osobe (dob

≥ 18 godina) u kojih je medijan liječenja dozom od 12 mg iznosio 3,9 godina. Nakon prijelaza, u

podskupini odraslih bolesnika (n = 24) srednja vrijednost poboljšanja na ljestvici HFMSE iznosila je 2,3 boda [SD 3,95]. U rezultatu testa RULM, sudionici u podskupini odraslih bolesnika imali su poboljšanje od 0,9 bodova [SD 1,89]. Nadalje, u 14 od 23 (61 %) odrasla bolesnika zabilježeno je na

302. dan poboljšanje rezultata za HFMSE u odnosu na početnu vrijednost, a u 8 od 12 (67 %) odraslih bolesnika koji na početku nisu postigli najviši rezultat za RULM, zabilježeno je poboljšanje na

302. dan.

Podaci o sigurnosti u odrasloj populaciji u skladu su s poznatim sigurnosnim profilom nusinersena i s popratnim bolestima povezanima s osnovnom bolešću SMA.

Predsimptomatska dojenčad

Ispitivanje CS5 (NURTURE) otvoreno je ispitivanje u predsimptomatske dojenčadi s genetičkom dijagnozom SMA, koja je bila uključena u ispitivanje u dobi od 6 tjedana ili manje. Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip I ili tip II SMA. Medijan dobi kad su primili prvu dozu iznosio je 22 dana.

Interim analiza provedena je kada je medijan razdoblja koje su bolesnici proveli u ispitivanju bio 48,3 mjeseca (od 36,6 do 57,1 mjeseca), a medijan dobi tijekom zadnjeg posjeta bio je 46,0 mjeseci (od 34,0 do 57,1 mjesec). U trenutku interim analize svih 25 bolesnika (2 kopije gena SMN2, n = 15; 3 kopije gena SMN2, n = 10) bilo je živo i bez trajne ventilacije. Primarni ishod, vrijeme do smrti ili

respiratornu intervenciju (definirana kao invazivnu ili neinvazivnu ventilaciju tijekom ≥ 6 sati dnevno kontinuirano tijekom ≥ 7 uzastopnih dana ili traheostomija) nije bilo moguće procijeniti jer je događaja bilo premalo. Za četiri bolesnika (2 kopije SMN2) bila je potrebna respiratorna intervencija tijekom > 6 sati dnevno kontinuirano tijekom ≥ 7 uzastopnih dana, a u svih je njih ventilatorna podrška uvedena tijekom akutne reverzibilne bolesti.

Bolesnici su postigli ključne točke razvoja koje se nisu očekivale za tip I ili tip II SMA i više su odgovarale normalnom razvoju. U trenutku interim analize svih 25 (100 %) bolesnika samostalno je sjedilo, što je ključna točka motoričkog razvoja prema SZO-u, 23 bolesnika (92 %) hodalo je uz pomoć, a 22 (88 %) hodalo je samostalno. Dvadeset i jedan (84 %) bolesnik postigao je maksimalan mogući rezultat za CHOP INTEND od 64 boda. Svi su bolesnici na zadnjem posjetu (788. dan) imali sposobnost sisanja i gutanja, a 22 (88 %) dojenčadi postiglo je maksimalni rezultat za HINE – 1. dio.

Bolesnici koji su razvili klinički manifestnu SMA ocijenjeni su na posjetu 700. dana. Protokolom definirani kriteriji za klinički manifestni SMA uključivali su dobno prilagođenu težinu ispod petog percentila SZO-a, smanjenje za 2 ili više glavnih percentila krivulje rasta težine, postavljanje perkutane gastrostome i/ili nemogućnost postizanja očekivanih ključnih točki motoričkog razvoja primjerenih dobi prema SZO-u (samostalno sjedenje, stajanje uz pomoć, puzanje četveronoške, hodanje uz pomoć, samostalno stajanje i samostalno hodanje). Na 700. dan, 7 od 15 bolesnika (47 %) s 2 kopije gena SMN2 te 0 od 5 bolesnika (0 %) s 3 kopije SMN2 zadovoljavali su protokolom definirane kriterije za klinički manifestni SMA, no ti su bolesnici dobivali na tjelesnoj težini i postizali točke razvoja prema SZO-u, što nije sukladno tipu I SMA. Usporedba postignutih ključnih točki motoričkog razvoja među bolesnicima koji su imali simptomatsku SMA s početkom u dojenačkoj dobi ili predsimptomatskom SMA prikazana je na slici 5.

Slika 5: Promjena u ključnim točkama motoričkog razvoja prema pregledu HINE po danima ispitivanja za ispitivanja CS3B (liječena skupina i kontrolna skupina s placebom), CS3A, CS5 i CS11

Farmakokinetika jedne doze i višestrukih doza nusinersena, primijenjenog putem intratekalne injekcije, bila je utvrđena u pedijatrijskih i odraslih bolesnika u kojih je dijagnosticirana SMA.

Apsorpcija

Intratekalna injekcija nusinersena u cerebrospinalni likvor omogućuje nusinersenu u cerebrospinalnom likvoru da se u potpunosti distribuira do ciljnih tkiva u središnjem živčanom sustavu (SŽS).

Kumulativni farmakokinetički podaci za cerebrospinalni likvor procijenjeni u dugoročnom ispitivanju izloženosti CS11 u režimu doza od 12 mg, pokazali su da su se u bolesnika u kojih je SMA počeo u dojenačkoj dobi i u onih u kojih je počeo kasnije, koncentracije u cerebrospinalnom likvoru nastavile akumulirati tijekom približno 9 godina.

Sličan trend akumulacije koncentracije u cerebrospinalnom likvoru bio je opažen i u režimu doza od 50/28 mg u ispitivanju SM203 i ispitivanju SM302 iz farmakokinetičkih podataka prikupljenih za cerebrospinalni likvor tijekom cijelog trajanja prikupljanja podataka.

Nakon intratekalne primjene, najniže koncentracije nusinersena u plazmi bile su relativno niske u usporedbi s najnižim koncentracijama u cerebrospinalnom likvoru. Medijan vrijednosti T^max u plazmi bio je u rasponu od 1,7 do 6,0 sati. Srednje vrijednosti C^max i AUC u plazmi povećavale su se približno proporcionalno dozi u procijenjenom rasponu doza. Nije bilo akumulacije u mjerama izloženosti u plazmi (C^max i AUC) nakon višestrukih doza.

Distribucija

Podaci iz obdukcije bolesnika (n = 3) pokazuju da se intratekalno primijenjen nusinersen naširoko distribuira unutar SŽS-a, postižući terapijske razine u ciljnim tkivima kralježnične moždine. Prisutnost nusinersena bila je dokazana i u neuronima i u drugim vrstama stanica u kralježničnoj moždini i mozgu te perifernim tkivima, kao što su skeletni mišići, jetra i bubreg.

Biotransformacija

Nusinersen se sporo metabolizira i to pretežno putem hidrolize posredovane egzonukleazama (3’ i 5’) te nije supstrat, inhibitor ili induktor enzima CYP450.

Eliminacija

Procjenjuje se da je srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iz cerebrospinalnog likvora približno 20 mjeseci. Očekivani primarni put eliminacije nusinersena i njegovih metabolita je izlučivanje mokraćom.

Interakcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da nusinersen nije ni induktor niti inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog CYP450 pa stoga ne bi trebao ometati druge lijekove koji koriste ove metaboličke puteve. Nusinersen nije ni supstrat niti inhibitor prijenosnika BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP u ljudi.

Značajke u posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika nusinersena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitana. Učinak zatajivanja jetre ili bubrega kao kovarijati nije se mogao u potpunosti procijeniti u populacijskom farmakokinetičkom modelu s obzirom na to da su bolesnici s klinički značajnim zatajivanjem jetre ili bubrega rijetki. Populacijske farmakokinetičke analize nisu otkrile nikakvu vidljivu korelaciju između kliničko-kemijskih biljega funkcije jetre i bubrega i varijabilnosti između ispitanika.

Rasa

Većina ispitivanih bolesnika bili su bijelci. Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da rasa najvjerojatnije ne utječe na farmakokinetiku nusinersena.

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev klorid kalijev klorid

kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

Nije primjenjivo.

5 godina

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako čuvanje u hladnjaku nije moguće, Spinraza se može čuvati u originalnoj kutiji zaštićena od svjetlosti na temperaturi od 30 °C ili nižoj do 14 dana.

Prije primjene, neotvorene bočice lijeka Spinraza mogu se izvaditi iz hladnjaka i ponovno vratiti u hladnjak po potrebi. Ako se izvadi iz originalnog pakiranja, ukupno vrijeme koje je lijek proveo izvan hladnjaka ne smije biti dulje od 30 sati, na temperaturi koja ne prelazi 25 °C.

Spinraza 12 mg

Jednokratna bočica od stakla tipa I sa sivim čepom od bromobutilne gume, aluminijskim prstenom i

plastičnim zatvaračem koja sadrži 12 mg nusinersena u 5 ml umjetnog cerebrospinalnog likvora.

Veličina pakiranja od jedne bočice po kutiji.

Spinraza 28 mg

Jednokratna bočica od stakla tipa I sa sivim čepom od bromobutilne gume, crvenim aluminijskim prstenom i plastičnim zatvaračem koja sadrži 28 mg nusinersena u 5 ml umjetnog cerebrospinalnog likvora.

Veličina pakiranja od jedne bočice po kutiji.

Spinraza 50 mg

Jednokratna bočica od stakla tipa I sa sivim čepom od bromobutilne gume, plavim aluminijskim prstenom i plastičnim zatvaračem koja sadrži 50 mg nusinersena u 5 ml umjetnog cerebrospinalnog likvora.

Veličina pakiranja od jedne bočice po kutiji.

i druga rukovanja lijekom Za jednokratnu upotrebu samo u jednog bolesnika. Ne razrjeđivati. Upute za pripremu lijeka prije primjene

1. Prije primjene, bočicu lijeka Spinraza potrebno je pregledati da ne sadrži čestice. Ako se opaze čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bistra i bezbojna, bočicu se ne smije upotrijebiti.

2. Pripremu otopine lijeka Spinraza za intratekalnu primjenu potrebno je izvoditi aseptičkom tehnikom.

3. Prije primjene, bočicu se mora izvaditi iz hladnjaka i ostaviti da se zagrije na sobnu temperaturu (25 °C) bez upotrebe vanjskih izvora topline.

4. Ako bočica ostane neotvorena i otopina nije upotrijebljena, potrebno ju je vratiti u hladnjak (vidjeti

   dio 6.4).

5. Neposredno prije primjene uklonite plastični zatvarač i uvedite iglu štrcaljke u bočicu kroz sredinu prstena kako biste izvukli odgovarajući volumen. Spinraza se ne smije razrjeđivati. Nije potrebna uporaba vanjskih filtara.

6. Ako se otopinu uvučenu u štrcaljku ne primijeni unutar 6 sati, otopina se mora baciti.

7. Neiskorišteni lijek u bočici treba baciti, a otpadni se materijal mora zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.