Monoterapija lijekom Lytgobi indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim kolangiokarcinomom s fuzijom ili preraspoređivanjem u receptoru 2 fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2) koji je napredovao nakon najmanje jedne prethodne linije sistemske terapije.

Terapiju lijekom Lytgobi treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s rakom žučnog trakta.

Prisutnost fuzija ili preraspoređivanja u genu FGFR2 treba potvrditi odgovarajućim dijagnostičkim testom prije početka terapije lijekom Lytgobi.

Doziranje

Preporučena početna doza je 20 mg futibatiniba peroralno jedanput na dan.

Ako je od propuštene doze futibatiniba prošlo 12 ili više sati ili ako dođe do povraćanja nakon uzimanja doze, ne smije se primijeniti dodatna doza i liječenje treba nastaviti sa sljedećom planiranom dozom.

Liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

U svih bolesnika preporučuju se dijetna ograničenja kojima se ograničava unos fosfata radi kontroliranja hiperfosfatemije. Terapiju za snižavanje vrijednosti fosfata treba započeti kada razina

fosfata u serumu iznosi ≥ 5,5 mg/dl. Ako razina fosfata u serumu iznosi > 7 mg/dl, dozu futibatiniba treba prilagoditi na temelju trajanja i težine hiperfosfatemije (vidjeti Tablicu 2). Produljena hiperfosfatemija može uzrokovati mineralizaciju mekog tkiva, uključujući kožnu kalcifikaciju, vaskularnu kalcifikaciju i kalcifikaciju miokarda (vidjeti dio 4.4).

Ako se liječenje lijekom Lytgobi prekine ili razina serumskog fosfata padne ispod normalnog raspona, terapiju i dijetu za snižavanje fosfata treba prekinuti. Teška hipofosfatemija može se manifestirati konfuzijom, napadajima, fokalnim neurološkim nalazima, zatajenjem srca, zatajenjem disanja, slabošću mišića, rabdomiolizom i hemolitičkom anemijom.

Prilagodba doze zbog interakcije lijekova

Istodobna primjena futibatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A

Treba izbjegavati istodobnu primjenu futibatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je itrakonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti razmotriti smanjenje doze futibatiniba na sljedeću nižu razinu.

Istodobna primjena futibatiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A

Treba izbjegavati istodobnu primjenu futibatiniba sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4, kao što je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti postupno povećanje doze futibatiniba na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti.

Zbrinjavanje toksičnosti

Za zbrinjavanje toksičnosti potrebno je razmotriti prilagodbu doze ili prekid primjene. Preporučene razine smanjenja doze navedene su u Tablici 1.

Tablica 1: Preporučene razine smanjenja doze futibatiniba

Ako bolesnik ne podnosi dozu od 12 mg futibatiniba jedanput na dan, liječenje treba trajno prekinuti. Prilagodbe doze za hiperfosfatemiju navedene su u Tablici 2.

Tablica 2: Prilagodbe doze za hiperfosfatemiju

• Započeti terapiju za snižavanje razine fosfata i pratiti razinu fosfata u serumu na tjednoj osnovi

• Primjenu futibatiniba treba nastaviti pri trenutačnoj dozi

• Započeti/intenzivirati terapiju za snižavanje razine fosfata i pratiti razine fosfata u serumu na tjednoj osnovi I TAKOĐER

• Smanjiti dozu futibatiniba na sljedeću nižu dozu

  • ako razina fosfata u serumu padne na ≤ 7,0 mg/dl unutar 2 tjedna nakon smanjenja doze, nastaviti s tom smanjenom dozom

  • ako razina fosfata u serumu ne bude ≤ 7,0 mg/dl unutar 2 tjedna, dodatno smanjiti futibatinib na sljedeću nižu dozu

  • ako razina fosfata u serumu ne bude ≤ 7,0 mg/dl unutar 2 tjedna nakon drugog smanjenja doze, prekinuti primjenu futibatiniba dok razina fosfata u serumu ne bude

• Započeti/intenzivirati terapiju za snižavanje razine fosfata i pratiti razine fosfata u serumu na tjednoj osnovi I TAKOĐER

• Prekinuti primjenu futibatiniba dok razina fosfata ne bude

• Trajno prekinuti liječenje futibatinibom ako razina fosfata u serumu ne bude ≤ 7,0 mg/dl unutar 2 tjedna nakon 2 smanjenja doze

Prilagodbe doze za serozno odvajanje mrežnice navedene su u Tablici 3.

Tablica 3: Prilagodbe doze za serozno odvajanje mrežnice

• Nastaviti s primjenom futibatiniba pri trenutačnoj dozi. Treba provesti praćenje

• Prekinuti primjenu futibatiniba. Ako se prilikom sljedećeg pregleda ustanovi da se stanje poboljšalo, treba nastaviti primjenu futibatiniba pri sljedećoj nižoj razini doze.

• Ako se simptomi ponovno pojave, ustraju ili se ne poboljšaju, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene futibatiniba na temelju

• Prekinuti primjenu futibatiniba do povlačenja simptoma. Ako se prilikom sljedećeg pregleda ustanovi da se stanje poboljšalo, može se nastaviti primjena futibatiniba pri dozi nižoj za 2 razine.

• Ako se simptomi ponovno pojave, ustraju ili se ne poboljšaju, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene futibatiniba na temelju

• Potrebno je razmotriti trajni prekid primjene futibatiniba na temelju kliničkog statusa.

Prilagodbe doze za ostale nuspojave navedene su u Tablici 4.

Tablica 4: Prilagodbe doze za ostale nuspojave

• Prekinuti primjenu futibatiniba do smanjenja toksičnosti na 1. stupanj ili na početnu vrijednost, a zatim nastaviti primjenu futibatiniba

  • za hematološke toksičnosti koje se povuku unutar 1 tjedna u dozi primijenjenoj prije prekida.

  • za ostale nuspojave, sljedeća niža doza.

^a Težina definirana prema zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE, verzija 4.03).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebna specifična prilagodba doze za starije bolesnike (≥ 65 godina) (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije [klirens kreatinina (CLcr) od 30 do 89 ml/min procijenjen primjenom Cockcroft-Gaultove jednadžbe]. Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) ili u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su na intermitentnoj hemodijalizi i stoga se ne može dati

preporuka za doziranje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebna prilagodba doze kod primjene futibatiniba bolesnicima s blagim (Child-Pugh stadij A), umjerenim (Child-Pugh stadij B) ili teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije.

Međutim, nema podataka o sigurnosti u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost futibatiniba u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lytgobi je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete treba uzimati s hranom ili bez hrane otprilike u isto vrijeme svakog dana. Tablete treba progutati cijele kako bi se osigurala primjena pune doze.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Hiperfosfatemija

Hiperfosfatemija je farmakodinamički učinak koji se očekuje pri primjeni futibatiniba (vidjeti dio 5.1). Dugotrajna hiperfosfatemija može uzrokovati mineralizaciju mekog tkiva, uključujući kožnu kalcifikaciju, vaskularnu kalcifikaciju i kalcifikaciju miokarda, anemiju, hiperparatireoidizam i hipokalcijemiju koja može uzrokovati grčeve u mišićima, produljenje QT intervala i aritmije (vidjeti dio 4.2).

Preporuke za zbrinjavanje hiperfosfatemije uključuju dijetu s ograničenim unosom fosfata, primjenu terapije za snižavanje vrijednosti fosfata te prilagodbu doze kada je potrebno (vidjeti dio 4.2).

Tijekom liječenja futibatinibom 83,4 % bolesnika koristilo je terapiju za snižavanje vrijednosti fosfata (vidjeti dio 4.8).

Serozno odvajanje mrežnice

Futibatinib može izazvati serozno odvajanje mrežnice, koje se može manifestirati simptomima poput zamućenog vida, letećih zamućenja u vidnom polju ili fotopsije (vidjeti dio 4.8). To može umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.7).

Oftalmološki pregled treba obaviti prije početka terapije, 6 tjedana nakon toga i hitno u bilo kojem trenutku u slučaju pojave vizualnih simptoma. Za nuspojave seroznog odvajanja mrežnice potrebno je slijediti smjernice za prilagodbu doze (vidjeti dio 4.2).

Tijekom provođenja kliničkog ispitivanja nije bilo rutinskog praćenja, uključujući optičku koherentnu tomografiju (engl. optical coherence tomography, OCT), radi otkrivanja asimptomatskog seroznog odvajanja mrežnice; stoga nije poznata učestalost asimptomatskog seroznog odvajanja mrežnice uslijed primjene futibatiniba.

Potrebno je pažljivo razmotriti bolesnike koji imaju klinički značajne zdravstvene poremećaje oka poput poremećaja mrežnice, uključujući između ostalog središnju seroznu retinopatiju, makularnu/retinalnu degeneraciju, dijabetičku retinopatiju i prethodno odvajanje mrežnice.

Suho oko

Futibatinib može prouzročiti suho oko (vidjeti dio 4.8). Bolesnici prema potrebi trebaju koristiti ublažavajuća sredstva za oko u cilju sprječavanja ili liječenja suhog oka.

Embrio-fetalna toksičnost

Na temelju mehanizma djelovanja i nalaza u ispitivanju provedenom na životinjama (vidjeti dio 5.3) ustanovljeno je da futibatinib može uzrokovati oštećenje ploda kad se primjenjuje u trudnica. Trudnice treba upoznati s mogućim rizicima za plod. Žene u reproduktivnoj dobi i muškarci s partnericama u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Lytgobi i još 1 tjedan nakon završetka terapije. Potrebno je primjenjivati metode barijere kao dodatni oblik kontracepcije radi izbjegavanja trudnoće (vidjeti dio 4.6). Prije početka liječenja treba napraviti test na trudnoću kako bi se isključila trudnoća.

Kombinacija sa snažnim inhibitorima CYP3A

Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A jer to može povećati koncentraciju futibatiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Kombinacija sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A

Treba izbjegavati istodobnu primjenu snažnih ili umjerenih induktora CYP3A jer to može smanjiti koncentraciju futibatiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Laktoza

Lytgobi sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci drugih lijekova na futibatinib

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena višekratnih doza od 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora CYP3A, povećala je Cmax futibatiniba za 51 %, a AUC za 41 % nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg futibatiniba. Stoga istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A (npr. klaritromicina, itrakonazola) može povećati koncentraciju futibatiniba u plazmi i treba je izbjegavati. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti smanjenje doze futibatiniba na sljedeću nižu dozu na temelju opažene podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Induktori CYP3A

Istodobna primjena višekratnih doza od 600 mg rifampicina, snažnog induktora CYP3A, smanjila je Cmax futibatiniba za 53 %, a AUC za 64 % nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg futibatiniba. Stoga istodobna primjena snažnih ili umjerenih induktora CYP3A (npr. karbamazepina, fenitoina, fenobarbitala, efavirenza, rifampicina) može smanjiti koncentraciju futibatiniba u plazmi i treba je izbjegavati. Ako to nije moguće, potrebno je razmotriti postupno povećanje doze futibatiniba na temelju pažljivog praćenja podnošljivosti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Inhibitori P-gp-a

Istodobna primjena višekratnih doza od 200 mg kinidina, inhibitora P-gp-a, povećala je Cmax futibatiniba za 8 %, a AUCinf za 17 % nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg futibatiniba. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena inhibitora P-gp-a imati klinički značajan učinak na izloženost futibatinibu.

Inhibitori protonske pumpe

Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti futibatiniba za Cmax i AUC iznosili su 108 %, odnosno 105 % pri istodobnoj primjeni u zdravih ispitanika s lanzoprazolom (inhibitor protonske pumpe) u odnosu na primjenu samo futibatiniba. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena inhibitora protonske pumpe imati klinički značajan učinak na izloženost futibatinibu.

Učinci futibatiniba na druge lijekove

Učinak futibatiniba na supstrat CYP3A

Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti midazolama (osjetljiv supstrat CYP3A) za Cmax i AUC iznosili su 95 %, odnosno 91 % pri istodobnoj primjeni u zdravih ispitanika s futibatinibom u odnosu na primjenu samo midazolama. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena futibatiniba imati klinički značajan učinak na izloženost supstratima CYP3A.

Učinak futibatiniba na supstrate P-gp-a

Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti digoksina (osjetljivog supstrata P-gp-a) za Cmax i AUCinf iznosili su 95 % odnosno 100 %, pri istodobnoj primjeni u zdravih ispitanika s futibatinibom u odnosu na primjenu samo digoksina. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena futibatiniba imati klinički značajan učinak na izloženost supstratima P-gp-a.

Učinak futibatiniba na supstrate BCRP-a

Omjeri geometrijskih srednjih vrijednosti rosuvastatina (osjetljivog supstrata BCRP-a) za Cmax i AUCinf iznosili su 110 % odnosno 113 %, pri istodobnoj primjeni u zdravih ispitanika s futibatinibom u odnosu na primjenu samo rosuvastatina. Stoga nije vjerojatno da će istodobna primjena futibatiniba imati klinički značajan učinak na izloženost supstratima BCRP-a.

Učinak futibatiniba na supstrate CYP1A2

In vitro ispitivanja pokazuju da futibatinib može inducirati CYP1A2. Istodobna primjena futibatiniba s osjetljivim supstratima CYP1A2 (npr. olanzapinom, teofilinom) može smanjiti izloženost tim lijekovima te stoga može utjecati na njihovo djelovanje.

Hormonski kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li futibatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva za sistemsku primjenu. Stoga, žene koje koriste hormonske kontraceptive za sistemsku primjenu trebaju koristiti i metodu barijere tijekom liječenja lijekom Lytgobi i još najmanje 1 tjedan nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6).

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi i muškarci s partnericama u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Lytgobi i još 1 tjedan nakon završetka terapije. Budući da učinak futibatiniba na metabolizam i djelotvornost kontraceptiva nije ispitivan, treba primjenjivati metode barijere kao dodatni oblik kontracepcije kako bi se izbjegla trudnoća.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni futibatiniba u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su embrio-fetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Lytgobi se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako potencijalna korist za žene opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se futibatinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lytgobi i još 1 tjedan nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o učinku futibatiniba na plodnost ljudi. Nisu provedena ispitivanja učinka futibatiniba na plodnost životinja (vidjeti dio 5.3). Na temelju farmakologije futibatiniba, smanjenje plodnosti muškaraca i žena ne može se isključiti.

Futibatinib umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba

savjetovati da budu oprezni prilikom vožnje ili upravljanja strojevima u slučaju umora ili poremećaja vida tijekom liječenja lijekom Lytgobi (vidjeti dio 4.4).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (≥ 20 %) bile su hiperfosfatemija (89,7 %), poremećaji noktiju (44,1 %), konstipacija (37,2 %), alopecija (35,2 %), proljev (33,8 %), suha usta (31,0 %), umor (31,0 %), mučnina (28,3 %), suha koža (27,6 %), povećane vrijednosti AST-a (26,9 %), bol u abdomenu

(24,8 %), stomatitis (24,8 %), povraćanje (23,4 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (22,8

%), artralgija (21,4 %) i smanjen apetit (20,0 %).

Najčešće ozbiljne nuspojave bile su opstrukcija crijeva (1,4 %) i migrena (1,4 %).

Trajni prekid liječenja zbog nuspojava prijavljen je u 7,6 % bolesnika; najčešća nuspojava koja je dovela do prekida primjene doze bila je stomatitis (1,4 %), sve ostale nuspojave javljale su se jednokratno.

Tablični popis nuspojava

Tablica 5 sažeto prikazuje nuspojave koje su se pojavile u 145 bolesnika liječenih u navedenoj populaciji u ispitivanju TAS-120-101. Medijan trajanja izloženosti futibatinibu iznosio je 8,87 mjeseci (min.: 0,5, maks.: 31,7). Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava.

Kategorije učestalosti su vrlo često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 i < 1/10). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim.

Tablica 5: Nuspojave opažene u navedenoj populaciji u ispitivanju TAS-120-101 (N=145) –

učestalost prijavljena prema incidenciji događaja nastalih tijekom liječenja

^a Uključuje serozno odvajanje mrežnice, odvajanje pigmentnog epitela mrežnice, subretinalnu tekućinu, korioretinopatiju, makularni edem i makulopatiju. Vidjeti u nastavku „Serozno odvajanje mrežnice”.

b Uključuje toksičnost za nokte, osjetljivost ležišta nokta, poremećaj noktiju, promjenu boje noktiju, distrofiju noktiju, hipertrofiju noktiju, infekciju noktiju, pigmentaciju noktiju, bol u noktima, onihoklaziju, oniholizu, onihomadezu, onihomikozu i paronihiju

Opis odabranih nuspojava

Hiperfosfatemija

Hiperfosfatemija je prijavljena u 89,7 % bolesnika liječenih futibatinibom, a u 27,6 % bolesnika javile su se nuspojave 3. stupnja, što se definira kao razina fosfata u serumu > 7 mg/dl i ≤ 10 mg/dl bez obzira na kliničke simptome. Medijan vremena do nastupa hiperfosfatemije bilo kojeg stupnja bio je 6,0 dana (raspon: 3,0 do 117,0 dana).

Nijedna nuspojava nije bila težine 4. ili 5. stupnja, nije bila ozbiljna niti je dovela do prekida liječenja futibatinibom. Do prekida primjene došlo je u 18,6 % bolesnika, a do smanjenja doze u 17,9 % bolesnika. Hiperfosfatemija se mogla kontrolirati ograničenjem fosfata u prehrani i/ili primjenom terapije za snižavanje vrijednosti fosfata i/ili modifikacijom doze.

Preporuke za zbrinjavanje hiperfosfatemije navedene su u dijelovima 4.2 i 4.4.

Serozno odvajanje mrežnice

Do seroznog odvajanja mrežnice došlo je u 6,2 % svih bolesnika liječenih futibatinibom. Sve nuspojave bile su težine 1. ili 2. stupnja. Do prekida primjene došlo je u 2,1 % bolesnika, a do smanjenja doze u 2,1 % bolesnika. Nijedna nuspojava nije dovela do prekida primjene futibatiniba. Serozno odvajanje mrežnice općenito se moglo kontrolirati.

Preporuke za zbrinjavanje seroznog odvajanja mrežnice navedene su u dijelovima 4.2 i 4.4. Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema podataka o predoziranju futibatinibom.