Reagila 4,5 mg tvrde kapsule
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Reagila 4,5 mg
Doziranje
Preporučena početna doza kariprazina je 1,5 mg jedanput na dan. Ako je potrebno, doza se nakon toga može polagano povećavati u koracima od 1,5 mg do maksimalne doze od 6 mg/dan. Najnižu učinkovitu dozu treba održavati prema kliničkoj procjeni nadležnog liječnika. Zbog dugog poluvijeka kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, promjene doze neće se u potpunosti reflektirati u plazmi još nekoliko tjedana. Nakon uvođenja kariprazina i nakon svake promjene doze bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog nuspojava i praćenja odgovora na liječenje tijekom nekoliko tjedana (vidjeti dio 5.2).
Prelazak s drugih antipsihotika na kariprazin
Pri prelasku s nekog drugog antipsihotika na kariprazin potrebno je razmotriti postupnu ukriženu titraciju, uz postupan prekid prethodne terapije tijekom uvođenja liječenja kariprazinom.
Prelazak s kariprazina na neki drugi antipsihotik
Pri prelasku s kariprazina na neki drugi antipsihotik nije potrebna postupna ukrižena titracija, već liječenje novim antipsihotikom treba započeti najnižom dozom dok se primjena kariprazina prekida. Potrebno je uzeti u obzir da će se plazmatska koncentracija kariprazina i njegovih aktivnih metabolita smanjiti za 50% za ~1 tjedan (vidjeti dio 5.2).
Propuštena doza
Ako bolesnik propusti dozu, treba je uzeti što je prije moguće. Međutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, treba preskočiti propuštenu dozu te uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu. Ne preporučuje se uzimanje dvostruke doze da bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) ≥ 30 ml/min i < 89 ml/min). Sigurnost i djelotvornost kariprazina nisu se ocjenjivale u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 ml/min). Primjena kariprazina ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh rezultat između 5 i 9). Sigurnost i djelotvornost kariprazina se nije ocjenjivala u bolesnika
s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat između 10 i 15). Primjena kariprazina ne
preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Starije osobe
Dostupni podaci o primjeni kariprazina u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nisu dovoljni da bi se utvrdilo reagiraju li drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Potreban je dodatni oprez kod odabira doze u starijeg bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost kariprazina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.
Nema dostupnih podataka. Način primjene
Reagila je namijenjena za peroralnu primjenu i uzima se jedanput na dan u isto doba dana, s hranom ili
bez nje.
Reagila raspadljive tablete za usta mogu se koristiti kao zamjena za Reagila tvrde kapsule u bolesnika koji imaju poteškoća s gutanjem tvrdih kapsula ili u bolesnika koji preferiraju raspadljive tablete za usta.
Tijekom liječenja kariprazinom treba izbjegavati alkohol (vidjeti dio 4.5).
Suicidalne misli i ponašanje
Moguća pojava suicidalnosti (suicidalne ideje, pokušaj samoubojstva i izvršenje samoubojstva) svojstvena je psihičkim bolestima i uglavnom se prijavljuje rano nakon započinjanja ili promjene terapije antipsihoticima. Visokorizične bolesnike koji se liječe antipsihoticima potrebno je strogo nadzirati.
Akatizija, nemir
Akatizija i nemir su česte nuspojave antipsihotika. Akatizija je poremećaj pokreta koji karakterizira osjećaj unutarnjeg nemira i neodgodiva potreba za stalnim kretanjem, kao i radnjama kao što su ljuljanje tijekom stajanja ili sjedenja, podizanje stopala poput marširanja u mjestu i križanje i razdvajanje nogu tijekom sjedenja. Budući da kariprazin uzrokuje akatiziju i nemir, treba ga primjenjivati uz oprez u bolesnika sklonim aktaziji ili koji već pokazuju simptome akatizije. Aktazija se razvija u ranoj fazi liječenja. Stoga je strogi nadzor važan u prvoj fazi liječenja. Prevencija uključuje sporu titraciju na višu dozu; mjere liječenja uključuju sporu titraciju na nižu dozu kariprazina ili lijekove za anti-ekstrapiramidalne simptome (EPS). Doza se može prilagođavati prema individualnom odgovoru i podnošljivosti (vidjeti dio 4.8).
Tardivna diskinezija
Tardivna diskinezija je sindrom koji se sastoji od potencijalno ireverzibilnih, ritmičkih, nevoljnih pokreta, pretežno jezika i/ili lica, koji se mogu razviti u bolesnika liječenih antipsihoticima. Ako se u bolesnika liječenih kariprazinom pojave znakovi i simptomi tardivne diskinezije, treba razmotriti prekid terapije.
Parkinsonova bolest
Ako se propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću, antipsihotici mogu pogoršati osnovnu bolest i simptome Parkinsonove bolesti. Liječnici stoga trebaju procijeniti rizike u odnosu na koristi kada kariprazin propisuju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću.
Očni simptomi/katarakta
U nekliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao neprozirnost leće/kataraktu u pasa (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3). Međutim, u ispitivanjima primjene lijeka kod ljudi, nije utvrđena uzročno-posljedična veza između pojave lentikularnih promjena/katarakte i primjene kariprazina. Ipak, bolesnike kod kojih bi došlo do razvoja simptoma potencijalno povezanih s kataraktom treba savjetovati da obave oftalmološki pregled i treba ih se ponovno procijeniti za nastavak liječenja.
Neuroleptički maligni sindrom (NMS)
Kod liječenja antipsihoticima prijavljen je potencijalno smrtonosan skup simptoma pod nazivom NMS. NMS se klinički manifestira hiperpireksijom, mišićnom ukočenošću, povišenim razinama kreatin fosfokinaze u serumu, promjenama mentalnog statusa i znakovima autonomne nestabilnosti (nepravilni otkucaji srca ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu uključivati mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Ako se kod bolesnika razviju znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili neobjašnjivo visoka tjelesna temperatura bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, odmah se mora prekinuti primjena kariprazina.
Napadaji i konvulzije
Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji u anamnezi imaju napadaje ili stanja koja mogu smanjiti prag za konvulzije.
Stariji bolesnici s demencijom
Kariprazin se nije ispitivao u starijih bolesnika s demencijom i ne preporučuje se za liječenje starijih bolesnika s demencijom uslijed povećanog rizika od ukupne smrtnosti.
Rizik od cerebrovaskularnog inzulta (CVI)
U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, kod primjene nekih atipičnih antipsihotika u populaciji bolesnika s demencijom primijećen je približno 3 puta veći rizik od CVI-ja. Mehanizam koji dovodi do tog povećanja rizika nije poznat. Povećan rizik ne može se isključiti ni kod drugih antipsihotika ili drugih populacija bolesnika. Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za moždani udar.
Kardiovaskularni poremećaji
Promjene krvnog tlaka
Kariprazin može uzrokovati i ortostatsku hipotenziju i hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika za koje se zna da imaju kardiovaskularnu bolest koja može stvoriti predispoziciju za promjene krvnog tlaka. Potrebno je pratiti krvni tlak.
Promjene na elektrokardiogramu (EKG)
U bolesnika liječenih antipsihoticima može doći do produljenja QT intervala.
U kliničkom ispitivanju dizajniranom da procijeni učinak liječenja na produljenje QT intervala, kariprazin nije uzrokovao produljenje QT intervala u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao svega nekoliko produljenja QT intervala, a ista nisu bila ozbiljna (vidjeti dio 4.8). Stoga, kariprazin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili onih koji u obiteljskoj anamnezi imaju produljenje QT intervala te u
bolesnika liječenih lijekovima koji mogu uzrokovati produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1).
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE-a. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je utvrditi sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja kariprazinom te poduzeti preventivne mjere.
Hiperglikemija i šećerna bolest
U bolesnika s potvrđenom dijagnozom šećerne bolesti ili onih s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima potrebno je pratiti razine glukoze u serumu. U kliničkim su ispitivanjima kod primjene kariprazina prijavljene nuspojave povezane s glukozom (vidjeti dio 5.1).
Promjena tjelesne težine
Kod primjene kariprazina primijećeno je značajno povećanje tjelesne težine. Potrebno je redovno pratiti tjelesnu težinu bolesnika (vidjeti dio 4.8).
Istodobna primjena umjerenih inhibitora CYP3A4
Istodobna primjena kariprazina s umjerenim inhibitorima CYP3A4 može rezultirati povećanom ukupnom izloženošću kariprazinu. Preporuča se praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti te, ako je potrebno, (privremeno) smanjivanje doze kariprazina kako bi se uzelo u obzir moguće povećanje izloženosti (vidjeti dio 4.5).
Pomoćne tvari s poznatim učinkom
Reagila tvrde kapsule od 3 mg, 4,5 mg i 6 mg sadrže boju Allura red AC (E 129), koja može
uzrokovati alergijske reakcije.
Potencijal drugih lijekova da utječu na kariprazin
U metabolizmu kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita, desmetilkariprazina (DCAR) i didesmetilkariprazina (DDCAR), uglavnom posreduje CYP3A4, uz manji doprinos CYP2D6.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, uzrokovao je udvostručenje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu (zbroj kariprazina i njegovih aktivnih metabolita) tijekom kratkotrajne (4-dnevne) istodobne primjene, bilo da su razmatrani samo nevezani ili nevezani i vezani spojevi.
Zbog dugog poluvijeka aktivnih spojeva kariprazina, može se očekivati daljnji porast plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu tijekom dugotrajnije istodobne primjene. Stoga je istodobna primjena kariprazina sa jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. boceprevirom, klaritromicinom, kobicistatom, indinavirom, itrakonazolom, ketokonazolom, nefazodonom, nelfinavirom, posakonazolom, ritonavirom, sakvinavirom, telaprevirom, telitromicinom, vorikonazolom) kontraindicirana (vidjeti
dio 4.3).
Eritromicin (500 mg dvaput na dan), umjereni inhibitor CYP3A4, je uzrokovao povećanje plazmatske izloženosti ukupnom kariprazinu nakon 3 tjedna istodobne primjene, pri čemu je povećanje iznosilo u prosjeku 1,4 puta (raspon od 1,03 do 2,32 puta). Stoga se tijekom razdoblja istodobne primjene kariprazina s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. eritromicinom, flukonazolom, diltiazemom, verapamilom) preporučuje praćenje individualnog odgovora i podnošljivosti, te, ako je potrebno, (privremeno) smanjenje doze kariprazina zbog mogućeg povećanja izloženosti. Zbog dugog poluživota kariprazina i njegovih aktivnih metabolita, početak ili prekid liječenja umjerenim inhibitorom CYP3A4 ili promjena doze, neće se u potpunosti odraziti na koncentracije lijeka u plazmi
sve do nakon nekoliko tjedana. Bolesnike treba pratiti radi nuspojava i terapijskog odgovora nekoliko tjedana nakon početka ili prekida liječenja lijekom koji uzrokuje interakciju ili nakon svake promjene doze kariprazina.
Treba izbjegavati kozumiranje soka od grejpa.
Induktori CYP3A4
Istodobna primjena kariprazina sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 može dovesti do značajnog smanjenja izloženosti ukupnom kariprazinu, pa je istodobna primjena kariprazina sa snažnim ili umjerenim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom, rifampicinom, gospinom travom [Hypericum perforatum], bosentanom, efavirenzom, etravirinom, modafinilom, nafcilinom) kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori CYP2D6
Put posredovan preko CYP2D6 ima malu ulogu u metabolizmu kariprazina, glavni put je posredovan preko CYP3A4 (vidjeti dio 5.2). Stoga nije vjerojatno da bi inhibitori CYP2D6 mogli imati klinički značajan utjecaj na metabolizam kariprazina.
Potencijal kariprazina za djelovanje na druge lijekove
Supstrati P-glikoproteina (P-gp)
Kariprazin je inhibitor P-gp-a in vitro pri svojoj teoretski maksimalnoj koncentraciji u crijevima. Iako kliničke posljedice tog učinka nisu posve jasne, primjena supstrata P-gp-a s uskim terapijskim indeksom, poput dabigatrana i digoksina, mogla bi zahtijevati dodatno praćenje i prilagodbu doze.
Hormonski kontraceptivi
U ispitivanju interakcija između lijekova, 28-dnevno liječenje kariprazinom u dozi od 6 mg na dan nije imalo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela).
Farmakodinamičke interakcije
Budući da kariprazin prvenstveno djeluje na središnji živčani sustav, potreban je oprez kad se Reagila
primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima koji djeluju na središnjih živčani sustav i alkoholom.
Žene u reproduktivnoj dobi / kontracepcija
Žene u reproduktivnoj dobi se mora savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju Reagilu. Bolesnice u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i najmanje još 10 tjedana nakon posljednje doze Reagile.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni kariprazina u trudnica ograničeni.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost uključujući razvojne malformacije u
štakora (vidjeti dio 5.3).
Primjena lijeka Reagila ne preporučuje se u trudnica i žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju. Zbog spore eliminacije aktivnih spojeva potrebno je koristiti kontracepciju najmanje još 10 tjedana nakon prekida liječenja kariprazinom.
U novorođenčadi izložene antipsihoticima (uključujući kariprazin) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće postoji rizik da se nakon poroda razviju nuspojave, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili simptome ustezanja od lijeka, koje mogu varirati prema težini i trajanju. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Težina tih
komplikacija je varirala; dok su u nekim slučajevima simptomi bili samoograničavajući, u drugima je novorođenčadi bilo potrebno potporno liječenje u jedinici intenzivnog liječenja i produljena hospitalizacija. Zbog toga novorođenčad treba pomno nadzirati.
Dojenje
Nije poznato izlučuju li se kariprazin ili njegovi glavni aktivni metaboliti u majčino mlijeko. Kariprazin i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja kariprazinom.
Plodnost
Učinak kariprazina na plodnost ljudi nije se ocjenjivala. U ispitivanjima na štakorima primijećeni su niži indeksi plodnosti i začeća u ženki (vidjeti dio 5.3).
Kariprazin malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da ne upravljaju opasnim strojevima, uključujući motorna vozila, dok se ne uvjere da liječenje lijekom Reagila ne utječe negativno na njih.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave kod primjene kariprazina u navedenom rasponu doza (1,5 – 6 mg) bile
su akatizija (19%) i parkinsonizam (17,5%). Većina događaja bila je blage do umjerene težine. Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave lijeka utemeljene na objedinjenim podacima iz ispitivanja kariprazina u liječenju shizofrenije prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima u Tablici 1.
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, počevši od najčešćih, u skladu sa sljedećom kategorizacijom: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 1 Nuspojave lijeka koje se javljaju u bolesnika sa shizofrenijom
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često(≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i< 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | anemijaeozinofilija | neutropenija | |||
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost | ||||
| Endokrini poremećaji | snižena vrijednost tireostimuliraj ućeg hormonau krvi | hipotireoza |
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često(≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i< 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznata učestalost |
| Poremećaji metabolizma i prehrane | dislipidemija povećanje tjelesne težine smanjen apetit pojačan apetit | odstupanja vrijednosti natrija u krvi šećerna bolest povišena vrijednost glukoze u krvi | |||
| Psihijatrijski poremećaji | poremećaji spavanja1 tjeskoba | suicidalno ponašanje delirij depresija smanjen libido povećan libido erektilnadisfunkcija | |||
| Poremećaji živčanog sustava | akatizija2 parkinsonizam3 | sedacija omaglica distonija4 druge ekstrapiramidn e bolesti i poremećaji koji se manifestirajuabnormalnim kretnjama5 | tardivna diskinezija diskinezija6 dizestezija letargija | napadaji/ konvulzije amnezija afazija | neuroleptički maligni sindrom |
| Poremećaji oka | zamagljen vid | povišen intraokularni tlak poremećaj akomodacije oka smanjena oštrina vidairitacija oka | kataraktafotofobija | ||
| Poremećaji uha ilabirinta | vrtoglavica | ||||
| Srčani poremećaji | tahiaritmija | poremećaji srčane provodljivosti bradiaritmija produljenje QT intervala na elektrokardiog ramu abnormalanT-val naelektrokardiog ramu |
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često(≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i< 1/10) | Manje često(≥ 1/1000 i< 1/100) | Rijetko(≥ 1/10 000 i< 1/1000) | Nepoznata učestalost |
| Krvožilni poremećaji | hipertenzija | hipotenzija | |||
| Poremećaji dišnog sustava,prsišta i sredoprsja | štucavica | ||||
| Poremećaji probavnog sustava | povraćanje mučnina konstipacija | gastroezofagus na refluksna bolest | disfagija | ||
| Poremećaji jetre i žuči | povišene vrijednosti jetrenih enzima | povišene vrijednosti bilirubina u krvi | toksični hepatitis | ||
| Poremećaji kože i potkožnogtkiva | pruritus osip | ||||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustavai vezivnog tkiva | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi | rabdomioliza | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnogsustava | dizurija polakizurija | ||||
| Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje | sindrom ustezanja od lijeka u novorođenčadi (vidjetidio 4.6) | ||||
| Opći poremećaji i reakcije namjestu primjene | umor | žeđ |
1Poremećaji spavanja: nesanica, abnormalni snovi/noćne more, poremećaj cirkadijalnog ritma spavanja, disomnija, hipersomnija, poteškoće s usnivanjem, poteškoće održavanja spavanja, noćne more, poremećaj spavanja, mjesečarenje, ranojutarnje buđenje
2Akatizija: akatizija, psihomotorička hiperaktivnost, nemir
3Parkinsonizam: akinezija, bradikinezija, bradifrenija, „zupčasta ukočenost“, ekstrapiramidni poremećaj, poremećaj hoda, hipokinezija, ukočenost zglobova, tremor, hipomimija, mišićna ukočenost, mišićno-koštana ukočenost, ukočenost vrata, parkinsonizam
4Distonija: blefarospazam, distonija, mišićna napetost, oromandibularna distonija, tortikolis, trizmus
5Druge ekstrapiramidne bolesti i poremećaji koji se manifestiraju abnormalnim kretnjama: poremećaj ravnoteže, bruksizam, slinjenje, dizartrija, poremećaj hoda, abnormalan glabelarni refleks, hiporefleksija, poremećaj kretanja, sindrom nemirnih nogu, hipersekrecija sline, poremećaj pokreta jezika
6Diskinezija: koreoatetoza, diskinezija, grimase, okulogirna kriza, protruzija jezika
Opis odabranih nuspojava
Neprozirnost leće/katarakta
U nekliničkim ispitivanjima kariprazina opažen je razvoj katarakte (vidjeti dio 5.3). Stoga se u kliničkim ispitivanjima pomoću slit lampe pažljivo pratio mogući nastanak katarakte, a bolesnici s postojećom kataraktom nisu se uključivali u ispitivanja. Tijekom programa kliničkog razvoja kariprazina za liječenje shizofrenije, zabilježeno je nekoliko slučajeva katarakte koji su karakterizirani manjom neprozirnosti leće bez poremećaja vida (13/3192; 0,4%). Neki od ovih bolesnika imali su ometajuće faktore. Najčešće prijavljivana očna nuspojava bila je zamagljen vid (placebo: 1/683; 0,1%, kariprazin: 22/2048; 1,1%).
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
Prema podacima iz kratkoročnih ispitivanja, incidencija EPS-a opažena je u 27%, 11,5%, 30,7% i 15,1% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom, odnosno aripiprazolom. Akatizija je prijavljena u 13,6%, 5,1%, 9,3% i 9,9% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom,
odnosno aripiprazolom. Parkinsonizam je iskusilo 13,6%, 5,7%, 22,1% i 5,3% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno aripiprazolom. Distonija je opažena u 1,8%, 0,2% 3,6% i 0,7% bolesnika liječenih kariprazinom, placebom, risperidonom odnosno aripiprazolom.
U placebom kontroliranom dijelu ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti, EPS je primijećen u 13,7% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom u usporedbi s 3,0% bolesnika liječenih placebom. Akatizija je prijavljena u 3,9% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom u usporedbi s 2,0% bolesnika liječenih placebom. Parkinsonizam je iskusilo 7,8% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, odnosno 1,0% bolesnika liječenih placebom.
Prema podacima iz ispitivanja negativnih simptoma, EPS je prijavljen u 14,3% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, te u 11,7% bolesnika liječenih risperidonom. Akatizija je prijavljena u 10,0% bolesnika liječenih kariprazinom, te u 5,2% bolesnika iz skupine liječene risperidonom. Parkinsonizam je iskusilo 5,2% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom, odnosno 7,4% bolesnika iz skupine liječene risperidonom. Većina slučajeva EPS-a bila je blagog do umjerenog intenziteta te ih je bilo moguće zbrinuti uobičajenim lijekovima za EPS. Stopa prekida liječenja zbog nuspojava povezanih s EPS-om bila je niska.
Venska tromboembolija (VTE)
Kod primjene antipsihotika prijavljeni su slučajevi VTE-a, uključujući slučajeve plućne embolije i slučajeve duboke venske tromboze. Učestalost je nepoznata.
Povišene vrijednosti jetrenih transaminaza
Kod liječenja antipsihoticima često se primjećuju povišene vrijednosti jetrenih transaminaza (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST]). Prema podacima kliničkih ispitivanja kariprazina incidencija nuspojava u vidu povišenih vrijednosti ALT-a, AST-a javila se u 2,2% bolesnika liječenih kariprazinom, 1,6% bolesnika liječenih risperidonom i 0,4% bolesnika liječenih placebom. Niti jedan od bolesnika liječenih kariprazinom nije imao oštećenje funkcije jetre.
Promjene tjelesne težine
Prema podacima iz kratkoročnih ispitivanja postojala su blaga povećanja srednje vrijednosti tjelesne težine u skupini liječenoj kariprazinom naspram skupine liječene placebom; 1 kg, odnosno 0,3 kg. Prema podacima iz ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti nije bilo klinički značajne razlike u promjeni vrijednosti tjelesne težine s početka ispitivanja naspram vrijednosti na kraju ispitivanja (1,1 kg za kariprazin i 0,9 kg za placebo). U otvorenoj fazi ispitivanja tijekom 20 tjedana liječenja kariprazinom kod 9% bolesnika došlo je do potencijalno klinički značajnog (PKZ) povećanja tjelesne težine (definirano kao povećanje ≥ 7%), dok je tijekom dvostruko slijepe faze kod 9,8% bolesnika koji su nastavili liječenje kariprazinom došlo do klinički značajnog povećanja tjelesne težine naspram 7,1% bolesnika randomiziranih za primanje placeba nakon 20 tjedana otvorenog liječenja kariprazinom. Prema podacima iz ispitivanja negativnih simptoma, srednja vrijednost promjene tjelesne težine bila je -0,3 kg za kariprazin i +0,6 kg za risperidon, dok je PKZ povećanje tjelesne težine uočeno kod 6% bolesnika iz skupine liječene kariprazinom te kod 7,4% bolesnika iz skupine
liječene risperidonom.
Produljenje QT intervala
U kliničkom ispitivanju dizajniranom da ocijeni učinak liječenja na produljenje QT intervala kariprazin nije uzrokovao produljenje QT intervala u odnosu na placebo (vidjeti dio 5.1). U drugim kliničkim ispitivanjima kariprazin je uzrokovao svega nekoliko produljenja QT intervala, a ista nisu bila ozbiljna. Tijekom dugotrajnog, otvorenog perioda liječenja, 3 bolesnika (0,4%) imalo je QTcB
> 500 ms, od kojih je jedan također imao QTcF > 500 ms. U odnosu na vrijednosti s početka liječenja, uočeno je povećanje od > 60 ms u 7 bolesnika (1%) za QTcB te u 2 bolesnika (0,3%) za QTcE. Prema podacima iz ispitivanja dugotrajnog održavanja učinkovitosti, tijekom otvorene faze uočeno je povećanje od > 60 ms u 12 bolesnika (1,6%) za QTcB te u 4 bolesnika (0,5%) za QTcF u odnosu na vrijednosti s početka liječenja. Tijekom perioda dvostruko slijepog liječenja, povećanje od > 60 ms za QTcB u odnosu na vrijednosti s početka liječenja uočeno je u 3 bolesnika (3,1%) liječenih kariprazinom te u 2 bolesnika (2%) liječenih placebom.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Simptomi
U jednog je bolesnika prijavljeno slučajno akutno predoziranje (48 mg/dan). U tog su se bolesnika javili ortostaza i sedacija. Bolesnik se isti dan u potpunosti oporavio.
Liječenje predoziranja
Liječenje predoziranja treba biti usmjereno na potpornu terapiju, uključujući održavanje prohodnosti dišnih puteva, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Treba odmah započeti s kardiovaskularnim nadzorom, uključujući kontinuirano elektrokardiografsko praćenje kako bi se otkrile moguće aritmije. U slučaju teških ekstrapiramidnih simptoma treba primijeniti antikolinergike. Budući da se kariprazin u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da bi hemodijaliza bila korisna u liječenju predoziranja. Strog liječnički nadzor i praćenje treba provoditi sve dok se bolesnik ne oporavi.
Nema specifičnog protulijeka za kariprazin.
Farmakološka svojstva - Reagila 4,5 mg
Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, ostali antipsihotici, ATK oznaka: N05AX15 Mehanizam djelovanja
Mehanizam djelovanja kariprazina nije u potpunosti poznat. Međutim, terapijski učinak kariprazina mogao bi biti posredovan kombinacijom djelomičnog agonističkog djelovanja na dopaminske receptore D3 i D2 (vrijednosti konstante inhibicije [Ki]: 0,085 – 0,3 nM odnosno 0,49 – 0,71 nM) i serotoninske receptore 5-HT1A (Ki: 1,4 – 2,6 nM) te antagonističkog djelovanja na serotoninske receptore 5-HT2B i 5-HT2A i histaminske receptore H1 (Ki: 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM odnosno 23,3 nM). Kariprazin ima nizak afinitet za serotoninske receptore 5-HT2C i adrenergičke receptore α1 (Ki:
134 nM odnosno 155 nM). Kariprazin nema zamjetan afinitet za kolinergičke muskarinske receptore
(IC50 > 1000 nM). Dva glavna aktivna metabolita, desmetilkariprazin i didesmetilkariprazin, imaju sličan profil vezivanja za receptore in vitro i profil funkcionalne aktivnosti kao i ishodišna djelatna tvar.
Farmakodinamički učinci
Neklinička ispitivanja in vivo pokazala su da kariprazin pri farmakološki učinkovitim dozama zauzima D3 receptore u sličnoj mjeri kao i D2 receptore. U bolesnika sa shizofrenijom je kod primjene kariprazina unutar terapijskog raspona doza tijekom 15 dana primijećena o dozi ovisna zauzetost moždanih dopaminskih receptora D3 i D2 (uz preferencijalnu zauzetost u regijama s većom ekspresijom D3).
Učinci kariprazina na QT interval ocjenjivali su se u bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem. Provedene su elektrokardiografske procjene u 129 bolesnika na temelju 12-satnog EKG praćenja (Holter) na početku ispitivanja i u stanju dinamičke ravnoteže. Nije utvrđeno produljenje
QT intervala nakon primjene doza iznad terapijskog raspona (9 mg/dan ili 18 mg/dan). Nijedan bolesnik liječen kariprazinom nije imao produljenje QTc intervala za ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost i nijedan bolesnik u ispitivanju nije imao QTc > 500 ms.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost pri kratkotrajnoj primjeni
Djelotvornost kariprazina u liječenju akutne shizofrenije ispitivala se u tri multicentrična, multinacionalna, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, 6-tjedna ispitivanja koja su uključivala 1754 bolesnika u dobi od 18 do 60 godina. Mjera primarnog ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do kraja 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ljestvici za ocjenu pozitivnih i negativnih simptoma (engl. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), a mjera sekundarnog ishoda bila je promjena od početne vrijednosti do kraja 6. tjedna u ukupnom rezultatu na ocjenskoj ljestvici općeg kliničkog dojma težine bolesti (engl. Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) u svim ispitivanjima akutne shizofrenije. Prema podacima iz multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih doza kariprazina od 1,5 mg, 3,0 mg i 4,5 mg i risperidona od 4,0 mg radi ocjene osjetljivosti testa, sve primijenjenje doze kariprazina i aktivnog kontrolnog lijeka pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba. Prema podacima iz drugog multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih doza kariprazina od 3,0 mg i 6,0 mg i aripiprazola od 10,0 mg radi ocjene osjetljivosti testa, obje primijenjenje doze kariprazina i aktivnog kontrolnog lijeka pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba. Prema podacima iz trećeg multinacionalnog, placebom kontroliranog ispitivanja primjene fiksnih/fleksibilnih doza kariprazina od 3,0 mg do 6,0 mg i kariprazina od 6,0 mg do 9,0 mg, obje skupine liječene navedenim dozama kariprazina pokazale su statistički značajno poboljšanje mjera i primarnog i sekundarnog ishoda naspram placeba.
U Tablici 2 u nastavku prikazani su sažeti rezultati parametara primarnog ishoda. Rezultati parametara
sekundarnog ishoda (CGI) i dodatnih mjera ishoda podržavaju mjeru primarnog ishoda.
Tablica 2. Promjena od početne vrijednosti s početka ispitivanja do 6. tjedna u ukupnom rezultatu na PANSS ljestvici u ispitivanjima akutnih egzacerbacija shizofrenije – ITT populacija
| Početna srednja vrijednost± SD | Promjena LS srednjevrijednosti (SE) | Razlika liječenja naspram placeba (95% CI) | p-vrijednost | |
| Ukupni PANSS (MMRM) | ||||
| RGH-MD-16 (n = 711) | ||||
| Placebo | 97,3 ± 9,22 | -13,29 (1,82) | — | — |
| Kariprazin 1,5 mg/dan | 97,1 ± 9,13 | -21,27 (1,77) | -7,97 (-12,94; -3.01) | 0,0017 |
| Kariprazin 3 mg/dan | 97,2 ± 8,66 | -21,45 (1,74) | -8,16 (-13,09; -3,22) | 0,0013 |
| Kariprazin 4,5 mg/dan | 96,7 ± 9,01 | -23,77 (1,74) | -10,48 (-15,41; -5,55) | < 0,0001 |
| Risperidon 4 mg/dan | 98,1 ± 9,50 | -29,27 (1,74) | -15,98 (-20,91; -11,04) | < 0,0001* |
| RGH-MD-04 (n=604) | ||||
| Placebo | 96,5 ± 9,1 | -14,3 (1,5) | — | — |
| Kariprazin 3 mg/dan | 96,1 ± 8,7 | -20,2 (1,5) | -6,0 (-10,1; -1,9) | 0,0044 |
| Kariprazin 6 mg/dan | 95,7 ± 9,4 | -23,0 (1,5) | -8,8 (-12,9; -4,7) | < 0,0001 |
| Aripiprazol 10 mg/dan | 95,6 ± 9,0 | -21,2 (1,4) | -7,0 (-11,0; -2,9) | 0,0008* |
| RGH-MD-05 (n = 439) | ||||
| Placebo | 96,6 ± 9,3 | -16,0 (1,6) | — | — |
| Kariprazin od 3 do 6 mg/dan | 96,3 ± 9,3 | -22,8 (1,6) | -6,8 (-11,3; -2,4) | 0,0029 |
| Kariprazin od 6 do 9 mg/dan | 96,3 ± 9,0 | -25,9 (1,7) | -9,9 (-14,5; -5,3) | < 0,0001 |
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT = populacija bolesnika predviđenih za liječenje (engl. intent to treat); LS srednja vrijednost = srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata (engl. least squares mean); PANSS = ljestvica pozitivnih i negativnih simptoma
*u usporedbi s placebom
Djelotvornost pri dugotrajnoj primjeni
Djelotvornost kariprazina u održavanju antipsihotičkog učinka ispitivala se u dugotrajnom kliničkom ispitivanju s randomizacijom koja je uključivala obustavu liječenja. U ispitivanju je ukupno
751 bolesnik s akutnim simptomima shizofrenije tijekom 20 tjedana primao kariprazin od
3 do 9 mg/dan, od čega je 337 bolesnika primalo kariprazin s rasponom doze od 3 ili 6 mg/dan. Stabilizirani bolesnici su zatim dvostruko slijepom metodom bili randomizirani za primanje fiksnih doza od 3 ili 6 mg kariprazina (n = 51) ili placeba (n = 51) tijekom najviše 72 tjedna. Primarni ishod ispitivanja bilo je vrijeme do relapsa. Relaps simptoma shizofrenije je do kraja ispitivanja doživjelo 49,0% bolesnika koji su primali placebo naspram 21,6% bolesnika liječenih kariprazinom. Stoga je vrijeme do relapsa (92 naspram 326 dana, prema 25. percentilu) bilo značajno dulje u skupini liječenoj kariprazinom nego u skupini koja je primala placebo (p = 0,009).
Djelotvornost kod shizofrenije s predominantno negativnim simptomima
U 26-tjednom multicentričnom, dvostruko slijepom, aktivnim lijekom kontroliranom kliničkom ispitivanju ispitivala se djelotvornost kariprazina u liječenju predominantno negativnih simptoma shizofrenije. Kariprazin (raspon doza: 3 – 6 mg; ciljna doza: 4,5 mg) u odnosu na risperidon (raspon doza: 3 – 6 mg; ciljna doza: 4 mg) u bolesnika s ustrajnim, predominantno negativnim simptomima shizofrenije (n = 461). Osamdeset i šest posto (86%) bolesnika bilo je mlađe od 55 godina, a 54% njih bili su muškarci.
Ustrajni predominantno negativni simptomi bili su definirani kao simptomi koji traju tijekom najmanje 6 mjeseci s visokim stupnjem negativnih simptoma i niskim stupnjem pozitivnih simptoma [(PANSS rezultat za negativne simptome (engl. factor score for negative symptoms, FSNS) ≥ 24, rezultat ≥ 4 za minimalno 2 od 3 PANSS stavke (N1: osjećajna zaravnjenost, N4: avolicija i N6: osiromašenje govora) i PANSS rezultat za pozitivne simptome ≤ 19]. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa sekundarnim negativnim simptomima, kao što su umjereni do teški depresivni simptomi i klinički relevantni parkinsonizam (EPS).
Zabilježeno je statistički značajno poboljšanje i u skupini liječenoj kariprazinom i u skupini liječenoj risperidonom s obzirom na promjenu PANSS rezultata za negativne simptome (primarni parametar za djelotvornost) od početka ispitivanja (PANSS-FSNS) (p < 0,001). Međutim, počevši od 14. tjedna, zabilježena je statistički značajna razlika (p = 0,002) u korist kariprazina naspram risperidona (Tablica 3). I u skupini liječenoj kariprazinom i u skupini liječenoj risperidonom uočeno je statistički značajno poboljšanje s obzirom na promjenu ukupnog rezultata za osobno i društveno funkcioniranje (engl. Personal and Social Performance, PSP) (sekundarni parametar za djelotvornost) od početka
ispitivanja (p < 0,001). Međutim, počevši od 10. tjedna uočena je statistički značajna razlika
(p < 0,001) u korist kariprazina naspram risperidona (Tablica 3).
Razlike u rezultatima na ocjenskim ljestvicama općeg kliničkog dojma težine (p = 0,005) i poboljšanja
(p < 0,001) bolesti, kao i u stopama odgovora mjerenih ljestvicom PANSS-FSNS (PANSS-FSNS
≥ 30% poboljšanja u 26. tjednu; p = 0,003) išle su u prilog zaključcima temeljenim na primarnim i
sekundarnim parametrima za djelotvornost.
Tablica 3. Sažetak rezultata ispitivanja RGH-188-005
| Parametar djelotvornosti | LS srednja vrijednost za kariprazin | LSsrednja vrijednost zarisperidon | Procijenjena razlika između liječenja | 95% CI | p-vrijednost |
| Početni PANSS-FSNS rezultat | 27,8 | 27,5 | - | - | - |
| PANSS-FSNS rezultat u26. tjednu | 18,5 | 19,6 | - | - | - |
| Promjena rezultata PANSS-FSNS od početkaispitivanja do 26. tjedna | -8,9 | -7,4 | -1,5 | -2,4; -0,5 | 0,002 |
| Ukupni rezultat na ljestviciPSP na početku ispitivanja | 48,8 | 48,2 | - | - | - |
| Ukupni rezultat na ljestvici PSP u 26. tjednu | 64,0 | 59,7 | - | - | - |
| Promjena ukupnog rezultata na ljestvici PSP od početka ispitivanja do26. tjedna | 14,3 | 9,7 | 4,6 | 2,7; 6,6 | < 0,001 |
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kariprazina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje shizofrenije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
Kariprazin ima dva farmakološki aktivna metabolita sa sličnim aktivnostima, desmetilkariprazin (DCAR) i didesmetilkariprazin (DDCAR). Izloženost ukupnom kariprazinu (zbroj kariprazina + DCAR i DDCAR) približava se 50% izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon ~ 1 tjedna svakodnevne primjene, dok se 90% stanja dinamičke ravnoteže postiže nakon 3 tjedna. Izloženost DDCAR-u u stanju dinamičke ravnoteže približno je dva do tri puta veća nego izloženost kariprazinu, dok izloženost DCAR-u iznosi približno 30% izloženosti kariprazinu.
Apsorpcija
Apsolutna bioraspoloživost kariprazina je nepoznata. Kariprazin se dobro apsorbira nakon peroralne primjene. Nakon primjene višestrukih doza, plazmatske koncentracije kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita uglavnom dosežu vršne vrijednosti približno 3 – 8 sati nakon doze.
Primjena jednokratne doze kariprazina od 1,5 mg uz obrok s visokim udjelom masti
(900 – 1000 kalorija) nije značajno utjecala na Cmax ni AUC kariprazina (AUC0-∞ se povećao za 12%, dok se Cmax smanjio za < 5% kod primjene s hranom u odnosu na primjenu natašte). Učinak hrane na izloženost metabolitima DCAR i DDCAR također je bio minimalan.
Kariprazin se može primjenjivati s hranom ili bez nje.
Distribucija
Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividan volumen raspodjele (V/F) iznosio je 916 l za kariprazin, 475 l za DCAR i 1568 l za DDCAR, što ukazuje na opsežnu distribuciju kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti u velikoj se mjeri vežu (96 – 97% za CAR, 94 – 97% za DCAR i 92 – 97% za DDCAR) za proteine u plazmi.
Biotransformacija
Metabolizam kariprazina uključuje demetilaciju (DCAR i DDCAR), hidroksilaciju (hidroksikariprazin, HCAR) i kombinaciju demetilacije i hidroksilacije (hidroksidesmetilkariprazin, HDCAR i hidroksididesmetilkariprazin, HDDCAR). Metaboliti HCAR, HDCAR i HDDCAR zatim se biotransformiraju u odgovarajuće sulfatne i glukuronidne konjugate. Dodatan metabolit, desdiklorofenil-piperazin-kariprazinska (DDCPPCAR) kiselina nastaje dealkilacijom nakon koje slijedi oksidacija kariprazina.
Kariprazin se metabolizira putem CYP3A4, i u manjoj mjeri putem CYP2D6, u DCAR i HCAR. DCAR se dalje metabolizira putem CYP3A4, i u manjoj mjeri putem CYP2D6, u DDCAR i HDCAR. DDCAR se dalje metabolizira u HDDCAR putem CYP3A4.
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu supstrati P-glikoproteina (P-gp), polipeptidnih prijenosnika organskih aniona 1B1 i 1B3 (OATP1B1 i OATP1B3) ni proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što ukazuje na to da interakcija kariprazina s inhibitorima P-gp-a, prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3 te BCRP-a nije vjerojatna.
Eliminacija
Eliminacija kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita uglavnom se odvija jetrenim metabolizmom. Nakon primjene kariprazina u dozi od 12,5 mg na dan u bolesnika sa shizofrenijom, 20,8% doze izlučilo se kroz mokraću kao kariprazin i njegovi metaboliti.
1,2% doze kariprazina izlučuje se u neizmijenjenu obliku kroz mokraću, dok se 3,7% doze izlučuje kroz feces.
Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka (1 – 3 dana za kariprazin i DCAR te 13 – 19 dana za DDCAR) nije pretkazatelj vremena do postizanja stanja dinamičke ravnoteže ni pada plazmatske koncentracije nakon prekida liječenja. Za liječenje bolesnika koji uzimaju kariprazin, efektivni poluvijek važniji je od terminalnog poluvijeka. Efektivni (funkcionalni) poluvijek iznosi ~ 2 dana za kariprazin i DCAR, 8 dana za DDCAR i ~ 1 tjedan za ukupni kariprazin. Plazmatska koncentracija ukupnog kariprazina postupno će se smanjivati nakon trajnog ili privremenog prekida primjene.
Plazmatska koncentracija ukupnog kariprazina smanjuje se za 50% nakon ~ 1 tjedna, dok se smanjenje koncentracije ukupnog kariprazina za više od 90% bilježi nakon ~ 3 tjedna.
Linearnost
Nakon ponovljene primjene, izloženost kariprazinu i njegova dva glavna aktivna metabolita, desmetilkariprazinu (DCAR) i didesmetilkariprazinu (DDCAR) u plazmi, povećava se proporcionalno dozi unutar terapijskog raspona doza od 1,5 do 6 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Provedeno je populacijsko farmakokinetičko modeliranje na temelju podataka prikupljenih u bolesnika uključenih u klinički program ispitivanja kariprazina kod shizofrenije koji su imali različite razine bubrežne funkcije, uključujući normalnu funkciju bubrega (klirens kreatinina [CrCl] ≥ 90 ml/min) te blago (CrCl: 60 -89 ml/min) i umjereno (CrCl: 30 – 59 ml/min) oštećenje funkcije bubrega. Nije utvrđena značajna povezanost između plazmatskog klirensa kariprazina i klirensa kreatinina.
Kariprazin se nije ocjenjivao u bolesnika s teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega
(vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Provedeno je dvodijelno ispitivanje (jedna doza kariprazina od 1 mg [dio A] i dnevna doza kariprazina
od 0,5 mg tijekom 14 dana [dio B] u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij A i B). U usporedbi sa zdravim ispitanicima, bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali su do približno 25% višu izloženost (Cmax i AUC) kariprazinu i do približno 45% manju izloženost glavnim aktivnim metabolitima, desmetilkariprazinu i didesmetilkariprazinu, nakon primjene jedne doze kariprazina od 1 mg ili primjene kariprazina u dozi od 0,5 mg tijekom 14 dana.
Za koncentracije vezanih i nevezanih spojeva, ukupna izloženost (AUC i Cmax) aktivnim spojevima (CAR+DCAR+DDCAR) smanjena je za 21 – 22% u bolesnika s blagim, odnosno 13 – 15% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre naspram zdravih ispitanika, dok je ukupna izloženost nevezanim spojevima smanjena za 12 – 13% u bolesnika s blagim, odnosno povećana za 20 – 25% u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, nakon višetrukih doza kariprazina.
Kariprazin se nije ocjenjivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C)
(vidjeti dio 4.2).
Dob, spol i rasa
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima (AUC i Cmax za zbroj kariprazina i njegovih glavnih aktivnih metabolita) na temelju dobi, spola i rase. Analiza je uključivala 2844 bolesnika različitih rasa, uključujući 536 bolesnika u dobi između 50 i 65 godina. Od 2844 bolesnika, 933 bile su žene (vidjeti dio 4.2). Ograničeni podaci prikupljeni su za bolesnike starije od 65 godina.
Pušenje
Budući da kariprazin nije supstrat za CYP1A2, ne očekuje se da će pušenje utjecati na farmakokinetiku kariprazina.
Potencijal kariprazina da djeluje na druge lijekove
Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu inducirali enzime CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 niti su inhibirali enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 in vitro. Kariprazin i njegovi glavni aktivni metaboliti nisu inhibirali prijenosnike OATP1B1 i OATP1B3, BCRP, prijenosnik organskih kationa-2 (OCT2) te prijenosnike organskih aniona 1 i 3 (OAT1 i OAT3) in vitro. DCAR i DDCAR također nisu inhibirali P-gp, dok je kariprazin inhibirao P-gp u crijevima (vidjeti dio 4.5).
Farmaceutski podaci - Reagila 4,5 mg
Sadržaj kapsule
kukuruzni škrob, prethodno geliran
magnezijev stearat
Ovojnica kapsule (kapsula od 1,5 mg)
titanijev dioksid (E 171) želatina
Ovojnica kapsule (kapsula od 3 mg)
boja Allura red AC (E 129) boja Brilliant blue FCF (E 133) titanijev dioksid (E 171) željezov oksid, žuti (E 172) želatina
Ovojnica kapsule (kapsula od 4,5 mg)
boja Allura red AC (E 129) boja Brilliant blue FCF (E 133) titanijev dioksid (E 171)
željezov oksid, žuti (E 172) želatina
Ovojnica kapsule (kapsula od 6 mg)
boja Brilliant blue FCF (E 133) boja Allura red AC (E 129) titanijev dioksid (E 171) želatina
Tinta za označavanje (crna: kapsule od 1,5 mg, 3 mg i 6 mg)
šelak
željezov oksid, crni (E 172)
propilenglikol
kalijev hidroksid
Tinta za označavanje (bijela: kapsule od 4,5 mg)
šelak
titanijev dioksid (E 171) propilenglikol simetikon
Blister čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
Proziran, tvrd PVC/PE/PVDC blister toplinski zavaren za podlogu od tvrde aluminijske folije,
zapakiran u kartonsku kutiju.
Reagila 1,5 mg i Reagila 3 mg tvrde kapsule
Kutija sadrži 7, 14, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 ili 98 tvrdih kapsula.
Reagila 4,5 mg i Reagila 6 mg tvrde kapsule
Kutija sadrži 7, 21, 28, 30, 49, 56, 60, 84, 90 ili 98 tvrdih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.