Kabazitaksel Accord 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Kabazitaksel 20 mg/ml
Kabazitaksel Accord je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je sadržavao docetaksel (vidjeti dio 5.1).
Kabazitaksel se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranima za primjenu citotoksičnih lijekova i to isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorske kemoterapije. Prostorije i oprema za liječenje ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, kao što su hipotenzija i bronhospazam, moraju biti dostupni (vidjeti dio 4.4).
Premedikacija
Radi smanjivanja rizika i težine reakcija preosjetljivosti, potrebno je primijeniti preporučenu premedikaciju najmanje 30 minuta prije svake primjene kabazitaksela i to intravenskom primjenom sljedećih lijekova:
-
antihistaminika (deksklorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),
-
kortikosteroida (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i
-
H2 antagonista (ranitidin ili ekvivalent) (vidjeti dio 4.4).
Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu davati peroralno ili intravenski, prema potrebi. Tijekom cjelokupnog liječenja mora se osigurati primjerena hidracija bolesnika, kako bi se spriječile
komplikacije poput zatajenja bubrega.
Doziranje
Preporučena doza kabazitaksela iznosi 25 mg/m2, primijenjeno u obliku jednosatne intravenske infuzije svaka 3 tjedna, u kombinaciji s 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju peroralno svaki dan tijekom liječenja.
Prilagodbe doze
Dozu je potrebno prilagoditi ako se u bolesnika pojave sljedeće nuspojave (stupnjevi su određeni prema verziji 4,0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE):
Tablica 1. – Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava u bolesnika liječenih kabazitakselom
Nuspojave Prilagodba doze Produljena neutropenija stupnja ≥ 3 (dulje od1 tjedna) unatoč odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF Odgoditi liječenje dok broj neutrofila ne dosegne> 1500 stanica/mm3, a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka te dok broj neutrofila ne dosegne> 1500 stanica/mm3, a zatim smanjiti dozukabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Proljev stupnja ≥ 3 ili kontinuirani proljevunatoč odgovarajućoj terapiji koja uključuje nadoknadu tekućine i elektrolita Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka, azatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Periferna neuropatija stupnja ≥ 2 Odgoditi liječenje do poboljšanja, a zatim smanjitidozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Ako bolesnici i dalje imaju bilo koju od navedenih nuspojava pri dozi od 20 mg/m2, može se razmotriti daljnje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primjene kabazitaksela. Podaci o primjeni u bolesnika s dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.
Istodobna primjena drugih lijekova
Istodobnu primjenu drugih lijekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori CYP3A treba izbjegavati. Međutim, ako je bolesnicima potrebna istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A, treba razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25 % (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Posebne populacije
Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije
Kabazitaksel se ekstenzivno metabolizira u jetri. Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) ili aspartat aminotransferaze (AST) > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2.
Primjena kabazitaksela u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije treba se provoditi uz oprez i pažljivo praćenje sigurnosti.
U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupni bilirubin od >1,5 do ≤ 3,0 x GGN) najviša podnošljiva doza iznosila je 15 mg/m2. Ako se liječenje planira u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, doza kabazitaksela ne smije premašivati 15 mg/m2. Međutim, dostupni podaci o djelotvornosti pri ovoj dozi su ograničeni.
Kabazitaksel Accord se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije kojima nije potrebna hemodijaliza. Bolesnike koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR< 15 ml/min/1,73 m2), prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba liječiti uz oprez i pomno ih nadzirati tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Starije osobe
Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doze pri primjeni kabazitaksela u starijih bolesnika (vidjeti
također dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji.
Sigurnost i djelotvornost kabazitaksela u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još
ustanovljene (vidjeti dio 5.1).
Način primjene
Kabazitaksel Accord namijenjen je za intravensku primjenu. Za upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.
Ne smiju se koristiti PVC infuzijski spremnici niti poliuretanski infuzijski setovi. Kabazitaksel se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
-
Preosjetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu tvar
navedenu u dijelu 6.1.
-
Broj neutrofila < 1500 stanica/mm3.
-
Teško oštećenje jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 3 x GGN).
-
Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).
Reakcije preosjetljivosti
U svih je bolesnika potrebno provesti premedikaciju prije početka primjene infuzije kabazitaksela
(vidjeti dio 4.2).
Bolesnike je potrebno pomno nadzirati zbog mogućih reakcija preosjetljivosti, pogotovo tijekom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije kabazitaksela te stoga treba imati dostupan prostor i opremu za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Mogu nastupiti teške reakcije preosjetljivosti, koje uključuju generalizirani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Teške reakcije preosjetljivosti zahtijevaju trenutni prekid infuzije kabazitaksela i odgovarajuće liječenje. Bolesnici u kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju više primati terapiju kabazitakselom (vidjeti dio 4.3).
Supresija koštane srži
Može doći do supresije koštane srži koja se očituje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (vidjeti „Rizik od neutropenije" i „Anemija“ u dijelu 4.4 ispod).
Rizik od neutropenije
Bolesnici koji se liječe kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, sukladno smjernicama ASCO-a (American Society of Clinical Oncology) i/ili važećim smjernicama ustanove u kojoj se liječe, radi smanjenja rizika za nastanak ili radi liječenja neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produljena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu profilaksu G-CSF-om treba razmotriti u bolesnika s visoko rizičnim kliničkim značajkama (dob > 65 godina, loš funkcionalni status, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba ishranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koje su predispozicija za povećane komplikacije uslijed produljene neutropenije. Dokazano je da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije.
Neutropenija je najčešća nuspojava kabazitaksela (vidjeti dio 4.8). Neophodno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku na tjednoj bazi tijekom 1. ciklusa i prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja, kako bi se, ako je potrebno, dozu moglo prilagoditi.
Dozu je potrebno smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produljene neutropenije prisutne usprkos
odgovarajućem liječenju (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici se smiju ponovno liječiti tek kada se broj neutrofila vrati na razinu od ≥ 1500 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.3).
Gastrointestinalni poremećaji
Simptomi poput boli i osjetljivosti u abdomenu, vrućice, dugotrajne konstipacije, proljeva, s neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti te ih treba odmah procijeniti i liječiti. Možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti liječenje kabazitakselom.
Rizik od mučnine, povraćanja, proljeva i dehidracije
Ako bolesnici nakon primjene kabazitaksela dobiju proljev, mogu se liječiti uobičajenim lijekovima protiv proljeva. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika. Proljev se može češće pojaviti u bolesnika u kojih je prethodno zračeno područje abdomena/zdjelice. Dehidracija je češća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika te pratiti i korigirati razine elektrolita u serumu, osobito kalija. U slučaju proljeva
stupnja ≥ 3 možda će biti nužno odgoditi terapiju ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika pojavi mučnina ili povraćanje, mogu se primijeniti uobičajeni antiemetici.
Rizik od ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija
U bolesnika liječenih kabazitakselom prijavljeni su gastrointestinalno krvarenje i perforacija, ileus, kolitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika u kojih postoji najveći rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: bolesnika s neutropenijom, starijih osoba, bolesnika koji istodobno primaju NSAIL-ove, antitrombocitnu terapiju ili antikoagulanse te bolesnika koji u anamnezi imaju radioterapiju zdjelice ili bolest probavnog sustava, poput ulceracije i gastrointestinalnog krvarenja.
Periferna neuropatija
U bolesnika koji su primali kabazitaksel zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. paraestezije, dizestezije) i periferne motoričke neuropatije. Bolesnicima koji se liječe kabazitakselom potrebno je napomenuti da obavijeste svog liječnika prije nastavka liječenja o pojavi simptoma neuropatije, kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost. Prije svake terapije liječnici trebaju procijeniti postojanje ili pogoršanje neuropatije. Liječenje je potrebno odgoditi do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stupnja ≥ 2 dozu kabazitaksela potrebno je smanjiti s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (vidjeti dio 4.2).
Anemija
Anemija je zabilježena u bolesnika koji su primali kabazitaksel (vidjeti dio 4.8). Potrebno je provjeriti hemoglobin i hematokrit prije početka liječenja kabazitakselom i ako bolesnici pokazuju znakove ili simptome anemije ili gubitka krvi. U bolesnika s vrijednošću hemoglobina <10 g/dl preporučuje se oprez te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere sukladno kliničkoj slici.
Rizik od zatajenja bubrega
Prijavljeni su slučajevi poremećaja bubrežne funkcije povezani sa sepsom, teškom dehidracijom zbog proljeva, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Također su zabilježeni slučajevi zatajenja bubrega, uključujući one sa smrtnim ishodom. Pojave li se ovakvi poremećaji, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere s ciljem utvrđivanja njihovog uzroka te intenzivno liječiti bolesnike.
Tijekom cjelokupnog liječenja kabazitakselom potrebno je osigurati primjerenu hidraciju. Bolesnicima je potrebno napomenuti da odmah prijave svaku značajnu promjenu u dnevnom volumenu urina.
Razinu kreatinina u serumu potrebno je izmjeriti na početku liječenja, prilikom svake kontrole krvne slike te uvijek kada bolesnik prijavi promjenu u volumenu urina. Liječenje kabazitakselom potrebno je prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja bubrežne funkcije do zatajenja bubrega stupnja ≥ 3 prema CTCAE, verzija 4,0.
Respiratorni poremećaji
Prijavljene su intersticijska upala pluća/pneumonitis i intersticijska bolest pluća, i mogu biti povezane sa smrtonosnim ishodom (vidjeti dio 4.8).
Ako se razviju novi ili pogoršaju postojeći plućni simptomi, bolesnike treba pažljivo nadzirati, odmah pregledati i prikladno liječiti. Preporuča se prekid terapije kabazitakselom dok dijagnoza nije
postavljena. Rano korištenje mjera suportivne skrbi može pomoći u poboljšanju stanja. Korist
nastavka liječenja kabazitakselom mora se pažljivo procijeniti.
Rizik od srčanih aritmija
Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i fibrilacija atrija (vidjeti dio 4.8).
Starije osobe
U starijih je bolesnika (≥ 65 godina) veća vjerojatnost razvoja određenih nuspojava, uključujući
neutropeniju i febrilnu neutropeniju (vidjeti dio 4.8).
Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije
Liječenje lijekom Kabazitaksel Accord je kontraindicirano za bolesnike s teškimoštećenjem jetrene
funkcije (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).
Dozu treba smanjiti kod bolesnika s blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN)
oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).
Interakcije
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A jer oni mogu povisiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A, potrebno je pomno pratiti toksičnost te razmotriti smanjenje doze kabazitaksela (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A jer oni mogu sniziti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 1185 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici, što odgovara 395 mg/ml. Količina alkohola u jednoj bočici ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 30 ml piva ili 12 ml vina.
Nije vjerojatno da će količina alkohola prisutna u ovom lijeku imati učinak na odrasle i adolescente, te nije vjerojatno da će njegovi učinci biti primjetni u djece. Može imati u nekoj mjeri učinak u manje djece, kao što je primjerice pospanost.
Alkohol prisutan u ovom lijeku može izmijeniti učinak drugih lijekova. Razgovarajte s liječnikom ili
ljekarnikom ako uzimate druge lijekove.
Ako ste trudni ili dojite, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.
Ako imate ovisnost o alkoholu, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.
Doza od 60 mg ovog lijeka primjenjivana u odrasle osobe tjelesne težine od 70 kg dovela bi do izloženosti 17 mg/kg etanola, što može izazvati povećanje koncentracije alkohola u krvi od 2,8 mg/100 ml. Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml.
Mjere kontracepcije
Muškarci bi trebali koristiti mjere kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka
liječenja kabazitakselom (vidjeti dio 4.6).
Ispitivanja in vitro pokazala su da se kabazitaksel većinom metabolizira pomoću CYP3A (80% do
90%) (vidjeti dio 5.2).
Inhibitori CYP3A
Ponovljena primjena snažnog inhibitora CYP3A, ketokonazola (400 mg jednom na dan) rezultirala je smanjenjem klirensa kabazitaksela za 20%, što odgovara povećanju AUC-a za 25%. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol), jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Istodobna primjena s aprepitantom, umjerenim inhibitorom CYP3A, nije utjecala na klirens kabazitaksela.
Induktori CYP3A
Ponovljena primjena snažnog induktora CYP3A, rifampina (600 mg jednom na dan) rezultirala je povećanjem klirensa kabazitaksela za 21%, što odgovara smanjenju AUC-a za 17%. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Osim toga, bolesnici ne bi smjeli uzimati gospinu travu.
OATP1B1
U uvjetima in vitro pokazalo se da kabazitaksel također inhibira transportne proteine polipeptida koji transportiraju organske anione - OATP1B1. Moguć je rizik od interakcije sa supstratima OATP1B1 (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom), naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se primijeniti supstrate OATP1B1 12 sati prije početka infuzije ili najmanje 3 sata nakon završetka infuzije.
Cijepljenje
Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika čiji je imunološki sustav kompromitiran primjenom kemoterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. U bolesnika koji primaju kabazitaksel potrebno je izbjegavati cijepljenje živim atenuiranim cjepivom. Mogu se primjenjivati mrtva ili inaktivirana cjepiva, no odgovor na takva cjepiva može biti slabiji.
Mjere kontracepcije
Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (vidjeti dio 5.3), muškarci bi trebali koristiti djelotvornu
metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja kabazitakselom.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni kabazitaksela u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u dozama toksičnim za ženku (vidjeti dio 5.3) kao i činjenicu da kabazitaksel prolazi kroz placentarnu barijeru (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citostatici, kabazitaksel može oštetiti fetus kad se daje trudnicama.
Kabazitaksel nije indiciran za primjenu u žena.
Dojenje
Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju
u mlijeko (vidjeti dio 5.3).
Plodnost
Istraživanja na životinjama pokazala su da kabazitaksel utječe na reproduktivni sustav u mužjaka štakora i pasa, bez funkcionalnog učinka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Bez obzira na to, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksičan potencijal aneugenim mehanizmom djelovanja i učinak nekoliko tvari iz te skupine na plodnost tijekom istraživanja na životinjama, ne može se isključiti učinak na plodnost muškaraca.
Muškarcima koji se liječe kabazitakselom preporučuje se da prije liječenja potraže savjet o pohrani
sperme.
Kabazitaksel umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može uzrokovati umor i omaglicu. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako tijekom liječenja iskuse te nuspojave.
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost primjene kabazitaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom ocijenjena je u 3 randomizirana, otvorena, kontrolirana klinička ispitivanja (TROPIC, PROSELICA i CARD) na ukupno 1092 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju liječenih kabazitakselom u dozi od 25 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna. Medijan liječenja kabazitakselom iznosio je 6 do 7 ciklusa.
Incidencije iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod te u tabličnom prikazu. Najčešće nuspojave svih stupnjeva težine bile su anemija (99,0%), leukopenija (93,0%), neutropenija (87,9%), trombocitopenija (41,1%), proljev (42,1%), umor (25,0%) i astenija (15,4%). Najčešće nuspojave stupnja ≥ 3 koje su se javile u najmanje 5% bolesnika bile su neutropenija (73,1%), leukopenija (59,5%), anemija (12,0%), febrilna neutropenija (8,0%) i proljev (4,7%).
Liječenje je prekinuto zbog razvoja nuspojava sa sličnim učestalostima u sva 3 klinička ispitivanja (18,3% u ispitivanju TROPIC, 19,5% u ispitivanju PROSELICA i 19,8% u ispitivanju CARD) u bolesnika koji su primali kabazitaksel. Najčešće nuspojave (> 1,0%) koje su uzrokovale prekid liječenja kabazitakselom bile su hematurija, umor i neutropenija.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima. Intenzitet nuspojava ocijenjen je prema CTCAE, verzija 4,0 (stupanj ≥ 3 = G ≥ 3).
Kategorije učestalosti se temelje na nuspojavama svih stupnjeva i definirane su na sljedeći način: vrlo
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih
podataka).
Tablica 2: Nuspojave i hematološka odstupanja prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n=1092)
| Klasifikacija organskihsustava | Nuspojava | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Vrlo često | Često | Manječesto | |||
| Infekcije i infestacije | neutropenijska infekcija/sepsa* | 48 (4,4) | 42 (3,8) | ||
| septički šok | 10 (0,9) | 10 (0,9) | |||
| sepsa | 13 (1,2) | 13 (1,2) | |||
| celulitis | 8 (0,7) | 3 (0,3) | |||
| infekcija mokraćnihputova | 103 (9,4) | 19 (1,7) | |||
| gripa | 22 (2,0) | 0 | |||
| cistitis | 22 (2,0) | 2 (0,2) | |||
| infekcija gornjih dišnihputova | 23 (2,1) | 0 | |||
| herepes zoster | 14 (1,3) | 0 | |||
| kandidijaza | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | neutropenijaa* | 950 (87,9) | 790(73,1) | ||
| anemijaa | 1073 (99,0) | 130(12,0) | |||
| leukopenijaa | 1008 (93,0) | 645(59,5) | |||
| Klasifikacijaorganskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Vrlo često | Često | Manječesto | |||
| trombocitopenijaa | 478 (44,1) | 44 (4,1) | |||
| febrilna neutropenija | 87 (8,0) | 87 (8,0) | |||
| Poremećaji imunološkogsustava | preosjetljivost | 7 (0,6) | 0 | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | smanjen apetit | 192 (17,6) | 11 (1,0) | ||
| dehidracija | 27 (2,5) | 11 (1,0) | |||
| hiperglikemija | 11 (1,0) | 7 (0,6) | |||
| hipokalijemija | 8 (0,7) | 2 (0,2) | |||
| Psihijatrijskiporemećaji | nesanica | 45 (4,1) | 0 | ||
| anksioznost | 13 (1,2) | 0 | |||
| stanje konfuzije | 12 (1,1) | 2 (0,2) | |||
| Poremećaji živčanog sustava | disgeuzija | 64 (5,9) | 0 | ||
| poremećaj okusa | 56 (5,1) | 0 | |||
| periferna neuropatija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| periferna senzorna neuropatija | 89 (8,2) | 6 (0,5) | |||
| polineuropatija | 9 (0,8) | 2 (0,2) | |||
| parestezije | 46 (4,2) | 0 | |||
| hipoestezija | 18 (1,6) | 1 (<0,1) | |||
| omaglica | 63 (5,8) | 0 | |||
| glavobolja | 56 (5,1) | 1 (<0,1) | |||
| letargija | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| ishijalgija | 9 (0,8) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji oka | konjuktivitis | 11 (1,0) | 0 | ||
| pojačano suzenje | 22 (2,0) | 0 | |||
| Poremećaji uha ilabirinta | tinitus | 7 (0,6) | 0 | ||
| vrtoglavica | 15 (1,4) | 1 (<0,1) | |||
| Srčani poremećaji* | fibrilacija atrija | 14 (1,3) | 5 (0,5) | ||
| tahikardija | 11 (1,0) | 1 (<0,1) | |||
| Krvožilni poremećaji | hipotenzija | 38 (3,5) | 5 (0,5) | ||
| duboka venska tromboza | 12 (1,1) | 9 (0,8) | |||
| hipertenzija | 29 (2,7) | 12 (1,1) | |||
| ortostatska hipotenzija | 6 (0,5) | 1 (<0,1) | |||
| navale vrućine | 23 (2,1) | 1 <(0,1) | |||
| navale crvenila | 9 (0,8) | 0 | |||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | dispneja | 97 (8,9) | 9 (0,8) | ||
| kašalj | 79 (7,2) | 0 | |||
| orofaringealna bol | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| pneumonija | 26 (2,4) | 16 (1,5) | |||
| plućna embolija | 30 (2,7) | 23 (2,1) | |||
| Poremećaji probavnog sustava | proljev | 460 (42,1) | 51 (4,7) | ||
| mučnina | 347 (31,8) | 14 (1,3) | |||
| povraćanje | 207 (19,0) | 14 (1,3) | |||
| konstipacija | 202 (18,5) | 8 (0,7) | |||
| bol u abdomenu | 105 (9,6) | 15 (1,4) | |||
| dispepsija | 53 (4,9) | 0 | |||
| Klasifikacijaorganskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Vrlo često | Često | Manječesto | |||
| bol u gornjem dijelu abdomena | 46 (4,2) | 1 (<0,1) | |||
| hemoroidi | 22 (2,0) | 0 | |||
| gastroezofagealna refluksna bolest | 26 (2,4) | 1 (<0,1) | |||
| rektalno krvarenje | 14 (1,3) | 4 (0,4) | |||
| suhoća usta | 19 (1,7) | 2 (0,2) | |||
| distenzija abdomena | 14 (1,3) | 1 (<0,1) | |||
| stomatitis | 46 (4,2) | 2 (0,2) | |||
| ileus* | 7 (0,6) | 5 (0,6) | |||
| gastritis* | 10 (0,9) | ||||
| kolitis* | 10 (0,9) | 5 (0,5) | |||
| gastrointestinalna perforacija | 3 (0,3) | 1 (<0,1) | |||
| gastrointestinalno krvarenje | 2 (0,2) | 1 (<0,1) | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | alopecija | 80 (7,3) | 0 | ||
| suha koža | 23 (2,1) | 0 | |||
| eritem | 8 (0,7) | 0 | |||
| poremećaj noktiju | 18 (1,6) | 0 | |||
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u leđima | 166 (15,2) | 24 (2,2) | ||
| artralgija | 88 (8,1) | 9 (0,8) | |||
| bol u ekstremitetima | 76 (7,0) | 9 (0,8) | |||
| mišićni spazmi | 51 (4,7) | 0 | |||
| mijalgija | 40 (3,7) | 2 (0,2) | |||
| mišićno-koštana bol u prsnom košu | 34 (3,1) | 3 (0,3) | |||
| mišićna slabost | 31 (2,8) | 1 (0,2) | |||
| bol u slabinama | 17 (1,6) | 5 (0,5) | |||
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | akutno zatajenje bubrega | 21 (1,9) | 14 (1,3) | ||
| zatajenje bubrega | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| dizurija | 52 (4,8) | 0 | |||
| bubrežne kolike | 14 (1,3) | 2 (0,2) | |||
| hematurija | 205 (18,8) | 33 (3,0) | |||
| polakizurija | 26 (2,4) | 2 (0,2) | |||
| hidronefroza | 25 (2,3) | 13 (1,2) | |||
| retencija urina | 36 (3,3) | 4 (0,4) | |||
| inkontinencija urina | 22 (2,0) | 0 | |||
| opstrukcija uretera | 8 (0,7) | 6 (0,5) | |||
| Poremećajireproduktivnog sustava i dojki | bol u zdjelici | 20 (1,8) | 5 (0,5) | ||
| Klasifikacijaorganskih sustava | Nuspojava | Svi stupnjevi n (%) | Stupanj≥ 3 n (%) | ||
| Vrlo često | Često | Manječesto | |||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | umor | 333 (30,5) | 42 (3,8) | ||
| astenija | 227 (20,8) | 32 (2,9) | |||
| pireksija | 90 (8,2) | 5 (0,5) | |||
| periferni edem | 96 (8,8) | 2 (0,2) | |||
| upala sluznice | 23 (2,1) | 1 (<0,1) | |||
| bol | 36 (3,3) | 7 (0,6) | |||
| bol u prsištu | 11 (1,0) | 2 (0,2) | |||
| edem | 8 (0,7) | 1 (<0,1) | |||
| zimica | 12 (1,1) | 0 | |||
| malaksalost | 21 (1,9) | 0 | |||
| Pretrage | gubitak tjelesne težine | 81 (7,4) | 0 | ||
| povišene vrijednostiaspartat aminotransferaze | 13 (1,2) | 1 (<0,1) | |||
| povišene vrijednostitransaminaza | 7 (0,6) | 1 (<0,1) | |||
a na temelju laboratorijskih vrijednosti
* vidjeti opširnije u daljnjem tekstu Opis izdvojenih nuspojava
Neutropenija i povezani klinički događaji
Pokazalo se da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Incidencija neutropenije stupnja ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se ovisno o primjeni G-CSF-a od 44,7% do 76,7% s najnižom prijavljenom incidencijom kada je korištena profilaksa
G-CSF-om. Slično tome, incidencija febrilne neutropenije stupnja ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2% do 8,6%.
Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis), koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su 4,0% bolesnika kada je korištena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korištena u 12,8% bolesnika.
Srčani poremećaji i aritmije
U objedinjenoj analizi, srčani su događaji prijavljeni u 5,5% bolesnika od kojih je 1,1% imalo srčanu aritmiju stupnja ≥ 3. Incidencija tahikardije u bolesnika liječenih kabazitakselom iznosila je 1,0%, od kojih je manje od 0,1% bilo stupnja ≥ 3. Incidencija fibrilacije atrija iznosila je 1,3%. Slučajevi zatajenja srca zabilježeni su u 2 bolesnika (0,2%), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom.
Smrtonosna ventrikularna fibrilacija prijavljena je u 1 bolesnika (0,3%), a srčani zastoj u 3 bolesnika
(0,5%). Prema mišljenju ispitivača, niti jedan slučaj nije bio povezan s primjenom lijeka.
Hematurija
U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stupnjeva bila je 18,8% pri dozi od 25 mg/m2 (vidjeti dio 5.1). Kada su zabilježeni, ometajući uzroci kao što su progresija bolesti, instrumentarij, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lijekovima/acetilsalicilatnom kiselinom utvrđeni su u gotovo polovici slučajeva.
Ostala laboratorijska odstupanja
U objedinjenoj analizi, na temelju odstupanja laboratorijskih vrijednosti, incidencija anemije stupnja
≥ 3 iznosila je 12,0%, incidencija povišenih vrijednosti AST-a 1,3%, incidencija povišenih vrijednosti
ALT-a 1,0 %, a incidencija povišenih vrijednosti bilirubina 0,5%.
Poremećaji probavnog sustava
Primijećeni su kolitis (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Prijavljeni su i gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalna perforacija i ileus (opstrukcija crijeva) (vidjeti dio 4.4).
Respiratorni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi intersticijske upale pluća/pneumonitisa i intersticijske bolesti pluća, ponekad
smrtonosni, s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
Manje često su prijavljeni slučajevi cistitisa zbog fenomena odzivne radijacijske upalne reakcije (engl.
radiation recall), uključujući i hemoragični cistitis.
Pedijatrijska populacija Vidjeti dio 4.2.
Ostale posebne populacije
Starije osobe
Od 1092 bolesnika liječenih s 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate,
755 bolesnika je bilo u dobi od 65 ili više godina, uključujući 238 bolesnika starijih od 75 godina. Sljedeće nehematološke nuspojave prijavljene su s učestalošću koja je bila ≥ 5% veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina nego u mlađih bolesnika: umor (33,5% u odnosu na 23,7%), astenija (23,7% u odnosu na 14,2%), konstipacija (20,4% u odnosu na 14,2%) i dispneja (10,3% u odnosu na 5,6%).
Neutropenija (90,9% u odnosu na 81,2%) i trombocitopenija (48,8% u odnosu na 36,1%) bile su
također 5% više u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s mlađim bolesnicima. Neutropenija stupnja ≥3 i febrilna neutropenija prijavljene su s najvećim stopama razlike među objema dobnim skupinama (14%, odnosno 4% više u bolesnika u dobi ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi < 65 godina) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije predoziranja mogle bi uključivati pogoršanje nuspojava kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji.
U slučaju predoziranja bolesnika je potrebno zadržati na specijaliziranom odjelu i pomno nadzirati. Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF-om čim prije nakon utvrđenog predoziranja. Potrebno je poduzeti i drugo simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Kabazitaksel 20 mg/ml
Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, taksani; ATK oznaka: L01CD04 Mehanizam djelovanja
Kabazitaksel je antineoplastični lijek koji djeluje tako što razara mikrotubularne mreže u stanicama. Kabazitaksel se veže na tubulin i potiče spajanje tubulina u mikrotubule, uz istodobno inhibiranje njihova razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što za posljedicu ima inhibiciju mitotičkih i interfaznih staničnih funkcija.
Farmakodinamički učinci
Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorskog djelovanja protiv uznapredovalih ljudskih tumora presađenih u miševe. Kabazitaksel je aktivan u tumorima osjetljivima na docetaksel. Osim toga, kabazitaskel je pokazao aktivnost u tumorskim modelima neosjetljivim na kemoterapiju koja uključuje docetaksel.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost primjene kabazitaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom procijenjena je u randomiziranom, otvorenom, međunarodnom multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III (EFC6193 ispitivanje) u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel.
Primarni ishod djelotvornosti ispitivanja bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarni ishodi uključivali su preživljenje bez progresije bolesti [(engl. progression-free survival, PFS) definirano kao vrijeme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (od engl. prostatic specific antigen - prostata specifični antigen), progresije boli ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, štogod se dogodilo prvo], stopa tumorskog odgovora na temelju kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), progresiju PSA (definiranu kao povišenje od ≥ 25% u bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju ili povišenje od > 50% u bolesnika koji su odgovorili na terapiju), učinak na razinu PSA (sniženje razine PSA u serumu od najmanje 50%), progresiju boli [ocijenjenu pomoću ljestvice intenziteta trenutne boli (engl. present pain intensity, PPI) iz McGill-Melzackovog upitnika te analgetske ljestvice (engl. analgesic score, AS)] i učinak liječenja na bol (definiran kao smanjenje za više od 2 boda u odnosu na početni medijan PPI-a bez istodobnog povećanja AS-a ili smanjenje primjene analgetika za ≥50% u odnosu na prosječan početni AS, bez istodobnog pojačanja boli).
Ukupno je randomizirano 755 bolesnika koji su primali ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od
10 mg na dan (n=378), ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od 10 mg na dan (n=377).
U navedeno su ispitivanje bili uključeni bolesnici stariji od 18 godina s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju mjerljivim prema RECIST kriterijima ili s nemjerljivom bolešću uz rastuće razine PSA ili pojavu novih lezija te s ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Bolesnici su morali imati broj neutrofila > 1500/mm3, broj trombocita
> 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x GGN, ukupni bilirubin < 1 x GGN te AST i ALT < 1,5 x GGN.
Bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi, bolesnici koji su preboljeli infarkt miokarda u prethodnih 6 mjeseci te bolesnici s nekontroliranim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u ispitivanje.
Demografska obilježja, uključujući dob, rasu i ECOG status (0 do 2) bila su ujednačena među terapijskim skupinama. U skupini koja je primala kabazitaksel prosječna je dob bila 68 godina (raspon od 46 do 92), a rasna distribucija sljedeća: 83,9% bijelci, 6,9% Azijati, 5,3% crnci i 4% ostali.
Medijan broja ciklusa bio je 6 u skupini koja je primala kabazitaksel, a 4 u skupini koja je primala mitoksantron. Udio bolesnika u ispitivanju koji su završili liječenje (10 ciklusa) iznosio je 29,4% u skupini liječenoj kabazitakselom te 13,5% u usporednoj skupini.
Ukupno preživljenje bilo je značajno dulje u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi sa skupinom koja je primala mitoksantron (15,1 mjesec u odnosu na 12,7 mjeseci), uz 30%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s mitoksantronom (vidjeti Tablicu 3. i Sliku 1.).
Podskupina od 59 bolesnika prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela od < 225 mg/m2 (29 bolesnika u skupini koja je primala kabazitaksel i 30 bolesnika u skupini koja je primala
mitoksantron). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju u toj skupini bolesnika
(HR (95% CI): 0,96 (0,49-1,86)).
Tablica 3. Djelotvornost kabazitaksela u ispitivanju EFC6193 u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju
| Kabazitaksel + prednizon n=378 | mitoksantron + prednizon n=377 | |
| Ukupno preživljenjebroj umrlih bolesnika (%) | 234 (61,9%) | 279 (74%) |
| medijan preživljenja (mjeseci)(95% CI) | 15,1 (14,1-16,3) | 12,7 (11,6-13,7) |
Omjer hazarda (HR)1 (95% CI) 0,70 (0,59-0,83)
p-vrijednost < 0,0001
1 HR (engl. Hazard ratio) procijenjen pomoću Coxovog modela; omjer hazarda manji od 1 govori u korist kabazitaksela
Slika 1: Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja (EFC6193)
U skupini koja je primala kabazitaksel je u odnosu na skupinu koja je primala mitoksantron zabilježeno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4-3,0) mjeseci u odnosu na 1,4 (1,4-1,7) mjeseca, HR (95% CI): 0,74 (0,64-0,86), p < 0,0001.
Zabilježena je značajno veća stopa tumorskog odgovora od 14,4% (95% CI: 9,6-19,3) u bolesnika liječenih kabazitakselom u odnosu na 4,4% (95% CI: 1,6-7,2) u bolesnika u skupini koja je primala mitoksantron, p = 0,0005.
Sekundarne mjere ishoda s obzirom na PSA bile su pozitivne u skupini koja je primala kabazitaksel. Medijan progresije PSA iznosio je 6,4 mjeseci (95% CI: 5,1-7,3) u bolesnika u skupini liječenoj kabazitakselom u usporedbi s 3,1 mjesecom (95% CI: 2,2-4,4) u skupini koja je primala mitoksantron, HR: 0,75 mjeseci (95% CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Učinak na razinu PSA iznosio je 39,2% u
bolesnika liječenih kabazitakselom (95% CI: 33,9-44,5) u odnosu na 17,8% u bolesnika liječenih
mitoksantronom (95% CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.
Među liječenim skupinama bolesnika nisu zabilježene statističke razlike u progresiji boli i učinku liječenja na bol.
U multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze III (EFC11785 ispitivanje), 1200 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, prethodno liječenih kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel, randomizirani su tako da primaju kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 (n = 602) ili u dozi od 20 mg/m2
(n = 598). Ukupno preživljenje bilo je primarni ishod djelotvornosti.
Ispitivanje je zadovoljilo svoj primarni cilj pokazujući neinferiornost kabazitaksela u dozi od
20 mg/m2 u usporedbi s dozom od 25 mg/m2 (vidjeti tablicu 4). Statistički značajno veći postotak (p<0,001) bolesnika u skupini s 25 mg/m2 (42,9%) pokazao je učinak na razinu PSA u usporedbi sa skupinom s 20 mg/m2 (29,5%). Statistički značajno veći rizik od progresije PSA opažen je u bolesnika s dozom od 20 mg/m2 s obzirom na bolesnike s dozom od 25 mg/m2 (HR 1,195; 95% CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo druge statistički značajne razlike s obzirom na druge sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez progresije bolesti, učinak liječenja na tumor i bol, progresija tumora i boli te četiri FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) podkategorije.
Tablica 1. Ukupno preživljenje u EFC11785 ispitivanju u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela (analiza podataka populacije predviđene za liječenje) – Primarna mjera ishoda djelotvornosti
| CBZ20+PRED n = 598 | CBZ25+PRED n = 602 | |
| Ukupno preživljenje | ||
| Broj smrti, n (%) | 497 (83,1 %) | 501 (83,2%) |
| Medijan preživljenja (95% CI) | 13,4 (12,19 do 14,88) | 14,5 (13,47 do 15,28) |
| (mjeseci)Omjer hazardaanaspram CBZ25+PRED | 1,024 | - |
| jednostrano 98,89% UCI | 1,184 | - |
| jednostrano 95% LCI | 0,922 | - |
CBZ20=20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25=25 mg/m2 kabazitaksela, PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI (engl. lower bound of the confidence interval) = donja granica intervala pouzdanosti, UCI (engl. upper bound of the confidence interval) =gornja granica intervala pouzdanosti a Omjer hazarda procijenjen je koristeći Coxov model regresije proporcionalnih hazarda. Omjer
hazarda <1 ukazuje na niži rizik kabazitaksela u dozi od 20 mg/m2 s obzirom na dozu od 25 mg/m2.
Sigurnosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju EFC11785 bio je kvalitativno i kvantitativno sličan onom zabilježenom u EFC6193 ispitivanju. EFC11785 ispitivanje pokazalo je bolji sigurnosni profil za 20 mg/m2 kabazitaksela.
Tablica 5 - Sažetak sigurnosnih podataka u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela u EFC11785 ispitivanju
| CBZ20+PRED n=580 | CBZ25+PRED n=595 | |
| Medijan broja ciklusa/medijan trajanja liječenja | 6/ 18 tjedana | 7/ 21 tjedana |
Broj bolesnika sa smanjenjem doze
n (%)
Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0%)
Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6%)
Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5%)
Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2%)
Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2%)
| Nuspojave svih stupnjevaa (%)Proljev | 30,7 | 39,8 |
| Mučnina | 24,5 | 32,1 |
| Umor | 24,7 | 27,1 |
| Hematurija | 14,1 | 20,8 |
| Astenija | 15,3 | 19,7 |
| Smanjeni apetit | 13,1 | 18,5 |
| Povraćanje | 14,5 | 18,2 |
| Konstipacija | 17,6 | 18,0 |
| Bol u leđima | 11,0 | 13,9 |
| Klinička neutropenija | 3,1 | 10,9 |
| Infekcija urinarnog trakta | 6,9 | 10,8 |
| Periferna senzorna neuropatija | 6,6 | 10,6 |
| Disgeuzija | 7,1 | 10,6 |
| Nuspojave stupnja ≥ 3b (%)Klinička neutropenija | 2,4 | 9,6 |
| Febrilna neutropenija | 2,1 | 9,2 |
| Hematološka odstupanjac (%)Neutropenija stupnja ≥ 3 | 41,8 | 73,3 |
| Anemija stupnja ≥ 3 | 9,9 | 13,7 |
| Trombocitopenija stupnja ≥ 3 | 2,6 | 4,2 |
CBZ20= 20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25= 25 mg/m2 kabazitaksela, PRED=prednizon/prednizolon
-
Nuspojave svih stupnjeva s incidencijom većom od 10%
-
Nuspojave stupnja ≥ 3 s incidencijom većom od 5%
-
Temeljeno na laboratorijskim vrijednostima
U prospektivnom, multinacionalnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom i otvorenom kliničkom ispitivanju faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno liječenih kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lijekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, s progresijom bolesti unutar 12 mjeseci od početka liječenja) u bilo kojem redoslijedu, randomizirani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svaka 3 tjedna + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n=129) ili lijekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom dnevno) (n=126). Preživljenje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definirano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2), bilo je primarna mjera ishoda. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti, učinak na razinu PSA i tumorski odgovor.
Demografska obilježja i značajke bolesti bile su ujednačene među liječenim skupinama. Na početku ispitivanja ukupan medijan dobi iznosio je 70 godina, 95% bolesnika imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijan Gleasonova zbroja iznosio je 8. Šezdeset jedan posto (61%) bolesnika prethodno je liječeno lijekom koji cilja androgeni receptor, nakon liječenja docetakselom.
Ispitivanje je zadovoljilo svoju primarnu mjeru ishoda: preživljenje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno dulje kod primjene kabazitaksela nego kod primjene lijeka koji cilja androgeni receptor (8,0 mjeseci u odnosu na 3,7 mjeseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46% u usporedbi s lijekom koji cilja androgeni receptor (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 2).
Tablica 6 - Djelotvornost kabazitaksela u ispitivanju CARD u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za liječenje) – preživljenje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)
kabazitaksel
+ prednizon/prednizolon
+ G-CSF
n=129
lijek koji cilja androgeni receptor: abirateron + prednizon/prednizolon
ili enzalutamid n=126
Broj događaja na datum završetka
prikupljanja podataka (cut-off date) (%)
95 (73,6%) 101 (80,2%)
Medijan rPFS-a (mjeseci) (95% CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1)
Omjer hazarda (HR) (95% CI) 0,54 (0,40 do 0,73)
p-vrijednost1 < 0,0001
1stratificirani log-rang test, prag signifikantnosti = 0,05
Slika 2 – Primarna mjera ishoda: Kaplan Meierov prikaz preživljenja bez radiografske progresije
bolesti (ITT populacija)
‘+’ označava cenzuriranu vrijednost
Planirane analize podskupina za preživljenje bez radiografske progresije bolesti na temelju faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su omjer hazarda od 0,61 (95% CI: 0,39 do 0,96) u bolesnika koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor prije primjene docetaksela te omjer hazarda od 0,48 (95% CI: 0,32 do 0,70) u bolesnika koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor nakon primjene docetaksela.
Kabazitaksel je statistički bio superioran u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa-zaštićenih ključnih sekundarnih mjera ishoda uključujući ukupno preživljenje (13,6 mjeseci u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 11,0 mjeseci u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64; 95% CI: 0,46 do 0,89; p=0,008), preživljenje bez progresije bolesti (4,4 mjeseci u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 2,7 mjeseci u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95% CI: 0,40 do 0,68), potvrđeni učinak na razinu PSA (36,3% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 14,3% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor, p=0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 11,5% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; p=0,004).
Sigurnosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu s onim zabilježenim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (vidjeti dio 4.8). Incidencija nuspojava stupnja ≥ 3 iznosila je 53,2% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 46,0% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija ozbiljnih nuspojava stupnja ≥ 3 iznosila je 31,7% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 37,1% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija bolesnika u ispitivanju koji su trajno prekinuli liječenje zbog štetnih događaja iznosila je 19,8% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 8,1% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija štetnih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6% u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 10,5% u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kabazitaksela u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma prostate (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Kabazitaksel je ocijenjen u otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 1/2 provedenom na ukupno 39 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja te u dobi od 3 do 16 godina u fazi 2 ispitivanja). Faza 2 ispitivanja nije pokazala djelotvornost kabazitaksela kao monoterapije u pedijatrijskoj populaciji s rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičnim gliomom ponsa i gliomom visokog stupnja malignosti liječenog s dozom od 30 mg/m2.
Analiza populacijske farmakokinetike provedena je u 170 bolesnika, uključujući bolesnike s uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Ti su bolesnici primali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 tjedno ili svaka 3 tjedna.
Apsorpcija
Nakon jednosatne intravenske primjene kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate (n=67) Cmax je iznosio 226 ng/ml (koeficijent varijacije (CV): 107%), a dostignut je na kraju jednosatne infuzije (Tmax). Srednja vrijednost AUC iznosila je 991 ng.h/ml (CV 34%).
Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doze u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).
Distribucija
Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosio je 4870 l (2610 l/m2 u bolesnika s
medijanom tjelesne površine od 1,84 m2).
Vezivanje kabazitaksela za proteine u ljudskom serumu u ljudi in vitro iznosilo je 89-92% i nije bilo zasićeno do razine od 50 000 ng/ml, što pokriva maksimalne koncentracije zabilježene u kliničkim ispitivanjima. Kabazitaksel se uglavnom veže za humani serumski albumin (82,0%) i lipoproteine (87,9% za HDL, 69,8% za LDL i 55,8% za VLDL). In vitro omjer koncentracije lijeka u krvi u odnosu na plazmu u ljudskoj krvi kretao se u rasponu od 0,90 do 0,99, što ukazuje na to da se kabazitaksel ravnomjerno raspoređuje između krvi i plazme.
Biotransformacija
Kabazitaksel se većinom metabolizira u jetri (> 95%), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80% do 90%). Kabazitaksel je glavni cirkulirajući metabolit u ljudskoj plazmi. U plazmi je otkriveno
7 metabolita (uključujući 3 aktivna metabolita O-demetiliranog oblika), s tim da glavni metabolit čini 5% izloženosti početne tvari. Približno 20 metabolita kabazitaksela izlučuje se u ljudskom urinu i fecesu.
Na temelju rezultata ispitivanja in vitro postoji potencijalan rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira djelovanje lijekova koji su većinom supstrati CYP3A.
Međutim, jedno je kliničko ispitivanje pokazalo da kabazitaksel (doza od 25 mg/m2 primijenjena u obliku jednokratne jednosatne infuzije) nije utjecao na razine midazolama, testnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se ne očekuje da bi pri terapijskim dozama istodobna primjena supstrata CYP3A i kabazitaksela mogla u bolesnika izazvati neki klinički učinak.
Nema rizika od inhibicije lijekova koji su supstrati ostalih CYP enzima (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) kao ni rizika da kabazitaksel inducira djelovanje lijekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. U ispitivanjima in vitro kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7-hidroksivarfarin, koju posreduje CYP2C9. Stoga se ne očekuje farmakokinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.
Kabazitaksel in vitro nije inhibirao proteine povezane s rezistencijom na više lijekova (engl.
Multidrug-Resistant Proteins, MRP) MRP1 i MRP2 niti prijenosnike organskih kationa (engl. Organic Cation Transporter, OCT1). U koncentracijama najmanje 15 puta većima od onih opaženih u kliničkom okruženju kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), proteina BCRP (engl. Breast-Cancer-Resistant-Protein) (metotreksat) i polipeptida koji transportira organske anione OATP1B3 (CCK8), dok je je inhibirao transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronida) u koncentracijama samo 5 puta većima od onih zabilježenih u kliničkoj primjeni. Stoga nije vjerojatan rizik od interakcije sa supstratima za MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 in vivo pri dozama od 25 mg/m2. Moguć je rizik od interakcije s prijenosnikom OATP1B1, naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Nakon jednosatne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 oko 80% primijenjene doze eliminirano je u roku od 2 tjedna. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje fecesom u obliku brojnih metabolita (76% doze), a izlučivanje kabazitaksela i metabolita bubrezima iznosi manje od 4% doze (2,3% u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu).
Kabazitaksel ima visok klirens iz plazme od 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 u bolesnika s medijanom tjelesne
površine od 1,84 m2) te dug terminalni poluvijek od 95 sati.
Posebne populacije
Stariji bolesnici
U analizi populacijske farmakokinetike provedenoj u 70 bolesnika u dobi od 65 i više godina (57 bolesnika u dobi od 65 do 75 godina i 13 starijih od 75 godina) nije opažen učinak dobi na farmakokinetiku kabazitaksela.
Pedijatrijski bolesnici
Sigurnost primjene i djelotvornost kabazitaksela nisu ustanovljeni u djece i adolescenata mlađih od
18 godina.
Oštećenje jetrene funkcije
Kabazitaksel se primarno eliminira metabolizacijom u jetri.
Posebno ispitivanje na 43 onkološka bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije pokazalo je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umjereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku kabazitaksela. Najviša podnošljiva doza kabazitaksela bila je 20, odnosno 15 mg/m2.
Kod 3 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 GGN), primijećeno je smanjenje klirensa od 39% u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem jetrene funkcije, što upućuje na određeni učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije ustanovljena.
Prema podacima o sigurnosti i podnošljivosti, doza kabazitaksela treba se smanjiti kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4). Kabazitaksel Accord je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).
Oštećenje bubrežne funkcije
Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3% doze). Analiza populacijske farmakokinetike provedena u 170 bolesnika, među kojima je bilo 14 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 ml/min) i 59 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 ml/min), pokazala je da blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije nema značajan učinak na farmakokinetiku kabazitaksela. To je potvrđeno u posebnom usporednom farmakokinetičkom ispitivanju kod bolesnika sa solidnim tumorom, s normalnom bubrežnom funkcijom (8 bolesnika) te umjerenim (8 bolesnika) i teškim (9 bolesnika) oštećenjem bubrežne funkcije, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela u jednoj i.v. infuziji do 25 mg/m2.
Farmaceutski podaci - Kabazitaksel 20 mg/ml
Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Za pripremu i primjenu otopine za infuziju ne smiju se koristiti infuzijski spremnici od PVC-a niti poliuretanski infuzijski setovi.
Neotvorena bočica
3 godine.
Nakon otvaranja
Svaka je bočica namijenjena za jednokratnu uporabu i treba je upotrijebiti odmah nakon otvaranja. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika.
Nakon konačnog razrjeđivanja u infuzijskoj vrećici/bočici
Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost otopine za infuziju je 8 sati, uz čuvanje na sobnoj temperaturi (15°C - 30°C), uključujući u to i 1-satnu infuziju te 48 sati ako se čuva u hladnjaku (uključujući u to i 1-satnu infuziju).
S mikrobiološkog stajališta, otopinu za infuziju treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka u primjeni su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 24 sata na 2°C - 8°C, osim ako se razrjeđivanje nije provelo u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.
Ovaj lijek nema posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od
svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
3 ml koncentrata u prozirnoj cjevastoj staklenoj bočici od 6 ml (staklo tip I), zatvorenoj sivim silikonskim gumenim (tip I) čepom veličine 20 mm s teflonskom folijom na površini čepa i aluminijskim prstenom s ljubičastom plastičnom flip-off kapicom.
Jedna kutija sadrži jednu bočicu za jednokratnu uporabu.
i druga rukovanja lijekom
Kabazitaksel smije pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim tvarima. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati ovim lijekom. Kao i kod svih drugih antineoplastičnih lijekova potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme otopine kabazitaksela, što se odnosi na primjenu mjera zaštite od zagađenja, uporabu osobne zaštitne opreme (rukavice) i postupke pripreme. Ako kabazitaksel u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir s kožom, to mjesto treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako lijek dođe u dodir sa sluznicom, mjesto treba odmah temeljito isprati vodom.
Priprema za intravensku primjenu
NEMOJTE upotrebljavati s drugim lijekovima koji sadrže kabazitaksel u drugačijoj koncentraciji. Kabazitaksel Accord sadrži 20 mg/ml kabazitaksela (najmanje 3 ml primjenjivog volumena).
Svaka je bočica namijenjena za jednokratnu uporabu i treba je upotrijebiti odmah. Bacite svu neupotrijebljenu otopinu. Za primjenu propisane doze može biti potrebno više od jedne bočice lijeka Kabazitaksel Accord.
Priprema otopine za infuziju
Sljedeći postupak razrjeđivanja za pripremu otopine za infuziju potrebno je provesti u aseptičkim uvjetima.
Koncentrat 20 mg/ml
Korak 1
Korak 2
Ubrizgajte u sterilni spremnik bez PVC-a koji sadrži 5%-tnu otopinu glukoze ili 0,9 %-tnu (9 mg/ml) otopinu natrijevog klorida za infuziju. Koncentracija otopine za infuziju treba biti između 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.
5%-tna otopina glukoze ili 0,9%-tna (9 mg/ml) otopina natrijevog klorida za infuziju
Potrebna količina koncentrata
Pomoću graduirane štrcaljke s iglom aseptički izvucite odgovarajući volumen lijeka Kabazitaksel Accord (koji sadrži 20 mg/ml kabazitaksela). Na primjer, za dozu od 45 mg kabazitaksela potrebno je 2,25 ml lijeka Kabazitaksel Accord.
Korak 3
Uklonite štrcaljku i promiješajte sadržaj infuzijske vrećice ili bočice ručno, polukružnim (ljuljajućim) pokretima. Otopina za infuziju prozirna je i bezbojna.
Korak 4
Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, pripremljena otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene.
Kako je otopina za infuziju prezasićena, s vremenom može kristalizirati. U tom slučaju otopina se ne smije koristiti te je treba baciti.
Otopina za infuziju mora se primijeniti odmah. Međutim, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni može biti dulje u specifičnim uvjetima navedenim u dijelu 6.3.
Tijekom primjene lijeka preporučuje se korištenje linijskog filtera nominalne veličine pora od
0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).
Za pripremu i primjenu kabazitaksela ne smiju se koristiti PVC infuzijski spremnici niti poliuretanski infuzijski setovi.
Kabazitaksel se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih koji su navedeni.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.