ZEPATIER 50 mg/100 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, Antivirotici koji djeluju direktno, Antivirotici za liječenje HCVinfekcija, ATK oznaka: J05AP54.

Mehanizam djelovanja

ZEPATIER je kombinacija dva direktno djelujuća antivirotika s različitim mehanizmima djelovanja i profilima rezistencije koji se međusobno ne preklapaju, što omogućuje ciljano djelovanje na HCVu više različitih stadija životnog ciklusa virusa.

Elbasvir inhibira protein NS5A HCV-a, koji je neophodan za replikaciju virusne RNA i stvaranje viriona.

Grazoprevir je inhibitor proteaze NS3/4A HCV-a, koja je potrebna za proteolitičko cijepanje

poliproteina kojeg kodira HCV (u zrele oblike proteina NS3, NS4A, NS4B, NS5A i NS5B) i

neophodna za virusnu replikaciju. U biokemijskom je testu grazoprevir inhibirao proteolitičku

aktivnost rekombinantnih enzima proteaze NS3/4A HCV-a genotipa 1a, 1b, 3 i 4a, uz vrijednosti IC50 u rasponu od 4 do 690 pM.

Antivirusna aktivnost

Vrijednosti EC50 elbasvira i grazoprevira protiv replikona pune duljine ili ^{kimeričkih replikona koji}

kodiraju sekvence NS5A ili NS3 iz referentnih sekvenci i kliničkih izolata prikazane su u Tablici 5.

Rezistencija

Ustaničnoj kulturi

U staničnoj su kulturi izdvojeni replikoni HCV-a smanjene osjetljivosti na elbasvir i grazoprevir za genotipove 1a, 1b i 4.

Kada je riječ o elbasviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije Q30D/E/H/R,

L31M/V i Y93C/H/N u proteinu NS5A smanjile su antivirusnu aktivnost elbasvira od 6 do 2000 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije L31F i Y93H u proteinu NS5A smanjile su antivirusnu aktivnost elbasvira 17 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije L30S, M31V i Y93H u proteinu NS5A smanjile su antivirusnu aktivnost elbasvira od 3 do 23 puta. Općenito,

kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija koje se povezuju s rezistencijom na elbasvir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost elbasvira.

Kada je riječ o grazopreviru, kod replikona HCV-a genotipa 1a, pojedinačne supstitucije

D168A/E/G/S/V u proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 2 do 81 puta. Kod replikona genotipa 1b, pojedinačne supstitucije F43S, A156S/T/Vi D168A/G/Vu proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira od 3 do 375 puta. Kod replikona genotipa 4, pojedinačne supstitucije D168A/Vu proteinu NS3 smanjile su antivirusnu aktivnost grazoprevira

od 110 do 320 puta. Općenito, kod replikona HCV-a genotipa 1a, 1b ili 4, kombinacije supstitucija

koje se povezuju s rezistencijom na grazoprevir dodatno su smanjile antivirusnu aktivnost grazoprevira.

Ukliničkim ispitivanjima

U analizi objedinjenih podataka prikupljenih u ispitanika liječenih režimima koji su sadržavali elbasvir/grazoprevir ili elbasvir + grazoprevir, s ribavirinom ili bez njega, u kliničkim ispitivanjima faze 2 i 3, analize rezistencije provedene su u 50 ispitanika u kojih je izostao uspješni virološki odgovor i za koje su bili dostupni podaci o sekvencama (6 u kojih je izostao virološki odgovor tijekom

liječenja, 44 s relapsom nakon liječenja).

Tablica 6 prikazuje supstitucije nastale tijekom liječenja zapažene u virusnim populacijama kod tih

ispitanika, prema genotipovima. Supstitucije nastale tijekom liječenja pronađene su u oba ciljna mjesta

na koja djeluju lijekovi za HCV u 23/37 (62%) ispitanika s genotipom 1a, 1/8 (13%) ispitanika s genotipom 1b te 2/5 (40%) ispitanika s genotipom 4.

*Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 28 su M (genotip 1a) i L (genotip 1b i genotip 4a i 4d).

†Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 31 su L (genotip 1a i genotip 1b) i M (genotip 4a i 4d).

‡Referentne sekvence za NS5A na aminokiselini 58 su H (genotip 1a) i P (genotip 1b i genotip 4a i 4d).

Križna rezistencija

Elbasvir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS5A: M28Vi Q30L kod genotipa 1a, L28M/V, R30Q, L31V i Y93C kod genotipa 1b te M31V kod genotipa 4; sve one uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore NS5A. Općenito, ostale supstitucije u proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na inhibitore NS5A mogu uzrokovati rezistenciju i na elbasvir. Supstitucije u

proteinu NS5A koje uzrokuju rezistenciju na elbasvir mogu smanjiti antivirusnu aktivnost drugih inhibitora NS5A.

Kod genotipa 1a, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS3 koje

uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S,

V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Kod

genotipa 1b, grazoprevir je aktivan in vitro protiv sljedećih supstitucija u proteinu NS3 koje uzrokuju rezistenciju na druge inhibitore proteaze NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Neke

supstitucije u proteinu NS3 na mjestima A156 i D168 smanjuju antivirusnu aktivnost grazoprevira, kao i drugih inhibitora proteaze NS3/4A.

Supstitucije povezane s rezistencijom na inhibitore NS5B ne utječu na aktivnost elbasvira ni grazoprevira.

Postojanost supstitucija povezanih s rezistencijom

Postojanost supstitucija aminokiselina u proteinima NS5A i NS3 koje nastaju tijekom liječenja elbasvirom odnosno grazoprevirom ocjenjivala se u ispitivanjima faze 2 i 3 sekvenciranjem populacije (ili Sangerovim sekvenciranjem) u ispitanika s infekcijom genotipa 1 u kojih je virus na ciljnom

mjestu imao supstituciju povezanu s rezistencijom nastalu tijekom liječenja i za koje su bili dostupni

podaci za razdoblje od najmanje 24 tjedna nakon liječenja.

Virusne populacije sa supstitucijama povezanima s rezistencijom u NS5A koje su nastale tijekom

liječenja u pravilu su bile postojanije nego supstitucije povezane s rezistencijom u NS3. Među

ispitanicima s infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane s rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama u 95% (35/37) ispitanika u 12. tjednu praćenja te u 100% (9/9) ispitanika u 24. tjednu praćenja. Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane s rezistencijom u NS5A bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama u 100% (7/7) ispitanika u

12. tjednu praćenja te u 100% (3/3) ispitanika u 24. tjednu praćenja.

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1a, supstitucije povezane s rezistencijom u NS3 bile su i dalje prisutne u mjerljivim količinama u 31% (4/13) ispitanika u 24. tjednu praćenja. Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1b, supstitucije povezane s rezistencijom u NS3 bile su i dalje

prisutne u mjerljivim količinama u 50% (1/2) ispitanika u 24. tjednu praćenja.

Zbog ograničenog broja ispitanika s infekcijom genotipom 4 u kojih su se tijekom liječenja razvile

supstitucije povezane s rezistencijom u NS5A i NS3, za taj se genotip nisu mogli utvrditi trendovi

postojanosti supstitucija nastalih tijekom liječenja.

Dugoročan klinički utjecaj pojave ili postojanosti virusa koji sadrži supstitucije povezane s

rezistencijom na ZEPATIER nije poznat.

Učinak polimorfizama HCV-a prisutnih na početku ispitivanja na odgovor na liječenje

U analizama objedinjenih podataka prikupljenih u ispitanika koji su postigli SVR12 ili zadovoljili kriterije za izostanak uspješnog virološkog odgovora ocjenjivali su se prevalencija i utjecaj polimorfizama NS5A (uključujući M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N) i

polimorfizama NS3 (supstitucije na položajima 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 i 175) koji smanjuju antivirusnu aktivnost elbasvira odnosno grazoprevira in vitro više od 5 puta.

Primijećene razlike u odgovoru na liječenje prema režimu liječenja u specifičnim populacijama

bolesnika u prisutnosti ili odsutnosti polimorfizama NS5A ili NS3 na početku ispitivanja sažeto su navedene u Tablici 7.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost elbasvira/grazoprevira (istodobno primijenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR/GZR) ili elbasvira + grazoprevira (istodobno primijenjeni kao zasebni lijekovi; EBR + GZR)

ocjenjivale su se u 8 kliničkih ispitivanja u odraslih i 1 pedijatrijskom kliničkom ispitivanju, koja su

obuhvatila približno 2000 ispitanika (vidjeti Tablicu 8).

• EBR/GZR* tijekom 12 tjedana (N=316)

• Placebo tijekom

• EBR/GZR tijekom 12 tjedana (N=218)

• EBR*+GZR* tijekom 12 tjedana (N=122)

• Placebo tijekom

• EBR*+GZR* tijekom 8, 12 ili 18 tjedana (N=31,

• EBR*+GZR* + RBV^†

• EBR*+GZR* tijekom 12 tjedana (N=14)

• EBR*+GZR*+RBV^†

• EBR/GZR tijekom 12 ili 16 tjedana (N=105

• EBR/GZR+RBV^†

• EBR*+GZR*+RBV^†

• EBR/GZR tijekom 12 tjedana (N=201)

• Placebo tijekom

• EBR/GZR tijekom 12 tjedana (N=22)

GT = genotip

PN = prethodno nisu bili liječeni

PL = prethodno liječeni (nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje interferonom [IFN] ili peginterferonom alfa

[peg-IFN], s ribavirinom [RBV] ili bez njega, ili nisu podnosili prethodnu terapiju)

* EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = istodobno primijenjeni kao kombinacija fiksnih doza; EBR + GZR = primijenjeni istodobno kao zasebni lijekovi

†RBVse primjenjivao u ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg do 1400 mg, određenoj na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2)

‡ Nisu uspješno odgovorili na prethodno liječenje boceprevirom, telaprevirom ili simeprevirom u kombinaciji s

peg-IFN+RBV

U svim je ispitivanjima primarna mjera ishoda bio održan virološki odgovor (engl. sustained virologic response, SVR), koji se definirao kao vrijednost HCV RNA ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml, osim u ispitivanjima C-WORTHY i C-

SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) 12 tjedana nakon prestanka liječenja (SVR12).

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1b/1 drugo, medijan dobi iznosio je 55 godina (raspon: 22 do 82); 61% ispitanika bili su muškarci; 60% bili su bijelci; 20% bili su crnci ili Afroamerikanci; 6% bili su hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 82% ispitanika prethodno nije bilo

liječeno, dok je njih 18% prethodno primalo liječenje; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase

iznosila je 26 kg/m²; 64% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCV RNA iznad

800 000 IU/ml; 22% imalo je cirozu; 71% imalo je alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 18% imalo je istodobnu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi liječenja u ispitanika s infekcijom genotipom 1b liječenih elbasvirom/grazoprevirom tijekom 12 tjedana prikazani su u Tablici 9.

†Uključuje četiri ispitanika s infekcijom virusom genotipa 1 podtipa koji nije 1a ili 1b.

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER

*Uključuje ispitanike s virološkim probojem.

^‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave, koji su izgubljeni u razdoblju praćenja

ili one koji su prekinuli ispitivanje.

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 1a, medijan dobi iznosio je 54 godine (raspon: 19 do 76); 71% ispitanika bili su muškarci; 71% bili su bijelci; 22% bili su crnci ili Afroamerikanci; 9% bili su

hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 74% ispitanika prethodno nije bilo liječeno, dok je

njih 26% prethodno primalo liječenje; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 27 kg/m²; 75% ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCVRNA iznad 800 000 IU/ml; 23% imalo je cirozu; 72% imalo je alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 30% imalo je

istodobnu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi liječenja u ispitanika s infekcijom genotipom 1a liječenih elbasvirom/grazoprevirom tijekom 12 tjedana ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji s ribavirinom tijekom 16 tjedana prikazani su u Tablici 10.

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY i C-SURFER

*Uključuje ispitanike s virološkim probojem.

‡"Drugo" uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave, koji su izgubljeni u razdoblju praćenja

ili one koji su prekinuli ispitivanje.

^†Uključuje ispitanike za koje su postojali podaci prikupljeni sekvenciranjem na početku ispitivanja i koji su ili

postigli SVR12 ili zadovoljili kriterije za izostanak uspješnog virološkog odgovora.

§Polimorfizmi NS5A kod infekcije GT1a: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D i Y93C/H/N

Među ispitanicima s infekcijom genotipom 4, medijan dobi iznosio je 51 godinu (raspon: 28 do 75); 66% ispitanika bili su muškarci; 88% bili su bijelci; 8% bili su crnci ili Afroamerikanci; 11% bili su

hispanoameričkog ili latinoameričkog podrijetla; 77% ispitanika prethodno nije bilo liječeno, dok je njih 23% prethodno liječeno; srednja vrijednost indeksa tjelesne mase iznosila je 25 kg/m²; 56%

ispitanika je na početku ispitivanja imalo vrijednost HCVRNA iznad 800 000 IU/ml; 22% imalo je cirozu; 73% imalo je alele IL28B koji nisu bili genotipa C/C (CT ili TT), a njih 40% imalo je istodobnu HCV/HIV-1 infekciju.

Ishodi liječenja u ispitanika s infekcijom genotipom 4 liječenih elbasvirom/grazoprevirom tijekom

12 tjedana ili elbasvirom/grazoprevirom u kombinaciji s ribavirinom tijekom 16 tjedana prikazani su u Tablici 11.

¶Uključuje ispitanike iz ispitivanja C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE i C-SCAPE

*Uključuje ispitanike s virološkim probojem.

^†Oba ispitanika s relapsom imala su početnu vrijednost HCV RNA > 800 000 IU/ml.

^‡Oba ispitanika koja nisu uspjela postići SVR zbog nekog drugog razloga osim izostanka uspješnog virološkog

odgovora imala su početnu vrijednost HCV RNA ≤ 800 000 IU/ml.

§Uključuje 1 ispitanika sa statusom ciroze "nepoznato" u ispitivanju C-SCAPE.

Kliničko ispitivanje u ispitanika s kroničnom infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1 i uznapredovalom kroničnom bolešću bubrega

U ispitivanju C-SURFER, ukupni SVR postiglo je 94% (115/122) ispitanika koji su primali EBR + GZR tijekom 12 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost lijeka ZEPATIER ocjenjivala se u otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom u 22 pedijatrijska ispitanika u dobi od 12 do manje od 18 godina, koji su primali ZEPATIER tijekom 12 tjedana. Ispitanici s infekcijom virusom hepatitisa C genotipa 1a koji su imali jednu ili više

supstitucija povezanih s rezistencijom u proteinu NS5A na početku ispitivanja nisu mogli sudjelovati u

ispitivanju.

U ovom su ispitivanju prethodno neliječeni ili prethodno liječeni ispitanici u dobi od 12 do manje od 18 godina s kroničnim hepatitisom C genotipa 1 ili 4, bez ciroze, liječeni lijekom ZEPATIER tijekom 12 tjedana. Medijan dobi iznosio je 13,5 godina (raspon: 12 do 17 godina); 50% ispitanika bilo je

ženskog spola; 95% njih su bili bijelci; raspon tjelesne težine bio je od 28,1 kg do 96,5 kg;

95,5% ispitanika imalo je infekciju genotipom 1, a 4,5% njih infekciju genotipom 4; 63,6% ispitanika

prethodno nije bilo liječeno, dok ih je 36,4% prethodno bilo liječeno; 45,5% ispitanika je na početku

ispitivanja imalo vrijednost HCV RNA iznad 800 000 IU/ml. Ukupna stopa odgovora SVR12 iznosila je 100% (22/22). Sigurnost, farmakokinetika i djelotvornost opaženi u ovom ispitivanju bili su usporedivi s onima opaženima u odraslih.

Apsorpcija

Nakon primjene elbasvira/grazoprevira u ispitanika s infekcijom HCV-om, elbasvir postiže vršne koncentracije u plazmi nakon medijana Tmax od 3 sata (raspon od 3 do 6 sati), a grazoprevir nakon medijana Tmax od 2 sata (raspon od 30 minuta do 3 sata). ^{Procijenjena apsolutna bioraspoloživost}

elbasvira je 32%. Apsolutna bioraspoloživost grazoprevira nakon pojedinačne doze od 200 mg je u rasponu 15-27%, a nakon višekratnih doza od 200 mg u rasponu 20-40%.

U odnosu na primjenu natašte, primjena jednokratne doze elbasvira/grazoprevira uz obrok s visokim udjelom masti (900 kcal, 500 kcal iz masti) u zdravih ispitanika snizila je AUC0-inf i Cmax elbasvira za

^{približno 11% odnosno 15% te} povisila AUC0-inf i Cmax grazoprevira za ^{približno 1,5} puta odnosno 2,8 puta. Te razlike u izloženosti elbasviru i grazopreviru nisu klinički značajne; stoga se

elbasvir/grazoprevir može uzimati neovisno o hrani.

Farmakokinetika elbasvira slična je u zdravih ispitanika i onih zaraženih HCV-om. Izloženost grazopreviru nakon peroralne primjene približno je 2 puta veća u ispitanika zaraženih HCV-om nego u zdravih ispitanika. Populacijsko farmakokinetičko modeliranje provedeno u ispitanika zaraženih

HCV-om bez ciroze pokazalo je da geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 50 mg iznosi 2180 nM•hr odnosno 137 nM, dok geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 i Cmax ^{grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže} pri dozi od 100 mg iznosi

1860 nM•hr odnosno 220 nM. Nakon primjene elbasvira/grazoprevira jedanput na dan u ispitanika s infekcijom HCV-om, elbasvir i grazoprevir postigli su stanje dinamičke ravnoteže nakon približno 6 dana.

Distribucija

Elbasvir i grazoprevir se u velikoj mjeri (> 99,9% odnosno 98,8%) vezuju za proteine u plazmi ljudi. I elbasvir i grazoprevir vezuju se za albumin i α1-kiseli glikoprotein u serumu ljudi. Vezanje za proteine u plazmi nije značajno izmijenjeno u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre.

Eliminacija

Geometrijska srednja vrijednost prividnog terminalnog poluvijeka (% geometrijske srednje vrijednosti koeficijenta varijacije) u ispitanika zaraženih HCV-om iznosi približno 24 (24%) sata za elbasvir u dozi od 50 mg te približno 31 (34%) sat za grazoprevir u dozi od 100 mg.

Metabolizam

Elbasvir i grazoprevir djelomično se eliminiraju oksidacijskim metabolizmom, prvenstveno putem

CYP3A. U ljudskoj plazmi nisu pronađeni cirkulirajući metaboliti ni elbasvira ni grazoprevira.

Izlučivanje

Primarni put eliminacije elbasvira i grazoprevira je putem fecesa; gotovo je sva (> 90%) radioaktivno

označena doza pronađena u fecesu, dok je u mokraći pronađeno < 1% doze. Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika elbasvira bila je približno proporcionalna primijenjenoj dozi u rasponu doza

od 5 do 100 mg jedanput na dan. Farmakokinetika grazoprevira rasla je više nego proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu doza od 10 do 800 mg primijenjenih jedanput na dan u ispitanika zaraženih HCV-om.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško oštećenje funkcije bubrega

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) i nisu bili na dijalizi, vrijednosti AUC elbasvira i grazoprevira povećale su se za 86% odnosno 65% u odnosu na ispitanike bez infekcije HCV-om s normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). U ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali teško

oštećenje funkcije bubrega ovisno o dijalizi, vrijednosti AUC elbasvira i grazoprevira nisu se

promijenile u odnosu na ispitanike s normalnom funkcijom bubrega. Koncentracije elbasvira u

uzorcima dijalizata nisu bile mjerljive. Manje od 0,5% grazoprevira pronađeno je u dijalizatu tijekom

4-satne dijalize.

Populacijska farmakokinetička analiza provedena u bolesnika s HCV infekcijom pokazala je da je

među bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega AUC elbasvira i grazoprevira bio

25% odnosno 10% veći u bolesnika ovisnih o dijalizi te 46% odnosno 40% veći u bolesnika koji nisu ovisili o dijalizi u usporedbi s AUC-om elbasvira i grazoprevira u bolesnika bez teškog oštećenja funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

U ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij A [CP-A], rezultat: 5-6), AUC0-inf elbasvira smanjio se za 40%, dok se AUC0-24 grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za 70% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima.

U ispitanika bez infekcije HCV-om koji su imali umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij B [CP-B], rezultat: 7-9) i teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C [CP-C], rezultat: ^{10-15), AUC elbasvira smanjio se za 28% odnosno 12%, dok se AUC}0-24 ^{grazoprevira u stanju}

dinamičke ravnoteže povećao 5 puta odnosno 12 puta u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3).

Populacijske farmakokinetičke analize bolesnika s HCV infekcijom iz ispitivanja faze 2 i 3 pokazale su da se AUC0-24 ^{grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže povećao za približno 65%} u bolesnika s

HCV infekcijom s kompenziranom cirozom (svi su bili stadija CP-A) u usporedbi s onima bez ciroze, dok je AUC elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže bio sličan (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika elbasvira i grazoprevira ocjenjivala se u 22 pedijatrijska ispitanika u dobi od 12 i više

godina, koji su primali dnevnu dozu lijeka ZEPATIER (50 mg elbasvira/100 mg grazoprevira).

Izloženost elbasviru i grazopreviru u pedijatrijskih bolesnika bila je usporediva s onom opaženom u

odraslih.

U pedijatrijskih ispitanika u dobi od 12 ^{ili više godina} geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 i Cmax elbasvira u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 50 mg iznosila je 2410 nM•hr odnosno 190 nM, dok je geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 i Cmax ^{grazoprevira u stanju dinamičke ravnoteže} pri dozi od 100 mg iznosila 1450 nM•hr odnosno 246 nM.

Starije osobe

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je AUC elbasvira 16% veći, a AUC grazoprevira 45% veći u ispitanika u dobi od ≥ 65 godina nego u ispitanika mlađih od 65 godina. Te promjene nisu klinički značajne; stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu elbasvira/grazoprevira

na temelju dobi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je AUC elbasvira 50% veći, a

AUC grazoprevira 30% veći u žena nego u muškaraca. Te promjene nisu klinički značajne; stoga se ne

preporučuje prilagođavati dozu elbasvira/grazoprevira na temelju spola (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna težina/indeks tjelesne mase

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, tjelesna težina nije utjecala na farmakokinetiku

elbasvira. Procjenjuje se da je AUC grazoprevira 15% veći u ispitanika tjelesne težine 53 kg nego u

ispitanika tjelesne težine 77 kg. Ta promjena nije klinički značajna za grazoprevir. Stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu elbasvira/grazoprevira na temelju tjelesne težine/indeksa tjelesne mase (vidjeti dio 4.4).

Rasa/etničko podrijetlo

Prema populacijskim farmakokinetičkim analizama, procjenjuje se da je AUC elbasvira 15% veći, a

AUC grazoprevira 50% veći u Azijata nego u bijelaca. Populacijske farmakokinetičke procjene

izloženosti elbasviru i grazopreviru bile su usporedive između bijelaca i crnaca/Afroamerikanaca. Te promjene nisu klinički značajne; stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu elbasvira/grazoprevira na temelju rase/etničkog podrijetla (vidjeti dio 4.4).

Jezgra tablete natrijev laurilsulfat

vitamin E polietilenglikolsukcinat kopovidon

hipromeloza mikrokristalična celuloza manitol (E421)

laktoza hidrat

umrežena karmelozanatrij natrijev klorid

koloidni, bezvodni silicijev dioksid magnezijev stearat

Film ovojnica laktoza hidrat hipromeloza titanijev dioksid triacetin

željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) karnauba vosak

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju do uporabe radi zaštite od vlage.

Tablete su pakirane u kutiju koja sadrži dva (2) kartonska ovitka, od kojih svaki sadrži 2 aluminijska blistera sa 7 tableta zatvorena u kartonski ovitak (ukupno 28 tableta).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.