Eptifibatid Accord je namijenjen za primjenu zajedno s acetilsalicilatnom kiselinom i nefrakcioniranim heparinom.

Eptifibatid Accord je indiciran za sprječavanje ranog infarkta miokarda u odraslih osoba koji imaju nestabilnu anginu ili infarkt miokarda bez Q-zupca, u kojih se posljednja epizoda boli u prsima dogodila u posljednja 24 sata i koji imaju promjene u elektrokardiogramu (EKG) i/ili povišene srčane enzime.

Eptifibatid Accord će najviše koristiti bolesnicima pod visokim rizikom od razvoja infarkta miokarda tijekom prva 3-4 dana nakon nastupa simptoma akutne angine, uključujući, na primjer, one koji će vjerojatno biti podvrgnuti ranoj perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA) (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek se primjenjuje samo u bolnicama. Trebaju ga primjenjivati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju akutnog koronarnog sindroma.

Eptifibatid Accord otopina za infuziju mora se upotrebljavati zajedno s Eptifibatid Accord otopinom za injekciju.

Preporuča se istodobna primjena heparina ukoliko za to ne postoje kontraindikacije poput anamnestičkog podatka o trombocitopeniji povezanoj s primjenom heparina (vidjeti dio 4.4 'Primjena heparina'). Eptifibatid Accord je također namijenjen za istodobnu primjenu s acetilsalicilatnom kiselinom (ASK), budući da je dio standardnog načina zbrinjavanja bolesnika s akutnim koronarnim sindromima, ukoliko njegova primjena nije kontraindicirana.

Doziranje

Odrasli (≥ 18 godina starosti) s nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q-zupca Preporučena doza je intravenski bolus od 180 mikrograma/kg koji se daje što je moguće ranije od trenutka postavljanja dijagnoze, a nakon kojeg se nastavlja kontinuirana infuzija od

2 mikrograma/kg/min u trajanju do najviše 72 sata, do početka operacije ugradnje premosnice koronarne arterije (CABG) ili do otpusta iz bolnice (ovisno o tome što se dogodi prije). Ako se perkutana koronarna intervencija (PCI) provodi za vrijeme terapije eptifibatidom, infuziju treba nastaviti 20 do 24 sata nakon PCI, do ukupnog trajanja terapije od najduže 96 sati.

Hitna ili poluelektivna kirurška intervencija

U slučaju da je tijekom terapije eptifibatidom bolesniku potrebna hitna intervencija ili hitni kardijalni kirurški zahvat, infuziju odmah treba prekinuti. Ako je bolesniku potrebna poluelektivna operacija, infuziju eptifibatida treba prekinuti dovoljno rano da se funkcija trombocita vrati na normalnu.

Oštećenje jetre

Iskustvo primjene u bolesnika s oštećenjem jetre je vrlo ograničeno. Lijek treba primjenjivati pažljivo u bolesnika s oštećenjem jetre kod kojih bi to moglo utjecati na koagulaciju (vidjeti dio 4.3, protrombinsko vrijeme). Kontraindiciran je u bolesnika s klinički značajnim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do < 50 ml/min), treba primijeniti intravenski bolus od 180 mikrograma/kg nakon kojeg se nastavlja kontinuirana infuzija doze od 1,0 mikrogram/kg/min tijekom cijelog trajanja terapije. Ova se preporuka temelji na farmakodinamičkim i farmakokinetičkim podacima. Međutim, dostupni klinički podaci ne mogu potvrditi da ovakva prilagodba doze rezultira održanom koristi (vidjeti dio 5.1). Primjena u bolesnika s težim oštećenjem bubrega je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Zbog nedostatnih podataka nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost eptifibatida u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Intravenska primjena.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Eptifibatid Accord ne smiju koristiti bolesnici:

• preosjetljivi na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1:

  s potvrđenim gastrointestinalnim krvarenjem, jakim urogenitalnim krvarenjem ili drugim aktivnim abnormalnim krvarenjem unutar prethodnih 30 dana liječenja;

• koji su imali moždani udar unutar 30 dana prije liječenja ili hemoragijski moždani udar u povijesti bolesti;

• koji su bolovali od intrakranijalne bolesti (neoplazma, arteriovenska malformacija, aneurizma);

• koji su imali velik kirurški zahvat ili ozbiljnu ozljedu (traumu) tijekom posljednjih 6 tjedana;

• s hemoragijskom dijatezom u povijesti bolesti;

• s trombocitopenijom (< 100 000 stanica/mm³);

• s protrombinskim vremenom > 1,2 puta u odnosu na kontrolnu vrijednost ili INR ≥ 2,0;

• s teškom hipertenzijom (sistolički krvni tlak > 200 mm Hg ili dijastolički krvni tlak

  > 110 mm Hg uz terapiju antihipertenzivima);

• s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili oni koji ovise o dijalizi

• s klinički značajnim oštećenjem jetre;

• kojima se istodobno daje ili se planira davati drugi parenteralni inhibitor glikoproteina (GP) IIb/IIIa.

Krvarenje

Eptifibatid Accord je antitrombotik koji djeluje inhibicijom agregacije trombocita; stoga bolesnika treba pomno nadzirati zbog naznaka krvarenja tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8.). Žene, starije osobe, osobe male tjelesne težine ili s umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 do

≤ 50 ml/min) mogu imati povećani rizik od krvarenja. Takve bolesnike treba pažljivo nadzirati radi krvarenja.

Povećani rizik od krvarenja se može vidjeti i u bolesnika koji rano prime eptifibatid (npr. odmah po postavljenoj dijagnozi), u odnosu na primjenu neposredno prije PCI, kao što je zamijećeno u ‘Early ACS’ ispitivanju. Za razliku od odobrenog načina doziranja lijeka u EU, svi su bolesnici u tom ispitivanju primali dvostruku bolus dozu prije infuzije (vidjeti dio 5.1).

Krvarenje je najčešće na mjestu krvožilnog pristupa u bolesnika koji se podvrgavaju perkutanim arterijskim intervencijama. Potrebno je pažljivo nadzirati sva mjesta mogućeg krvarenja, kao što su npr. mjesto uvođenja katetera, mjesto uboda igle u venu ili arteriju, rezove, gastrointestinalni i urogenitalni sustav. Treba voditi računa i o ostalim potencijalnim mjestima krvarenja poput središnjeg i perifernog živčanog sustava i retroperitoneuma.

Budući da Eptifibatid Accord inhibira agregaciju trombocita, treba ga pažljivo primjenjivati s drugim lijekovima koji djeluju na hemostazu, uključujući tiklopidin, klopidogrel, trombolitike, oralne antikoagulanse, otopine dekstrana, adenozin, sulfinpirazon, prostaciklin, nesteroidne protuupalne lijekove ili dipiridamol (vidjeti dio 4.5).

Nema iskustava s primjenom eptifibatida i heparina niske molekulske težine.

Ograničeno je terapijsko iskustvo s eptifibatidom u bolesnika za koje je općenito indicirana trombolitička terapija (npr. akutni transmuralni infarkt miokarda s novim patološkim Q zupcima ili povišenim ST-segmentom ili blokom lijeve grane u EKG-u). Stoga se u takvim okolnostima ne preporuča primjena lijeka Eptifibatid Accord (vidjeti dio 4.5).

Infuziju lijeka Eptifibatid Accord treba odmah prekinuti ako nastupe okolnosti koje zahtijevaju primjenu trombolitičke terapije ili ako bolesnik mora pristupiti hitnoj ugradnji premosnice koronarne arterije (CABG) ili zahtijeva intraaortnu balon pumpu.

Dođe li do ozbiljnog krvarenja koje se ne da zaustaviti pritiskom, valja odmah prekinuti infuziju lijeka Eptifibatid Accord i nefrakcioniranog heparina koji se istodobno primjenjuje.

Arterijski postupci

Tijekom liječenja eptifibatidom dolazi do značajnog povećanja stope krvarenja, osobito u području femoralne arterije, gdje se postavlja uvodnica katetera. Treba paziti da se probije samo prednji zid femoralne arterije. Arterijske uvodnice mogu se odstraniti kad se koagulacija vrati u normalu (npr. kad je aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) manje od 180 sekundi (obično 2-6 sati nakon prestanka davanja heparina). Nakon vađenja uvodnice treba osigurati dobru hemostazu i pomno je nadzirati.

Trombocitopenija i imunogeničnost vezana uz GP IIb/IIIa inhibitore

Eptifibatid Accord inhibira agregaciju trombocita, ali čini se da ne utječe na sposobnost preživljavanja trombocita. Kao što je pokazano u kliničkim ispitivanjima, incidencija trombocitopenije bila je niska i slična u bolesnika koji su bili liječeni eptifibatidom ili placebom. Pri primjeni eptifibatida nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježena je trombocitopenija, uključujući akutnu, izraženu trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8).

Mehanizam kojim eptifibatid može inducirati trombocitopeniju, bez obzira je li ona imunološki i/ili ne-imunološki posredovana, nije u potpunosti razjašnjen. Naime, liječenje eptifibatidom je bilo povezano s pojavom antitijela koja prepoznaju GPIIb/IIIa receptore koje je zauzeo eptifibatid, što

upućuje na imunološki posredovan mehanizam. Trombocitopenija koja se javlja nakon prvog izlaganja inhibitoru GPIIb/IIIa može biti objašnjena činjenicom da se takva antitijela prirodno mogu naći u pojedinih, inače zdravih osoba.

Obzirom da ponovna izloženost bilo kojem GP IIb/IIIa ligand-mimetiku (poput abciksimaba ili eptifibatida) ili prva izloženost GP IIb/IIIa inhibitoru može biti povezano s imunološki posredovanim odgovorom u vidu trombocitopenije, praćenje je neophodno, tj. broj trombocita potrebno je provjeriti prije početka liječenja, unutar 6 sati od početka primjene, a nakon toga najmanje jednom dnevno tijekom samog liječenja ili i odmah ako nastupe klinički znakovi neočekivanog krvarenja.

Ako se utvrdi pad broja trombocita na < 100 000/mm³ ili akutno nastala teška trombocitopenija, treba odmah razmotriti prekid primjene svih lijekova za koje se zna ili za koje se sumnja da mogu imati trombocitopenični učinak, uključujući eptifibatid, heparin i klopidogrel. Odluku o transfuziji trombocita treba temeljiti na kliničkoj prosudbi u svakom pojedinom slučaju.

Nema podataka o primjeni eptifibatida u bolesnika koji su razvili imunološki posredovanu trombocitopeniju nakon primjene drugih parenteralnih inhibitora GP IIb/IIIa. Prema tome, ne preporuča se primjena eptifibatida u bolesnika koji su već doživjeli imunološki posredovanu trombocitopeniju nakon primjene GP IIb/IIIa inhibitora, uključujući eptifibatid.

Primjena heparina

Preporuča se primjena heparina ukoliko za to ne postoje kontraindikacije (kao što je pojava trombocitopenije inducirane heparinom).

Nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q-zupca : Za bolesnika koji teži ≥ 70 kg preporučuje se primjena bolus doze od 5000 jedinica, nakon koje treba uslijediti intravenska infuzija od

1000 jedinica/h. Ako bolesnik ima < 70 kg, preporuča se doza od 60 jedinica/kg u bolusu, nakon koje treba uslijediti infuzija od 12 jedinica/kg/h. Valja pratiti aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) da bi se održala vrijednost između 50 i 70 sekundi. Pri vrijednosti većoj od 70 sekundi može biti povećan rizik od krvarenja.

Ako je potrebno u uvjetima nestabilne angine ili infarkta miokarda bez Q-zupca izvesti PCI, potrebno je pratiti aktivirano vrijeme zgrušavanja (ACT) kako bi se održala vrijednost između 300 i

350 sekundi. Primjenu heparina valja prekinuti ako ACT premaši 300 sekundi i ne smije se primjenjivati dok ACT ne padne ispod 300 sekundi.

Praćenje laboratorijskih vrijednosti

Prije infuzije lijeka Eptifibatid Accord, preporučuju se sljedeći laboratorijski testovi u cilju otkrivanja postojećih hemostatskih poremećaja: protrombinsko vrijeme (PV) i aPTT, serumski kreatinin, broj trombocita, razina hemoglobina i hematokrita. Hemoglobin, hematokrit i broj trombocita treba također provjeriti i unutar 6 sati od početka liječenja, a nakon toga najmanje jednom dnevno tijekom samog liječenja (ili češće ako postoje dokazi značajnog pada). Ako broj trombocita padne ispod

100 000/mm³, treba ponoviti test broja trombocita kako bi se isključila pseudotrombocitopenija. Treba ukinuti nefrakcionirani heparin. Ako se bolesnik podvrgava PCI, treba mjeriti i ACT.

Natrij

Ovaj lijek sadrži 172 mg natrija po bočici, što odgovara 8,6 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Varfarin i dipiridamol

Nema pokazatelja da eptifibatid povećava rizik od većih i manjih krvarenja povezanih s istodobnom primjenom varfarina i dipiridamola. Nema pokazatelja da su bolesnici liječeni eptifibatidom, a imali su protrombinsko vrijeme (PV) > 14,5 sekundi i istodobno primali varfarin, bili izloženi većem riziku od krvarenja.

Eptifibatid i trombolitici

Ograničeni su podaci o primjeni eptifibatida u bolesnika koji primaju i trombolitike. Nema konzistentnih dokaza da eptifibatid povećava rizik od većih i manjih krvarenja povezanih s primjenom tkivnog aktivatora plazminogena u studijama s bolesnicima podvrgnutim PCI ili s akutnim infarktom miokarda. Čini se, međutim, da je eptifibatid povećao rizik od krvarenja kad se davao sa streptokinazom u istraživanjima na bolesnicima s akutnim infarktom miokarda. Kombinacija smanjene doze tenekteplaze i eptifibatida u usporedbi s placebom i eptifibatidom značajno je povisila rizik i velikih i manjih krvarenja kada je primjenjivana istodobno u ispitivanju na bolesnicima s akutnim infarktom miokarda sa ST-elevacijom.

U ispitivanju akutnog infarkta miokarda koje je uključivalo 181 bolesnika, eptifibatid (pri doziranju bolus injekcija do 180 mikrograma/kg, nakon kojih je uslijedila infuzija u dozama do

2 mikrograma/kg/min tijekom najviše 72 sata) je primijenjen zajedno sa streptokinazom (1,5 milijuna jedinica kroz 60 minuta). Pri najvišim ispitivanim brzinama infuzije (1,3 mikrograma/kg/min i

2,0 mikrograma/kg/min), eptifibatid je bio povezan s povećanom incidencijom krvarenja i transfuzije u usporedbi s incidencijom prilikom primjene same streptokinaze.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni eptifibatida u trudnica.

Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu trudnoće, embriofetalnog razvoja, poroda i postnatalnog razvoja (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Eptifibatid Accord ne treba primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju jasne potrebe. Dojenje

Nije poznato izlučuje li se eptifibatid u majčino mlijeko. Preporučuje se prekinuti dojenje za vrijeme liječenja eptifibatidom.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku lijeka eptifibatida na plodnost u ljudi.

Nije značajno, budući da je Eptifibatid Accord namijenjen liječenju isključivo hospitaliziranih bolesnika.

Većina nuspojava u bolesnika liječenih eptifibatidom obično je vezana uz krvarenja ili kardiovaskularne događaje koji su česti u toj populaciji bolesnika.

Klinička ispitivanja

Izvori podataka za procjenu učestalosti nuspojava uključivali su dva klinička ispitivanja faze III (PURSUIT i ESPRIT). Ova su ispitivanja ukratko opisana u nastavku teksta.

PURSUIT: randomizirana, dvostruka slijepa procjena djelotvornosti i sigurnosti primjene eptifibatida u odnosu na placebo, u smanjenju smrtnosti i (re)infarkta miokarda u bolesnika s nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q-zupca.

ESPRIT: dvostruko slijepo, multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje s paralelnim skupinama, kojim se ispitivala sigurnost i djelotvornost terapije eptifibatidom u bolesnika predviđenih za ne-hitnu perkutanu koronarnu intervenciju (PCI) s implantacijom stenta.

U PURSUIT ispitivanju prikupljani su podaci za krvarenja i događaje nevezane uz krvarenja nakon otpusta iz bolnice do kontrolne posjete 30. dana. U ESPRIT ispitivanju krvarenja su procjenjivana nakon 48 sati, a događaji nevezani uz krvarenja 30. dana. Dok su TIMI kriteriji za krvarenje (engl. Thrombolysis in Myocardial Infarction) korišteni za kategorizaciju incidencije velikih i manjih krvarenja i u ispitivanju PURSUIT i u ESPRIT, podaci za PURSUIT su prikupljani unutar 30 dana, dok su podaci za ESPRIT bili ograničeni na događaje unutar 48 sati ili do otpusta, što je nastupilo ranije.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (> 1/10), često (> 1/100 i < 1/10), manje često (> 1/1000 i < 1/100), rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). To su apsolutne frekvencije učestalosti bez uzimanja u obzir stope pri primjeni placeba. Za pojedine nuspojave, ako su podaci bili dostupni i iz PURSUIT i ESPRIT ispitivanja, za procjenu učestalosti nuspojave korištena je najviša prijavljena incidencija.

Treba napomenuti da uzročno-posljedična veza nije utvrđena za sve nuspojave.

Kardijalni arest, kongestivno zatajenje srca, fibrilacija atrija, hipotenzija i šok koji se ubrajaju u česte nuspojave iz PURSUIT ispitivanja, bile su događaji vezani uz osnovnu bolest.

Primjena eptifibatida je povezana s porastom broja velikih i manjih krvarenja klasificiranih prema TIMI kriterijima. U preporučenim terapijskim dozama primijenjenim u PURSUIT ispitivanju koje je uključivalo gotovo 11 000 bolesnika, krvarenje je bila najčešća komplikacija tijekom terapije eptifibatidom. Najčešće su krvarenja kao komplikacije bile povezane s invazivnim kardijalnim procedurama (povezane s ugradnjom premosnice koronarne arterije - CABG ili na mjestu punkcije femoralne arterije).

Manje krvarenje definirano je u PURSUIT-u kao spontana teška hematurija, spontana hematemeza, vidljiv gubitak krvi sa smanjenjem hemoglobina za više od 3 g/dl, ili smanjenje hemoglobina za više od 4 g/dl kad mjesto krvarenja nije vidljivo. Tijekom liječenja eptifibatidom u ovom ispitivanju manje krvarenje je bilo vrlo česta komplikacija (>1/10 ili 13,1 % uz eptifibatid u odnosu na 7,6 % uz placebo). Krvarenje je bilo češće u bolesnika koji su istodobno primali heparin i bili podvrgnuti PCI, kad je ACT premašio 350 sekundi (vidjeti dio 4.4., Primjena heparina).

Velika krvarenja definirana su u PURSUIT ispitivanju ili kao intrakranijalno krvarenje ili kao pad koncentracija hemoglobina za više od 5 g/dl. Veliko krvarenje bilo je također vrlo često, a zabilježeno je češće u bolesnika liječenih eptifibatidom nego onih koji su primali placebo u PURSUIT ispitivanju (≥1/10 ili 10,8 % prema 9,3 %), no bilo je manje često zabilježeno u većini bolesnika koji nisu bili podvrgnuti CABG-u unutar 30 dana od uključenja u ispitivanje. U bolesnika podvrgnutih CABG-u, incidencija krvarenja nije bila povišena primjenom eptifibatida u usporedbi s ispitanicima na placebu. U podskupini bolesnika koji su išli na PCI, veliko krvarenje zabilježeno je često, u 9,7 % bolesnika liječenih eptifibatidom naspram 4,6 % bolesnika koji su primali placebo.

Incidencija teških i po život opasnih krvarenja u bolesnika koji su dobivali eptifibatid bila je 1,9 % u usporedbi s 1,1 % bolesnika koji su dobivali placebo. Liječenje eptifibatidom neznatno je povećalo potrebu za transfuzijom krvi (11,8 % prema 9,3 % za placebo).

Promjene do kojih dolazi za vrijeme liječenja eptifibatidom posljedica su njegovog poznatog farmakološkog djelovanja, tj. inhibicije agregacije trombocita. Stoga su promjene u laboratorijskim parametrima povezane s krvarenjem (npr. vrijeme krvarenja) uobičajene i očekivane. Između bolesnika koji su dobivali eptifibatid ili placebo nisu uočene vidljive razlike u vrijednostima pretraga jetrene funkcije (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirubin, alkalna fosfataza) ili bubrežne funkcije (serumski kreatinin, ureja u krvi).

Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Podaci o predoziranju eptifibatidom u ljudi krajnje su ograničeni. Ne postoje naznake teških nuspojava povezanih sa slučajnim davanjem velikih bolus doza, brzim infuzijama prijavljenim kao predoziranje ili visokim kumulativnim dozama. U ispitivanju PURSUIT, 9 je bolesnika primilo doze bolusa i/ili infuzije koje su bile više nego dvostruko veće od onih preporučenih, ili za koje je ispitivač ustanovio da su primili preveliku dozu. Niti jedan od tih bolesnika nije pretjerano krvario, iako je zabilježeno da je jedan bolesnik koji je imao operaciju ugradnje srčane premosnice umjereno krvario. Specifično, niti jedan bolesnik nije razvio intrakranijalno krvarenje.

Prevelika doza eptifibatida potencijalno može izazvati krvarenje. Zbog kratkog poluvijeka i vrlo brzog klirensa, djelovanje eptifibatida može se brzo zaustaviti prekidanjem infuzije. Stoga, iako se eptifibatid može dijalizirati, nije vjerojatno da će biti potrebna dijaliza.