Gardasil suspenzija za injekciju

Farmakoterapijska skupina: virusna cjepiva, ATK oznaka: J07BM01

Mehanizam djelovanja

Gardasil je adjuvantno neinfektivno četverovalentno rekombinantno cjepivo pripremljeno od visoko pročišćenih čestica nalik virusu glavnog L1 proteina kapside HPV-a tipova 6, 11, 16 i 18. Ove čestice nalik virusu ne sadrže virusnu DNA, ne mogu inficirati stanice, umnožavati se ili uzrokovati bolest.

HPV inficira samo ljude, no ispitivanja analognih papilomavirusa u životinja upućuju na to da je djelotvornost cjepiva s L1 česticama nalik virusu povezana s razvojem humoralnog imunološkog odgovora.

Procjenjuje se da su HPV 16 i 18 odgovorni za oko 70 % slučajeva raka vrata maternice i 75-80 % slučajeva raka anusa; 80 % adenokarcinoma in situ (AIS); 45-70 % cervikalnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja (CIN 2/3); 25 % cervikalnih intraepitelnih neoplazija niskoga stupnja

(CIN 1); oko 70 % vulvarnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja povezanih s HPV-om

(VIN 2/3) odnosno vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja (VaIN 2/3) te 80 % analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja (AIN 2/3 ) povezanih s HPV-om. HPV tipovi 6 i 11

odgovorni su za oko 90 % slučajeva genitalnih bradavica te 10 % cervikalnih intraepitelnih neoplazija

niskoga stupnja (CIN 1). CIN 3 i AIS općenito se smatraju izravnim prethodnicima invazivnog raka

vrata maternice.

Izraz "premaligne genitalne lezije" iz dijela 4.1 odnosi se na cervikalnu intraepitelnu neoplaziju visokoga stupnja (CIN 2/3), vulvarnu intraepitelnu neoplaziju visokoga stupnja (VIN 2/3) odnosno vaginalnu intraepitelnu neoplaziju visokoga stupnja (VaIN 2/3).

Izraz "premaligne analne lezije" u dijelu 4.1 odgovara analnoj intraepitelnoj neoplaziji visokog stupnja (AIN 2/3).

Ova se indikacija temelji na djelotvornosti koju je Gardasil pokazao u žena u dobi od 16 do 45 godina i u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i na imunogenosti koju je Gardasil pokazao u djece i adolescenata u dobi od 9 do 15 godina.

Klinička ispitivanja

Djelotvornost u žena u dobi od 16 do 26 godina

Djelotvornost cjepiva Gardasil u žena u dobi od 16 do 26 godina ocijenjena je u 4 placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, randomizirana klinička ispitivanja faze II i III obuhvaćajući ukupno 20 541 žena, koje su uključene i cijepljene bez prethodnoga probirnog testiranja na infekciju HPV om.

Primarni ishodi djelotvornosti obuhvatili su lezije povezane s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 stidnice i rodnice (genitalne bradavice, VIN, VaIN), CIN bez obzira na stupanj i karcinome vrata maternice (Protokol 013, FUTURE I), CIN 2/3, AIS i karcinom vrata maternice povezane s HPV tipovima 16 ili 18 (Protokol 015, FUTURE II), perzistentnu infekciju i bolest povezanu s HPV tipovima 6, 11, 16 ili

18 (Protokol 007) te perzistentnu infekciju povezanu s HPV-om tipa 16 (Protokol 005). Primarne analize djelotvornosti s obzirom na tipove HPV-a sadržane u cjepivu (HPV 6, 11, 16 i 18) provedene su u populaciji kod koje je ispitivanje djelotvornosti provedeno u skladu s planom ispitivanja [engl. per-protocol efficacy (PPE)] (tj. sve 3 doze cjepiva primijenjene su u roku od 1 godine od uključenja,

nije bilo velikih odstupanja od plana ispitivanja, sudionice ispitivanja nisu bile izložene relevantnim

tipovima HPV-a prije 1. prve doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec)).

Prikazani rezultati djelotvornosti objedinjuju analize više protokola ispitivanja. Djelotvornost protiv CIN-a 2/3 povezanog s HPV tipovima 16 i 18 odnosno AIS-a temelji se na podacima iz protokola 005 (ishodi vezani samo uz tip 16), 007, 013 te 015. Djelotvornost za ostale ishode temelji se na

protokolima 007, 013 i 015. Medijan trajanja praćenja iznosio je 4,0 godina u protokolu 005, 3,0

godina u protokolu 007, 3,0 godina u protokolu 013 te 3,0 godina u protokolu 015. Medijan trajanja praćenja u svim protokolima (005, 007, 013 i 015) zajedno iznosio je 3,6 godina. Rezultati pojedinačnih ispitivanja potvrđuju rezultate dobivene objedinjenom analizom. Gardasil se pokazao djelotvornim protiv bolesti uzrokovanih bilo kojim od četiri tipova HPV-a sadržanih u cjepivu. Na

kraju ispitivanja, ispitanici uključeni u dva ispitivanja III faze (protokoli 013 i 015) praćeni su do 4 godine (medijan 3,7 godina).

U kliničkim su se ispitivanjima cervikalna intraepitelna neoplazija (CIN) stupnja 2/3 (umjerena do teška displazija) te adenokarcinom in situ (AIS) koristili kao zamjenski markeri raka vrata maternice.

U dugotrajnom produžetku ispitivanja prema Protokolu 015, praćeno je 2536 žena cijepljenih cjepivom Gardasil koje su uključene u temeljno ispitivanje u dobi od 16 do 23 godine. U PPE populaciji nije bio opažen nijedan slučaj HPV bolesti (visoki stupanj CIN-a povezan s tipovima HPV-a 6/11/16/18) u razdoblju od približno 14 godina (medijan trajanja praćenja od 11,9 godina). U tom je ispitivanju statistički pokazano da zaštita traje približno 12 godina.

Djelotvornost u žena koje nisu bile izložene relevantnim tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu

Djelotvornost se počela mjeriti nakon posjeta u 7-om mjesecu ispitivanja. Pri uključenju u ispitivanje

sveukupno 73 % žena nije bilo izloženo nijednom od 4 tipa HPV-a (PCR negativno i seronegativno).

U Tablici 2 prikazani su rezultati ispitivanja djelotvornosti s obzirom na relevantne ishode analizirane

2 godine nakon uključenja u ispitivanje i na kraju ispitivanja (medijan trajanja praćenja = 3,6 godina) u populaciji koja je završila ispitivanje po protokolu.

U dopunskoj analizi ocijenjena je djelotvornost cjepiva Gardasil protiv CIN-a 3 i AIS-a povezanih s HPV tipovima 16 i 18.

Tablica 2: Analiza djelotvornosti cjepiva Gardasil protiv lezija visokog stupnja vrata maternice u PPE populaciji

*Ispitanici s najmanje jednim kontrolnim pregledom nakon 7. mjeseca ispitivanja

**Na temelju virološkog nalaza, prvi slučaj CIN-a 3 u bolesnice kronično inficirane HPV-om tip 52 vjerojatno je uzročno povezan s HPV-om tip 52. Od 11 uzoraka samo u jednome je pronađen HPV tip 16 (u 32,5 mjesecu praćenja) te nije pronađen u tkivu dobivenom elektrokirurškom ekscizijom s pomoću petlje (LEEP). U drugom

CIN 3 slučaju zabilježenom u bolesnice inficirane tipom 51 HPV-a 1. dana ispitivanja (u 2 od 9 uzoraka), ustanovljeni su HPV 16 biopsijom u 51-om mjesecu (u 1 od 9 uzoraka) i HPV 56 u 3 od 9 uzoraka u 52-om mjesecu u tkivu uzetom ekscizijom tijekom LEEP.

***Bolesnici su bili praćeni do 4 godine (medijan 3,6 godina)

Napomena: Točke procjene i intervali pouzdanosti prilagođeni su osobi-vremenu praćenja.

Na kraju ispitivanja i u kombiniranim protokolima;

• djelotvornost cjepiva Gardasil protiv CIN-a 1 povezanog s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18

  iznosila je 95,9 % (95 % CI: 91,4; 98,4),

• djelotvornost cjepiva Gardasil protiv CIN-a (1, 2, 3) ili AIS-a povezanih s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18 iznosila je 96,0 % (95 % CI: 92,3; 98,2),

• djelotvornost cjepiva Gardasil protiv VIN-a 2/3 povezanog s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18 iznosila je 100 % (95 % CI: 67,2; 100) i za VaIN-a 2/3 povezanog s istim tipovima virusa 100 % (95 % CI: 55,4; 100),

• djelotvornost cjepiva Gardasil protiv genitalnih bradavica povezanih s HPV-om tipova 6, 11, 16

i 18 iznosila je 99,0 % (95 % CI: 96,2; 99,9).

U Protokolu 012, djelotvornost cjepiva Gardasil protiv 6 mjesečne perzistentne infekcije [uzorci

pozitivni na dva ili više uzastopnih pregleda u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec) ili dulje] povezane s tipom 16 HPV-a iznosila je 98,7 % (95 % CI: 95,1; 99,8), a protiv infekcije tipom 18 HPV-a iznosila je 100,0 % (95 % CI: 93,2; 100,0) nakon razdoblja praćenja u trajanju do 4 godine (prosječno

3,6 godina). Kod perzistentne infekcije u trajanju od 12 mjeseci, djelotvornost protiv tipa 16 HPV-a iznosila je 100,0 % (95 % CI: 93,9; 100,0), a protiv tipa 18 HPV-a 100,0 % (95 % CI: 79,9; 100,0).

Djelotvornost u žena s infekcijom ili bolešću izazvanom HPV-om tipova 6, 11, 16 ili 18 dokazanom

1. dana ispitivanja

Nije bilo dokaza o zaštiti od bolesti prouzročene tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu na koje su žene bile PCR pozitivne 1. dana ispitivanja. Žene koje su prije cijepljenja već bile inficirane jednim ili više tipova HPV-a sadržanim u cjepivu bile su zaštićene od kliničke bolesti prouzročene preostalim tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu.

Djelotvornost u žena s ili bez prethodne infekcije ili bolesti izazvane HPV-om tipova 6, 11, 16 ili 18

Modificiranu populaciju predviđenu za liječenje (ITT) činile su žene bez obzira na njihov HPV status

1. dana ispitivanja, koje su primile barem jednu dozu cjepiva i u kojih je brojanje slučajeva počelo 1 mjesec nakon 1. doze. Ova je populacija slična općoj populaciji žena s obzirom na prevalenciju

infekcije ili bolesti izazvane HPV-om u trenutku uključenja. Rezultati ispitivanja sažeti su u Tablici 3.

Tablica 3: Djelotvornost cjepiva Gardasil spram cervikalnih lezija visokog stupnja u modificiranoj ITT populaciji uključujući žene bez obzira na početni HPV status

*Ispitanice s najmanje jednim kontrolnim pregledom 30 dana nakon 1. dana ispitivanja.

**Postotak djelotvornosti izračunat temeljem svih protokola zajedno. Djelotvornost za CIN 2/3 ili AIS povezanih s tipom 16/18 HPV-a temelji se na podacima iz protokola 005 (ishodi povezani samo s tipom 16), 007, 013 i 015. Bolesnici su bili praćeni do 4 godine (medijan = 3,6 godina)

Napomena: Točke procjene i intervali pouzdanosti prilagođeni su osobi-vremenu praćenja.

Djelotvornost protiv VIN-a 2/3 povezanog s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18 iznosila je 73,3 % (95 %

CI: 40,3; 89,4), protiv VaIN-a 2/3 povezanog s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18 iznosila je 85,7 % (95 %

CI: 37,6; 98,4), a protiv genitalnih bradavica povezanih s HPV-om tipova 6, 11, 16 i 18 iznosila je 80,3 % (95 % CI: 73,9; 85,3) na kraju ispitivanja u svim protokolima zajedno.

Ukupno je 12 % populacije iz svih ispitivanja imalo 1. dana ispitivanja patološke nalaze Papa testa koji su ukazivali na CIN. Među ženama s patološkim nalazima Papa testa 1. dana ispitivanja, djelotvornost cjepiva pokazala se visokom u onih koje do ulaska u ispitivanje nisu bile izložene

odgovarajućim tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu. Nije zamijećeno zaštitno djelovanje cjepiva

među ženama s patološkim nalazima Papa testa prvoga dana ispitivanja koje su pri ulasku u ispitivanje

već bile inficirane odgovarajućim tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu.

Zaštita od ukupnoga opterećenja bolešću vrata maternice uzrokovane HPV-om u žena u dobi od 16 do 26 godina

Utjecaj cjepiva Gardasil na ukupni rizik od bolesti vrata maternice uzrokovane HPV-om (tj. bolest uzrokovana bilo kojim tipom HPV-a) procijenjen je u 17 599 ispitanika uključenih u dva ispitivanja djelotvornosti faze III (Protokoli 013 i 015), počevši 30 dana nakon primitka prve doze cjepiva.

Primjena cjepiva Gardasil u žena koje nikad nisu bile izložene nekom od 14 čestih tipova HPV-a i s negativnim nalazima Papa testa 1. dana ispitivanja, smanjila je incidenciju CIN-a 2/3 odnosno AIS-a uzrokovanog HPV-om, bez obzira radi li se o tipovima sadržanim u cjepivu ili ne, za 42,7 % (95 % CI: 23,7; 57,3) te genitalnih bradavica za 82,8 % (95 % CI: 74,3; 88,8) na kraju ispitivanja.

U modificiranoj ITT populaciji, korist od cijepljenja s obzirom na ukupnu incidenciju CIN-a 2/3 odnosno AIS-a (uzrokovanih bilo kojim tipom HPV-a) te na genitalne bradavice, bila je znatno manja, sa smanjenjem od 18,4 % (95 % CI: 7,0; 28,4) za CIN 2/3 i AIS odnosno 62,5 % (95 % CI: 54,0; 69,5)

za genitalne bradavice, budući da Gardasil ne utječe na tijek infekcije odnosno bolesti koje su bile

prisutne na početku cijepljenja.

Utjecaj na konačne postupke terapije vrata maternice

Utjecaj cjepiva Gardasil na stope konačnih postupaka terapije vrata maternice bez obzira koji je tip HPV-a uzročnik, procijenjen je u 18 150 ispitanika obuhvaćenih Protokolima 007, 013 i 015. U populaciji koja nikada nije bila izložena HPV-u (bez prethodnog kontakta s 14 uobičajenih tipova HPV-a i s negativnim Papa testom 1. dana ispitivanja), Gardasil je smanjio udio žena koje su bile podvrgnute konačnim postupcima terapije vrata maternice (elektrokirurškoj eksciziji s pomoću petlje ili klasičnoj konizaciji) za 41,9 % (95 % CI: 27,7; 53,5) na kraju ispitivanja. U populaciji predviđenoj za liječenje ovo je smanjenje iznosilo 23,9 % (95 % CI: 15,2; 31,7).

Djelotvornost ukrižene zaštite

Nakon medijana trajanja praćenja od 3,7 godine (na kraju ispitivanja), analizirani su objedinjeni podaci ispitivanja faze III (N = 17 599) u kojima je ispitana djelotvornost cjepiva Gardasil protiv CIN- a (bez obzira na stupanj) i CIN-a 2/3 ili AIS-a uzrokovanih s 10 HPV tipova koji nisu sadržani u cjepivu (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) strukturno povezanih s HPV-om 16 odnosno 18. Izmjerena je djelotvornost s obzirom na ishode bolesti uzrokovane unaprijed određenim kombinacijama HPV tipova koji nisu sadržani u cjepivu. Ispitivanja nisu imala snagu da ocijene

djelotvornost protiv bolesti uzrokovanih pojedinim tipovima HPV-a.

Glavna je analiza provedena u populacijama s obzirom na određeni tip virusa, u kojima su žene morale imati negativne nalaze za analizirani tip, ali su mogle imati pozitivne nalaze za ostale tipove HPV-a (96 % ukupne populacije). Analiza primarne vremenske točke nakon 3 godine nije pokazala statističku

značajnost za sve unaprijed određene ishode. U Tablici 4 prikazani su konačni rezultati s kraja

ispitivanja koji objedinjuju incidenciju CIN-a 2/3 i AIS-a u ovoj populaciji nakon medijana trajanja

praćenja od 3,7 godina. Za složene ishode, statistički značajna djelotvornost protiv bolesti utvrđena je

za tipove HPV-a koji su filogenetski srodni s HPV-om 16 (ponajviše HPV 31), dok za tipove HPV-a filogenetski povezane s HPV-om 18 (uključujući HPV 45) statistički značajna djelotvornost nije utvrđena. Za 10 pojedinih tipova HPV-a, statistička značajnost utvrđena je jedino za HPV 31.

Tablica 4: Rezultati za CIN 2/3 odnosno AIS u pojedinaca koji nisu bili izloženi specifičnom tipu HPV- a^†(konačni rezultati ispitivanja)

† Ispitivanja nisu imala takvu snagu da bi se mogla procijeniti djelotvornost protiv bolesti prouzročenih

pojedinim tipovima HPV-a.

‡ Djelotvornost se temeljila na smanjenju broja CIN-a 2/3 odnosno AIS-a povezanih s tipom HPV-a 31

§ Djelotvornost se temeljila na smanjenju broja CIN-a 2/3 odnosno AIS-a povezanih s tipovima HPV-a 31, 33, 52 i 58

^║ Uključuje tipove HPV-a 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 i 59 utvrđene pretragom, a koji nisu obuhvaćeni

cjepivom.

Djelotvornost u žena u dobi od 24 do 45 godina

Djelotvornost cjepiva Gardasil u žena u dobi od 24 do 45 godina ocijenjena je u 1 placebom

probirnog testiranja na prisutnost infekcije HPV-om.

kontroliranom, dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju III faze (Protokol 019, FUTURE III) koje je obuhvatilo ukupno 3817 žena, koje su bile uključene i cijepljene bez prethodnog

Primarni ishodi djelotvornosti bili su kombinirana incidencija perzistentne infekcije (koja traje 6 mjeseci), genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i karcinoma vrata maternice povezanih s tipovima HPV-a 6, 11, 16 ili 18 i kombinirana incidencija tih

promjena povezanih s tipom 16 ili tipom 18 HPV-a. Medijan trajanja praćenja u ovom ispitivanju

iznosio je 4,0 godina.

U dugotrajnom produžetku ispitivanja prema Protokolu 019, praćeno je 685 žena cijepljenih cjepivom Gardasil koje su uključene u temeljno ispitivanje u dobi od 24 do 45 godina. U PPE populaciji, nije bio opažen nijedan slučaj HPV bolesti (bilo koji stupanj CIN-a povezan s HPV tipovima 6/11/16/18 i genitalne bradavice) tijekom 10,1 godine (medijan praćenja od 8,7 godina).

Djelotvornost u žena koje nisu bile izložene odgovarajućem(im) tipu(ovima) HPV-a iz cjepiva

Primarne analize djelotvornosti provele su se u populaciji prema protokolu za djelotvornost (PPE) (tj.

sva 3 cijepljenja u roku od 1 godine od uključenja, bez većih odstupanja od protokola i bez kontakta s odgovarajućim tipom/tipovima HPV-a prije 1. doze cjepiva pa do 1 mjesec nakon 3. doze (7. mjesec ispitivanja). Djelotvornost se mjerila počevši s kontrolnim pregledom u 7. mjesecu ispitivanja.

Ukupno 67 % žena nije bilo izloženo (PCR negativni i seronegativni nalazi) niti jednom od 4 tipa HPV-a u trenutku uključenja u ispitivanje.

Djelotvornost cjepiva Gardasil s obzirom na kombiniranu incidenciju perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i karcinoma vrata maternice povezanih s tipovima HPV-a 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 88,7 % (95 % CI: 78,1; 94,8).

Djelotvornost cjepiva Gardasil s obzirom na kombiniranu incidenciju perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i karcinoma vrata maternice povezanih s tipovima HPV-a 16 ili 18 iznosila je 84,7 % (95 % CI: 67,5; 93,7).

Djelotvornost u žena sa i bez prethodne infekcije ili bolesti prouzročene HPV-om 6, 11, 16 ili 18 Analiza cjelokupne populacije (tzv. populacije previđene za liječenje - ITT) uključuje žene bez obzira

na njihov HPV status 1. dana ispitivanja, koje su primile najmanje jednu dozu cjepiva i u kojih je

brojenje slučajeva počelo 1. dana. Ta je populacija u trenutku uključivanja bila slična općoj populaciji žena s obzirom na prevalenciju infekcije ili bolesti prouzročene HPV-om.

Djelotvornost cjepiva Gardasil obzirom na kombiniranu incidenciju perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i karcinoma vrata maternice povezanih s HPV-om 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 47,2 % (95 % CI: 33,5; 58,2).

Djelotvornost cjepiva Gardasil s obzirom na kombiniranu incidenciju perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i karcinoma vrata maternice povezanih s HPV-om 16 ili 18 iznosila je 41,6 % (95 % CI: 24,3; 55,2).

Djelotvornost u žena (u dobi od 16 do 45 godina) s dokazanom prethodnom infekcijom tipom HPV-a koji se nalazi u cjepivu (seropozitivne), čija se prisutnost nije mogla utvrditi na početku cijepljenja

(PCR negativne)

U post hoc analizama žena (koje su primile najmanje jednu dozu cjepiva) s dokazanom prethodnom infekcijom tipom HPV-a iz cjepiva (seropozitivne) koja se nije mogla utvrditi (PCR negativne) na početku cijepljenja, djelotvornost cjepiva Gardasil u sprječavanju povratka istog tipa HPV-a bila je 100 % (95 % CI: 62,8; 100,0; 0 naspram 12 slučajeva [n = 2572 iz svih ispitivanja u mladih žena]) kad

se radilo o CIN-u 2/3, VIN-u 2/3, VaIN-u 2/3 i genitalnim bradavicama povezanima s tipovima HPV-a 6, 11, 16 i 18 u žena u dobi od 16 do 26 godina. Djelotvornost je bila 68,2 % (95 % CI: 17,9; 89,5; 6 naspram 20 slučajeva [n= 832 iz ispitivanja u mladih i odraslih žena zajedno]) kad se radilo o

perzistentnoj infekciji prouzročenoj HPV-om 16 i 18 u žena u dobi od 16 do 45 godina.

Djelotvornost u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina

Ocijenjena je djelotvornost protiv HPV tipova 6,11,16 i 18 povezanih s pojavom vanjskih genitalnih bradavica, intraepitelijalne neoplazije penisa/perinealne/perianalne regije (PIN) stupnjeva 1/2/3 i perzistentne infekcije.

Djelotvornost primjene cjepiva Gardasil u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina procijenjena je u 1 placebom kontroliranom, dvostruko slijepom, randomiziranom ispitivanju faze III (Protokol 020) koje je obuhvatilo ukupno 4055 muškaraca koji su bili uključeni i cijepljeni bez prethodnog testiranja na

prisutnost HPV infekcije. Medijan trajanja praćenja iznosio je 2,9 godina.

U podskupini od 598 muškaraca (GARDASIL=299; placebo= 299) u Protokolu 020 koji su sami označili da su imali spolne odnose sa muškarcima (MSM), bila je procijenjena djelotvornost cjepiva protiv analne intraepitelijalne neoplazije (AIN stupanj 1/2/3) i karcinoma anusa, te intraanalne

perzistentne infekcije.

U muškaraca koji imaju spolne odnose sa drugim muškarcima postoji veći rizik od analne HPV infekcije u odnosu na opću populaciju; očekuje se da će potpuna korist od cijepljenja opće populacije u smislu prevencije analnog karcinoma biti vrlo niska.

HIV infekcija bila je isključni kriterij (vidjeti dio 4.4).

Djelotvornost u muškaraca koji do sada nisu bili u kontaktu s relevantnim tipovima HPV-a sadržanim

u cjepivu

Primarne analize djelotvornosti, s obzirom na tipove HPV-a sadržane u cjepivu (HPV 6, 11, 16, 18) provedene su u populaciji kod koje je ispitivanje provedeno u skladu s protokolom za djelotvornost (PPE) (tj. primili su sve 3 doze cjepiva unutar jedne godine od uključenja, bez devijacija u protokolu i koji nisu imali infekciju s relevantnim tipovima HPV-a prije primjene 1. doze i do mjesec dana nakon

primjene 3. doze (7. mjesec)). Djelotvornost se počela mjeriti nakon pregleda u 7-om mjesecu ispitivanja. U vrijeme uključivanja sveukupno 83 % muškaraca (87 % heteroseksualnih muškaraca i

61 % muškaraca koji su imali spolne odnose sa drugim muškarcima) nije imalo infekciju (PCR negativni i seronegativni) s niti jednim od 4 HPV tipa.

Analna intraepitelijalna neoplazija (AIN) stupnja 2/3 (srednje teška do teška displazija) korištena je u kliničkim ispitivanjima kao zamjenski marker za karcinom anusa.

Podaci o djelotvornosti za relevantne ishode analizirani na kraju ispitivanja (medijan trajanja praćenja 2,4 godine) u populaciji koja je završila ispitivanje u skladu s protokolom prikazani su u Tablici 5.

Djelotvornost protiv PIN-a stupnjeva 1/2/3 nije bila prikazana.

Tablica 5: Djelotvornost cjepiva Gardasil protiv vanjskih genitalnih lezija u PPE* populaciji,

muškarci u dobi od 16 do 26 godina

*Pojedinci iz PPE populacije koji su primili sve 3 doze cjepiva unutar jedne godine nakon uključenja, nisu imali većih devijacija u protokolu i nikada prije nisu bili u kontaktu s relevantnim tipom(ovima) HPV-a prije primanja prve doze cjepiva i do mjesec dana nakon primitka 3. doze cjepiva (mjesec 7).

Na kraju analize podataka iz ispitivanja analnih lezija u populaciji muškaraca koji su imali spolne odnose sa drugim muškarcima (medijan trajanja praćenja 2,15 godina), preventivni učinak protiv AIN

2/3 povezanih s HPV 6, 11, 16, 18 bio je 74,9 % (95 % CI 8,8; 95,4; 3/194 naspram 13/208) a protiv AIN 2/3 povezanih s HPV 16 i 18 bio je 86,6 % (95 % CI 0,0; 99,7 u 1/194 naspram 8/208).

Trajanje zaštite protiv raka anusa trenutno nije poznato. U dugotrajnom produžetku ispitivanja prema

Protokolu 020, praćeno je 917 muškaraca cijepljenih cjepivom Gardasil koji su uključeni u temeljno

ispitivanje u dobi od 16 do 26 godina. U PPE populaciji nisu bili opaženi slučajevi genitalnih bradavica povezanih s HPV tipovima 6/11 , vanjskih genitalnih lezija povezanih s HPV tipovima 6/11/16/18 ili AIN-a visokog stupnja povezanog s HPV tipovima 6/11/16/18 u muškaraca koji imaju

spolne odnose s muškarcima tijekom 11,5 godina (medijan praćenja od 9,5 godina).

Djelotvornost u muškaraca s ili bez prethodne infekcije ili bolesti uzrokovane HPV-om 6, 11, 16 ili 18 Analiza cjelokupne uključene populacije uključivala je muškarce bez obzira na njihov početni HPV

status 1. dana ispitivanja, koji su primili barem jednu dozu cjepiva i u kojih je računanje započelo

1. dana. S obzirom na prevalenciju HPV infekcija i bolesti prilikom uključenja ova je populacija približno slična općoj populaciji muškaraca.

Djelotvornost cjepiva Gardasil protiv vanjskih genitalnih bradavicama povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16, 18 bila je 68,1 % (95 % CI: 48,8; 79,3).

Djelotvornost cjepiva Gardasil protiv AIN 2/3 povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16, 18 bila je 54,2 % (95 % CI: 18,0; 75,3; 18/275 u usporedbi s 39/276 slučajeva) dok je djelotvornost cjepiva protiv AIN 2/3 povezanih s HPV tipovima 16 ili 18, u podispitivanju s muškarcima koji imaju spolne odnose s

muškarcima, bila 57,5 % (95 % CI: -1,8; 83,9; 8/275 u usporedbi s 19/276 slučajeva). Zaštita od cjelokupnog opterećenja HPV bolesti u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina

Utjecaj cjepiva Gardasil protiv cjelokupnog rizika od vanjskih genitalnih lezija procjenjivan je nakon

primjene prve doze u 2545 osoba uključenih u Fazu III ispitivanja djelotvornosti (Protokol 020). Među muškarcima koji do sada nisu imali infekciju s 14 uobičajenih HPV tipova, primjena cjepiva Gardasil

smanjila je incidenciju vanjskih genitalnih lezija uzrokovanih HPV tipovima iz cjepiva ili HPV tipovima koji nisu povezani s cjepivom za 81,5 % (95 % CI: 58,0; 93,0). U analizi cjelokupne

uključene populacije korist od cjepiva u odnosu na cjelokupnu incidenciju pojave vanjskih genitalnih

lezija bila je niža, uz smanjenje od 59,3 % (95 % CI: 40,0; 72,9) pošto Gardasil ne utječe na tijek

infekcije ili bolesti prisutne na početku cijepljenja. Utjecaj na biopsiju i konačne terapijske postupke

Utjecaj cjepiva Gardasil na stope biopsije i liječenje vanjskih genitalnih lezija bez obzira na HPV tipove koji ih uzrokuju procjenjivana je u 2545 osoba koje su bile uključene u Protokol 020. U

populaciji koja do sada nije imala HPV infekciju (bez infekcije s bilo kojim od 14 HPV tipova), Gardasil je smanjio udio muškaraca koji su imali biopsiju za 54,2 % (95 % CI: 28,3; 71,4) i onih koji su bili liječeni za 47,7 % (95 % CI: 18,4; 67,1) na kraju ispitivanja. U populaciji cjelokupnog seta analize, odgovarajuće smanjenje bilo je 45,7 % (95 % CI: 29,0; 58,7) i 38,1 % (95 % CI: 19,4; 52,6).

Imunogenost

Testovi za mjerenje imunološkog odgovora

Za cjepiva protiv HPV-a dosada nije utvrđena najniža razina protutijela povezana sa zaštitnim

djelovanjem.

Imunogenost cjepiva Gardasil ispitala se u 20 132 (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9409) djevojaka i

žena u dobi od 9 do 26 godina, 5417 (Gardasil n = 3109; placebo n = 2308) dječaka i muškaraca u

dobi od 9 do 26 godina i 3819 žena u dobi od 24 do 45 godina (Gardasil n = 1911, placebo n = 1908).

Za procjenu imunološkog odgovora na svaki pojedini tip obuhvaćen cjepivom rabljeni su imunotestovi specifični za pojedine tipove i kompetitivni cLIA test (engl. competitive Luminex-based

immunoassay), oslanjajući se na standarde za svaki pojedini tip. Ovaj test mjeri protutijela na jedan neutralizacijski epitop za svaki pojedini tip HPV-a.

Imunološki odgovori na Gardasil 1 mjesec nakon 3. doze

U kliničkim ispitivanjima u žena u dobi od 16 do 26 godina, 99,8 % postalo ih je seropozitivno na HPV 6, 99,8 % na HPV 11, 99,8 % na HPV 16 te 99,5 % na HPV 18 mjesec dana nakon 3. doze. U

kliničkom ispitivanju u žena u dobi od 24 do 45 godina, 98,4 %, žena koje su primile Gardasil postalo

je seropozitivno na HPV 6, 98,1 % na HPV 11, 98,8 % na HPV 16 i 97,4 % na HPV 18 mjesec dana nakon 3. doze. U kliničkom ispitivanju u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina, 98,9 % postalo je seropozitivno na HPV 6, 99,2 % na HPV 11, 98,8 % na HPV 16 te 97,4 % na HPV 18 mjesec dana nakon 3. doze. Gardasil je izazvao povećanje geometrijskog srednjeg titra (GMT) anti-HPV protutijela mjesec dana nakon 3. doze u svih ispitivanih dobnih skupina.

Kao što se i očekivalo u žena u dobi od 24 do 45 godina (Protokol 019), opaženi titri protutijela bili su niži od onih u žena u dobi od 16 do 26 godina.

Razine protutijela na HPV u ispitanika koji su primili placebo, a koji su preboljeli HPV infekciju

(seropozitivni s negativnim PCR nalazom) bile su značajno niže nego li one potaknute cjepivom. Nadalje, razine anti-HPV protutijela (GMT) u cijepljenih ispitanika zadržale su se na graničnoj vrijednosti ili iznad nje tijekom dugotrajnog praćenja u ispitivanjima faze III (vidjeti niže, Trajnost imunološkog odgovora na Gardasil).

Ekstenzija (engl. bridging) dokaza o djelotvornosti cjepiva Gardasil u mladih žena na djevojčice

U kliničkome ispitivanju (Protokol 016) uspoređena je imunogenost cjepiva Gardasil između skupine djevojčica u dobi od 10 do 15 godina i skupine mladih žena u dobi od 16 do 23 godine. Od osoba koje

su primile cjepivo, njih 99,1 % do 100 % postali su seropozitivni na sve serotipove cjepiva unutar mjesec dana od 3. doze.

U Tablici 6 uspoređuju se geometrijski srednji titri protutijela na HPV tipa 6, 11, 16 i 18 u djevojčica

od 9 do 15 godina starosti te u mladih žena u dobi od 16 do 26 godina izmjerenih mjesec dana nakon

3. primljene doze cjepiva.

Tablica 6: Povezivanje dokaza imunogenosti između mladih žena u dobi 16-26 godina i djevojčica u

dobi 9-15 godina (populacija prema protokolu) na temelju titra izmjerenog cLIA testom

GMT - geometrijski srednji titar izražen u mMU/ml (mMU = mili-Merck jedinice)

Odgovor na HPV u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina u 7. mjesecu ispitivanja nije bio inferioran od onoga u mladih žena u dobi od 16 do 26 godina u kojih je zaštitna djelotvornost cjepiva utvrđena u III. fazi ispitivanja. Mjerenja provedena u 7. mjesecu ispitivanja ukazala su na povezanost dobi i

imunogenosti budući da su razine protutijela na HPV bile značajno više u osoba mlađih od 12 godina

nego li u starijih od 12 godina.

Djelotvornost cjepiva Gardasil u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina pokazana je na temelju ove ekstenzije podataka imunogenosti.

U dugotrajnom produžetku ispitivanja prema Protokolu 018, praćeno je 369 djevojčica cijepljenih cjepivom Gardasil koje su uključene u temeljno ispitivanje u dobi od 9 do 15 godina. U PPE populaciji nije bio opažen nijedan slučaj HPV bolesti (bilo koji stupanj CIN-a povezan s HPV tipovima 6/11/16/18 i genitalne bradavice) tijekom 10,7 godina (medijana praćenja od 10,0 godina).

Ekstenzija (engl. bridging) dokaza o djelotvornosti cjepiva Gardasil u mladih muškaraca na dječake Tri su se klinička ispitivanja (Protokoli 016, 018 i 020) koristila za usporedbu imunogenosti cjepiva

Gardasil u dječaka u dobi od 9 do 15 godina i mladih muškaraca u dobi od 16 do 26 godina. U skupini

koja je primila cjepivo, 97,4 do 99,9 % ispitanika postalo je seropozitivno na sve serotipove do mjesec dana nakon 3. doze cjepiva.

U tablici 7. prikazana je usporedba geometrijskog srednjeg titra HPV tipova 6, 11, 16 i 18 mjesec dana

nakon primjene 3. doze cjepiva u dječaka u dobi od 9 do 15 godina i mladih muškaraca u dobi od 16

do 26 godina.

Tablica 7: Povezivanje dokaza imunogenosti između mladih muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i

dječaka u dobi od 9-15 godina (populacija prema protokolu) na temelju titra izmjerenog cLIA

GMT - geometrijski srednji titar izražen u mMU/ml (mMU = mili-Merck jedinice)

Odgovor na HPV u dječaka u dobi od 9 do 15 godina u 7. mjesecu ispitivanja nije bio inferioran od onog u mladih muškaraca u dobi od 16 do 26 godina u kojih je zaštitna djelotvornost cjepiva utvrđena u ispitivanjima faze III. Mjerenja provedena u 7. mjesecu ispitivanja ukazala su na povezanost dobi i

imunogenosti budući da su razine protutijela na HPV bile značajno više u mlađih pojedinaca.

Djelotvornost cjepiva Gardasil u dječaka u dobi od 9 do 15 godina pokazana je na temelju ove ekstenzije podataka imunogenosti.

U dugotrajnom produžetku ispitivanja prema Protokolu 018, praćeno je 326 dječaka cijepljenih cjepivom Gardasil koji su uključeni u temeljno ispitivanje u dobi od 9 do 15 godina. U PPE populaciji nije bio opažen nijedan slučaj HPV bolesti (vanjske genitalne lezije povezane s HPV tipovima 6/11/16/18) tijekom 10,6 godina (medijan praćenja od 9,9 godina).

Trajnost imunološkog odgovora na Gardasil

Podskupina osoba uključenih u ispitivanja faze III bila je praćena tijekom dugotrajnog razdoblja zbog sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti. Uz cLIA test, za procjenu trajnosti imunološkog odgovora koristio se i Luminex imunološki test za određivanje ukupnih IgG (IgG LIA).

U svim populacijama (žene u dobi od 9 do 45 godina, muškarci u dobi od 9 do 26 godina), vršni

anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18 GMT-ovi na cLIA testu bili su opaženi u

7. mjesecu ispitivanja. Nakon toga, GMT-ovi su opadali od 24. do 48. mjeseca i potom se općenito

stabilizirali. Trajanje imunosti nakon serije od 3 doze opaženo je do 14 godina nakon cijepljenja.

Djevojčice i dječaci cijepljeni cjepivom Gardasil u dobi od 9 do 15 godina u temeljnom ispitivanju prema Protokolu 018 bili su praćeni u produžetku ispitivanja. Ovisno o tipu HPV-a, 60-96 % ispitanika bilo je seropozitivno na cLIA testu, a 78-98 % na IgG LIA testu 10 godina nakon cijepljenja

(vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8: Podaci o dugotrajnoj imunogenosti (populacija prema protokolu) na temelju postotka seropozitivnih ispitanika izmjerenog cLIA i IgG LIA testovima (Protokol 018) nakon 10 godina među djevojčicama i dječacima u dobi od 9 do 15 godina

Žene cijepljene cjepivom Gardasil u dobi od 16 do 23 godina u temeljnom ispitivanju prema Protokolu 015 praćene su u produžetku ispitivanja. Četrnaest godina nakon cijepljenja, 91 % bilo je

seropozitivno na tip 6 HPV-a, 91 % na tip 11; 98 % na tip 16 i 52 % na tip 18, na temelju nalaza cLIA testa, a na temelju nalaza IgG LIA testa 98 % bilo je seropozitivno na tip 6 HPV-a, 98 % na tip 11;

100 % na tip 16 i 94 % na tip 18.

Žene cijepljene cjepivom Gardasil u dobi od 24 do 45 godina u temeljnom ispitivanju prema Protokolu 019 bile su praćene u produžetku ispitivanja. Deset godina nakon cijepljenja, 79 % bilo je seropozitivno na tip 6 HPV-a, 85 % na tip 11, 94 % na tip 16 i 36 % na tip 18, na temelju nalaza cLIA

testa, a na temelju nalaza IgG LIA testa 86 % bilo je seropozitivno na tip 6 HPV-a, 79 % na tip 11, 100 % na tip 16 i 83 % na tip 18.

Muškarci cijepljeni cjepivom Gardasil u dobi od 16 do 26 godina u temeljnom ispitivanju prema

Protokolu 020 bili su praćeni u produžetku ispitivanja. Deset godina nakon cijepljenja, 79 % bilo je seropozitivno na tip 6 HPV-a, 80 % na tip 11; 95 % na tip 16 i 40 % na tip 18, na temelju nalaza cLIA testa, a na temelju nalaza IgG LIA testa 92 % bilo je seropozitivno na tip 6 HPV-a, 92 % na tip 11; 100 % na tip 16 i 92 % na tip 18.

U tim su ispitivanjima osobe u kojih je cLIA test pokazao da su seronegativne na tipove HPV-a 6, 11,

16 i 18 i dalje bile zaštićene od kliničke bolesti nakon 14 godina praćenja žena u dobi od 16 do

23 godine, 10 godina praćenja žena u dobi od 24 do 45 godina te 10 godina praćenja muškaraca u dobi

od 16 do 26 godina.

Dokazi anamnestičkoga odgovora (imunološkog pamćenja)

Anamnestički je odgovor zamijećen u cijepljenih žena sa seropozitivnim nalazima na odgovarajuće

tipove HPV-a prije cijepljenja. Usto je u jednoj podskupini cijepljenih žena koje su primile provokacijsku dozu (eng. challenge dose) cjepiva Gardasil 5 godina nakon početka cijepljenja zamijećen brz i snažan anamnestički odgovor koji je bio viši od geometrijskog srednjeg titra protutijela na HPV zabilježenog mjesec dana nakon 3. doze cjepiva.

Osobe zaražene virusom HIV

U 126 osoba u dobi od 7 do 12 godina zaraženih virusom HIV (od kojih je 96 primilo Gardasil) provedeno je akademsko ispitivanje koje je dokumentiralo sigurnost i imunogenost cjepiva Gardasil. Serokonverzija na sva 4 antigena javila se u više od 96 % ispitanika. Geometrijski srednji titar bio je

nešto niži nego geometrijski srednji titar zabilježen u drugim ispitivanjima u osoba iste dobi koje nisu

zaražene virusom HIV. Klinička značajnost slabijeg odgovora nije poznata. Sigurnosni profil bio je

sličan onome zabilježenom u drugim ispitivanjima u osoba koje nisu zaražene virusom HIV.

Cijepljenje nije utjecalo na CD4 % ili HIV RNA u plazmi.

Imunološki odgovori na Gardasil prema rasporedu cijepljenja sa 2 doze u pojedinaca u dobi od 9 do 13 godina

Jedno kliničko ispitivanje pokazalo je da, u djevojčica koje su primile 2 doze cjepiva protiv HPV-a razmaku od 6 mjeseci, odgovor protutijela na 4 tipa HPV-a mjesec dana nakon posljednje doze nije bio inferioran odgovoru u mladih žena koje su primile 3 doze cjepiva unutar 6 mjeseci.

U 7. mjesecu ispitivanja, u populaciji prema protokolu, imunološki odgovor u djevojčica u dobi od 9 do 13 godina (n=241) koje su primile 2 doze cjepiva Gardasil (prema rasporedu 0 i 6 mjeseci) bio je neinferioran i brojčano viši od imunološkog odgovora žena u dobi od 16 do 26 godina (n=246) koje su primile 3 doze cjepiva Gardasil (prema rasporedu 0, 2, 6 mjeseci).

Nakon 36 mjeseci praćenja, GMT u djevojčica (2 doze, n=86) ostao je neinferioran GMT-u u žena

(3 doze, n=86) za sva 4 tipa HPV-a.

U istom ispitivanju u djevojčica u dobi od 9 do 13 godina imunološki odgovor nakon cijepljenja sa 2 doze bio je brojčano niži nego nakon cijepljenja sa 3 doze (n=248 u 7. mjesecu ispitivanja; n=82 u 36. mjesecu). Nije poznata klinička važnost ovih nalaza.

Provedene su post-hoc analize nakon 120 mjeseci praćenja u djevojčica (2 doze, n = 35; 3 doze, n = 38) i žena (3 doze, n = 30). Omjeri GMT-a (djevojčice koje su primile 2 doze / žene koje su

primile 3 doze) kretali su se od 0,99 do 2,02 za sva 4 tipa HPV-a. Omjeri GMT-a (djevojčice koje su primile 2 doze / djevojčice koje su primile 3 doze) kretali su se od 0,72 do 1,21 za sva 4 tipa HPV-a. Donja granica 95 % CI za sve omjere GMT-a ostala je > 0,5 do 120. mjeseca (osim za HPV 18 u

djevojčica koje su primile 2 doze / djevojčica koje su primile 3 doze).

Stope seropozitivnosti u djevojčica i žena iznosile su > 95 % za HPV 6, 11 i 16, dok su stope seropozitivnosti za HPV 18 iznosile > 80 % u djevojčica koje su primile 2 doze, > 90 % u djevojčica koje su primile 3 doze te > 60 % u žena koje su primile 3 doze, na temelju nalaza cLIA testa.

Prevencija juvenilnog oblika rekurentne respiratorne papilomatoze (engl. juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis, JoRRP) cijepljenjem djevojčica i žena reproduktivne dobi

JoRRP je uzrokovana infekcijom gornjih dišnih putova prvenstveno tipovima 6 i 11 HPV-a, stečenih vertikalnim prijenosom (s majke na dijete) tijekom poroda. Opservacijska ispitivanja provedena u SAD-u i Australiji pokazala su da je uvođenje cjepiva Gardasil od 2006. godine smanjilo incidenciju JoRRP-a na razini cjelokupne populacije.

Nije primjenjivo.

natrijev klorid histidin

polisorbat 80 (E433) boraks (E285)

voda za injekcije

Za adjuvans vidjeti dio 2.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Gardasil suspenzija za injekciju:

Čuvati u hladnjaku (2 °C–8 °C).

Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

Podaci iz ispitivanja stabilnosti pokazuju da su komponente cjepiva stabilne 96 sata kad se čuvaju na temperaturi od 8 °C do 40 °C. Na kraju tog razdoblja, Gardasil treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili sniženja temperature čuvanja.

Gardasil suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Čuvati u hladnjaku (2 °C–8 °C).

Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

Podaci iz ispitivanja stabilnosti pokazuju da su komponente cjepiva stabilne 96 sata kad se čuvaju na temperaturi od 8 °C do 40 °C. Na kraju tog razdoblja, Gardasil treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili

sniženja temperature čuvanja.

Gardasil suspenzija za injekciju:

0,5 ml suspenzije u bočici (staklo) s čepom (klorobutil elastomer obložen FluroTecom ili Teflonom) i plastičnim "flip-off" zatvaračem (s aluminijskim prstenom) u pakiranjima od 1, 10 ili 20 bočica.

Gardasil suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom klipa (silikonizirani bromobutil elastomer obložen FluroTecom ili neobloženi klorobutil elastomer) i zatvaračem vrha (bromobutil), bez igle ili s jednom ili dvije igle, u pakiranjima od 1, 10 ili 20.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

i druga rukovanja lijekom

Gardasil suspenzija za injekciju:

• Prije nego što se promućka, Gardasil može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

• Prije primjene dobro protresite kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

• Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promjenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

• Pomoću sterilne igle i štrcaljke izvucite 0,5 ml doze cjepiva iz jednodozne bočice.

• Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

• Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu

  cjepiva.

  Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Gardasil suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

• Prije nego što se promućka, Gardasil može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

• Prije primjene dobro protresite napunjenu štrcaljku kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se

  temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

• Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

• U pakiranju su priložene dvije igle različitih duljina. Odaberite odgovarajuću iglu ovisno o

  veličini i težini bolesnika kako biste osigurali intramuskularnu (i.m.) primjenu .

• Iglu spojite zavrtanjem u smjeru kazaljke na satu sve dok ne bude čvrsto spojena sa štrcaljkom.

  Primijenite cijelu dozu prema standardnom protokolu.

• Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

• Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu

cjepiva.

Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.