Arisppa 15 mg tablete

Arisppa je indicirana za liječenje shizofrenije u odraslih i adolescenata u dobi od 15 godina i starijih.

Arisppa je indicirana za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I te za prevenciju nove manične epizode u odraslih osoba s pretežno maničnim epizodama u kojih su prethodne manične epizode reagirale na liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 5.1).

Arisppa je indicirana za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih tijekom najdulje 12 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Doziranje

Odrasli

Shizofrenija: preporučena početna doza lijeka Arisppa je 10 mg/dan ili 15 mg/dan, uz dozu održavanja od 15 mg/dan koja se primjenjuje jednom dnevno neovisno o obrocima.

Arisppa je djelotvorna u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da doze više od 15 mg dnevno imaju veću djelotvornost, iako više doze mogu koristiti pojedinim bolesnicima.

Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: preporučena početna doza za lijek Arisppa je 15 mg i primjenjuje se jedanput dnevno neovisno o obrocima u obliku monoterapije ili kombinirane terapije (vidjeti dio 5.1). Nekim bolesnicima može koristiti viša doza. Maksimalna dnevna doza ne smije biti veća od 30 mg.

Prevencija relapsa maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju tipa I: za prevenciju relapsa maničnih epizoda u bolesnika koji već uzimaju aripiprazol u obliku monoterapije ili kombinirane terapije, nastavite s primjenom terapije u istoj dozi. Prilagodba dnevne doze, uključujući smanjenje doze, mora se razmotriti na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 godina ili starijih: preporučena doza za lijek Arisppa je 10 mg/dan primijenjena jedanput dnevno neovisno o obrocima. Liječenje se mora započeti s 2 mg (primjenom oralne otopine aripiprazola od 1 mg/ml) tijekom 2 dana te titrirati na 5 mg tijekom

2 dodatna dana kako bi se dosegla preporučena dnevna doza od 10 mg. Po potrebi, doza se može dalje povećavati u koracima od po 5 mg, s time da se ne smije prekoračiti maksimalna dnevna doza od

30 mg (vidjeti dio 5.1).

Arisppa je djelotvorna u rasponu doza od 10 mg/dan do 30 mg/dan. Nije se pokazalo da dnevne doze veće od 10 mg imaju bolju djelotvornost, iako pojedinim bolesnicima može koristiti viša doza.

Arisppa se ne preporučuje za primjenu u bolesnika sa shizofrenijom mlađih od 15 godina zbog nedostatnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih: preporučena doza za lijek Arisppa je 10 mg/dan, primijenjena jedanput dnevno neovisno o obrocima. Liječenje se mora započeti s dozom od 2 mg (koristeći oralnu otopinu aripiprazola od 1 mg/ml) tijekom 2 dana, a potom titrirati na 5 mg tijekom sljedeća 2 dana kako bi se postigla preporučena dnevna doza od 10 mg.

Nije moguće osigurati pravilnu dozu u adolescenata na početku terapije (2 mg/dan tijekom 2 dana) s Arisppa tabletama. Prikladna formulacija (npr. otopina od 1 mg/ml) lijeka Arisppa nije raspoloživa. Mora se primjenjivati zamjenski lijek s istom djelatnom tvari.

Liječenje mora trajati onoliko dugo koliko je najmanje potrebno za kontrolu simptoma te ne smije biti dulje od 12 tjedana. Nije se pokazalo da dnevne doze veće od 10 mg imaju bolju djelotvornost, a dnevna doza od 30 mg povezuje se sa znatno većom incidencijom znatnih nuspojava, uključujući nuspojave vezane za EPS, somnolenciju, umor i dobivanje na težini (vidjeti dio 4.8). Doze više od

10 mg/dan stoga treba primjenjivati samo u iznimnim slučajevima te uz pažljiv klinički nadzor (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1). U mlađih bolesnika postoji povećan rizik od pojave štetnih događaja povezanih s aripiprazolom. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Arisppa u bolesnika mlađih od 13 godina (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Razdražljivost povezana s autističnim poremećajem: sigurnost i djelotvornost lijeka Arisppa u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Tikovi povezani s Touretteovim poremećajem: sigurnost i djelotvornost lijeka Arisppa u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina još nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre nema dovoljno dostupnih podataka za davanje preporuka. U ovih bolesnika doziranju treba pristupiti oprezno. Međutim, maksimalna dnevna doza od 30 mg mora se oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost lijeka Arisppa u liječenju shizofrenije ili maničnih epizoda bipolarnog poremećaja tipa I u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nije utvrđena. Zbog veće osjetljivosti ove populacije, treba razmotriti nižu početnu dozu kad to zahtijevaju klinički čimbenici (vidjeti dio 4.4).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze za žene u odnosu na muškarce (vidjeti dio 5.2).

Pušenje

S obzirom na metabolički put aripiprazola, nije potrebna prilagodba doze za pušače (vidjeti dio 4.5).

Prilagodbe doze zbog interakcija

Prilikom istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili CYP2D6 s aripiprazolom, mora se smanjiti doza aripiprazola. Kada se inhibitor CYP3A4 ili CYP2D6 povuče iz kombinirane terapije, tada se doza aripiprazola mora povećati (vidjeti dio 4.5).

Prilikom istodobne primjene snažnih induktora CYP3A4 s aripiprazolom, doza aripiprazola mora se povećati. Kada se induktor CYP3A4 povuče iz kombinirane terapije, tada se doza aripiprazola mora smanjiti na preporučenu dozu (vidjeti dio 4.5).

Način primjene

Arisppa je namijenjena za peroralnu primjenu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Tijekom liječenja antipsihoticima, za poboljšanje bolesnikova kliničkog stanja može biti potrebno od nekoliko dana do nekoliko tjedana. Bolesnike se mora pažljivo nadzirati tijekom ovog razdoblja.

Suicidalnost

Pojava suicidalnog ponašanja sastavni je dio psihotičnih bolesti i poremećaja raspoloženja, a u nekim slučajevima zabilježena je rano nakon početka ili promjene liječenja antipsihoticima, uključujući liječenje aripiprazolom (vidjeti dio 4.8). Visokorizični bolesnici moraju se strogo nadzirati uz terapiju antipsihoticima.

Kardiovaskularni poremećaji

Aripiprazol se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću (anamneza infarkta miokarda ili ishemijske bolesti srca, zatajenja srca ili poremećaja provodljivosti), cerebrovaskularnom bolešću, stanjima koja mogu predisponirati bolesnike za razvoj hipotenzije (dehidracija, hipovolemija i liječenje antihipertenzivnim lijekovima) ili hipertenzije, uključujući akceleriranu ili malignu. Uz primjenu antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često pokazuju stečene čimbenike rizika za VTE, moraju se identificirati svi mogući čimbenici rizika za VTE prije i tijekom liječenja aripiprazolom te poduzeti preventivne mjere.

Produljenje QT intervala

U kliničkim ispitivanjima aripiprazola, incidencija produljenja QT intervala bila je usporediva s placebom. Aripiprazol se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s obiteljskom anamnezom produljenja QT intervala (vidjeti dio 4.8).

Tardivna diskinezija

U kliničkim ispitivanjima u trajanju od jedne godine ili kraće, manje često su zabilježene diskinezije uzrokovane liječenjem tijekom liječenja aripiprazolom. Ako se znakovi i simptomi tardivne diskinezije pojave u bolesnika koji uzimaju aripiprazol, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene terapije (vidjeti dio 4.8). Ovi simptomi mogu se privremeno pogoršati ili čak nastati nakon prekida liječenja.

Drugi ekstrapiramidni simptomi

U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima aripiprazola uočeni su akatizija i parkinsonizam. Ako se u bolesnika koji uzimaju aripiprazol pojave znakovi i simptomi drugih EPS-a, mora se razmotriti smanjenje doze i pažljiv klinički nadzor.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno smrtonosan skup simptoma povezan s primjenom antipsihotika. U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su rijetki slučajevi NMS-a tijekom liječenja aripiprazolom. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, izmijenjen mentalni status i dokaz autonomne nestabilnosti (nepravilan puls ili krvni tlak, tahikardija, dijaforeza i srčana disritmija). Dodatni znakovi mogu uključivati povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutno zatajenje bubrega. Međutim, povišena kreatin fosfokinaza i rabdomioliza, ne nužno u vezi s NMS-om, također su zabilježeni. Ako se u bolesnika razviju znakovi i simptomi koji ukazuju na NMS ili bolesnik ima neobjašnjivo visoku vrućicu bez dodatnih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primjena svih antipsihotika, uključujući aripiprazol.

Napadaj

U kliničkim su ispitivanjima manje često bili prijavljeni slučajevi napadaja tijekom liječenja aripiprazolom. Stoga se aripiprazol mora oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju anamnezu poremećaja napadaja ili imaju stanja povezana s napadajima (vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici sa psihozom vezanom uz demenciju

Povećan mortalitet

U tri placebom kontrolirana ispitivanja (n= 938; srednja dob: 82,4 godine; raspon: 56 do 99 godina) aripiprazola u starijih bolesnika s psihozom povezanom s Alzheimerovom bolesti, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su povećan rizik pojave smrti u odnosu na one koji su primali placebo. Stopa smrti u bolesnika liječenih aripiprazolom bila je 3,5% u usporedbi s 1,7% u skupini koja je primala placebo. Iako su se slučajevi smrti razlikovali, većina smrtnih slučajeva doimala se ili kardiovaskularne (npr. zatajenje srca, iznenadna smrt) ili infektivne (npr. pneumonija) prirode (vidjeti dio 4.8).

Cerebrovaskularne nuspojave

U istim kliničkim ispitivanjima u bolesnika (prosječna dob: 84 godine; raspon: 78 do 88 godina). su zabilježene cerebrovaskularne nuspojave (npr. moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući i smrtne slučajeve Sveukupno, 1,3% bolesnika liječenih aripiprazolom zabilježilo je cerebrovaskularne nuspojave u usporedbi s 0,6% bolesnika liječenih placebom u ovim kliničkim ispitivanjima. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, u jednom od ovih ispitivanja, ispitivanju fiksne doze, postojala je značajna povezanost između odgovora na dozu za cerebrovaskularne nuspojave u bolesnika liječenih aripiprazolom (vidjeti dio 4.8).

Aripiprazol nije indiciran za liječenje bolesnika s psihozama povezanim s demencijom. Hiperglikemija i šećerna bolest

Hiperglikemija, u nekim slučajevima izrazita i povezana s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom ili smrću, zabilježena je u bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, uključujući aripiprazol.

Mogući predisponirajući čimbenici rizika za teške komplikacije uključuju pretilost i šećernu bolest u obiteljskoj anamnezi. U kliničkim ispitivanjima s aripiprazolom nije bilo značajnih razlika u stopama incidencije nuspojava povezanih s hiperglikemijom (uključujući šećernu bolest) ili u poremećenim laboratorijskim vrijednostima glikemije u usporedbi s placebom. Precizne procjene rizika za nuspojave povezane s hiperglikemijom u bolesnika liječenih aripiprazolom, kao i u bolesnika liječenih drugim atipičnim antipsihoticima nisu dostupne, pa direktna usporedba nije moguća. Bolesnici liječeni bilo kojim antipsihotikom, uključujući aripiprazol, moraju se pratiti na znakove i simptome hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnici sa šećernom bolešću ili s čimbenicima rizika pojave šećerne bolesti moraju se redovito kontrolirati zbog mogućeg pogoršanja regulacije glukoze (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost

Aripiprazol može uzrokovati reakcije preosjetljivosti obilježene simptomima alergije (vidjeti dio 4.8). Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine uobičajeno je u bolesnika sa shizofrenijom i bipolarnom manijom, zbog komorbiditeta, uzimanja antipsihotika za koje je poznato da uzrokuju porast tjelesne težine i loših životnih navika, što može dovesti do ozbiljnih komplikacija. Nakon stavljanja aripiprazola u promet, u bolesnika kojima je on propisan zabilježeno je povećanje tjelesne težine. U slučajevima povećanja tjelesne težine obično se radi o bolesnicima sa značajnim čimbenicima rizika kao što su šećerna bolest, poremećaj štitnjače ili adenom hipofize u anamnezi. U kliničkim ispitivanjima nije dokazano da aripiprazol uzrokuje klinički značajno povećanje tjelesne težine (vidjeti dio 5.1). U kliničkim ispitivanjima adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom, pokazalo se da je aripiprazol povezan s povećanjem tjelesne težine nakon 4 tjedna liječenja. Treba pratiti povećanje tjelesne težine u adolescentnih bolesnika s bipolarnom manijom. Ako je povećanje tjelesne težine klinički značajno, potrebno je razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.8).

Disfagija

Poremećaj motiliteta jednjaka i aspiracija povezani su s liječenjem antipsihoticima, uključujući aripiprazol. U bolesnika s rizikom pojave aspiracijske pneumonije, aripiprazol se mora oprezno primjenjivati.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

Bolesnici mogu osjetiti pojačane porive, osobito za kockanjem, te nemogućnost kontroliranja tih poriva dok uzimaju aripiprazol. Drugi porivi koji su bili zabilježeni uključuju: pojačan seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje (engl. binge eating) te druga impulzivna ili kompulzivna ponašanja. Važno je da liječnici koji propisuju lijek konkretno pitaju bolesnike ili njihove njegovatelje jesu li razvili nov ili pojačan poriv za kockanjem, seksualni poriv, kompulzivno kupovanje, kompulzivno prejedanje ili druge porive dok se liječe aripiprazolom. Potrebno je imati na umu da simptomi poremećaja kontrole nagona mogu biti povezani s osnovnim poremećajem; međutim, u nekim slučajevima, zabilježen je prestanak poriva sa sniženjem doze ili prestankom primjene lijeka. Ako se ne prepoznaju, poremećaji kontrole nagona mogu naškoditi kako bolesniku, tako i drugima. Ako bolesnik razvije takve porive dok uzima aripiprazol, razmotrite sniženje doze ili prestanak primjene lijeka (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s komorbiditetnim poremećajem nedostatka pažnje i hiperaktivnosti (ADHD)

Unatoč velikoj učestalosti komorbiditeta bipolarnog poremećaja tipa I i ADHD-a, dostupna je vrlo ograničena količina podataka o sigurnosti istodobne primjene aripiprazola i stimulansa; stoga je potreban izniman oprez kada se ovi lijekovi istodobno primjenjuju.

Padovi

Aripiprazol može uzrokovati somnolenciju, posturalnu hipotenziju te motoričku i senzoričku nestabilnost, što može dovesti do padova. Potreban je oprez pri liječenju bolesnika s povećanim rizikom te treba razmotriti primjenu niže početne doze (npr. stariji bolesnici ili bolesnici s narušenim zdravstvenim stanjem, vidjeti dio 4.2).

Arisppa sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Zbog antagonizama prema α-1 adrenergičkim receptorima, aripiprazol može pojačati učinak pojedinih antihipertenzivnih lijekova.

S obzirom na primarne učinke aripiprazola na središnji živčani sustav (SŽS), nužan je oprez kad se aripiprazol primjenjuje u kombinaciji s alkoholom ili drugim lijekovima za liječenje poremećaja SŽS kod kojih se neke nuspojave poput sedacije preklapaju (vidjeti dio 4.8).

Oprez je potreban ukoliko se aripiprazol primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju produljenje QT intervala ili neravnotežu elektrolita.

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na aripiprazol

Blokator želučane kiseline, H2 antagonist famotidin, smanjuje brzinu apsorpcije aripiprazola, no ovaj se učinak ne čini klinički značajnim.

Aripiprazol se metabolizira višestrukim putovima, uključujući enzime CYP2D6 i CYP3A4, ali ne CYP1A. Stoga u pušača nije potrebno prilagođavati dozu.

Kinidin i drugi inhibitori CYP2D6

U kliničkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, snažan inhibitor enzima CYP2D6 (kinidin) povećao je površinu ispod krivulje (AUC) aripiprazola za 107%, dok je maksimalna koncentracija (Cmax) ostala nepromijenjena. AUC i Cmax dehidroaripiprazola, aktivnog metabolita, smanjene su, redom za 32% i za 47%. Kod istodobne primjene s kinidinom, doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Za ostale snažne inhibitore enzima CYP2D6, npr. fluoksetin i paroksetin, može se očekivati da imaju sličan učinak pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze.

Ketokonazol i drugi inhibitori CYP3A4

U kliničkom ispitivanju na zdravim ispitanicima, snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) povećao je AUC aripiprazola za 63%, a Cmax za 37%. AUC dehidroaripiprazola povećao se za 77%, a Cmax dehidro-aripiprazola za 43%. U sporih CYP2D6 metabolizatora, istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 može rezultirati višim koncentracijama aripiprazola u plazmi u usporedbi s brzim metabolizatorima CYP2D6. Pri razmatranju istodobne primjene ketokonazola ili ostalih snažnih CYP3A4 inhibitora s aripiprazolom, moguća korist treba nadjačati mogući rizik za bolesnika.

Pri istodobnoj primjeni ketokonazola i aripiprazola, doza aripiprazola mora se smanjiti na otprilike polovicu propisane doze. Za ostale snažne inhibitore CYP3A4, poput itrakonazola i inhibitora HIV proteaze, mogu se očekivati slični učinci, pa se stoga moraju provesti slična smanjenja doze (vidjeti dio 4.2). Nakon prekida primjene CYP2D6 ili CYP3A4 inhibitora, doziranje aripiprazola mora se vratiti na razinu prije uvođenja istodobno primijenjene terapije. Kad se slabi inhibitori CYP3A4 (npr. diltiazem) ili CYP2D6 (npr. escitalopram) koriste istodobno s aripiprazolom, mogu se očekivati umjerena povišenja koncentracije aripiprazola u plazmi.

Karbamazepin i drugi induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene karbamazepina, snažnog induktora CYP3A4 i peroralnog aripiprazola bolesnicima sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, geometrijska srednja vrijednost Cmax bila je za 68% manja, a AUC za 73% manja u usporedbi s primjenom samog aripiprazola (30 mg).

Slično tome, za dehidroaripiprazol geometrijska srednja vrijednost Cmax bila je za 69% manja, a AUC za 71% manja nakon istodobne primjene s karbamazepinom u usporedbi s vrijednostima nakon primjene samog aripiprazola. Pri istodobnoj primjeni aripiprazola i karbamazepina, dozu aripiprazola potrebno je udvostručiti. Slični učinci mogu se očekivati i kod istodobne primjene aripiprazola i drugih snažnih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbital, primidon, efavirenz, nevirapin i gospina trava) pa se stoga moraju provesti slična povećanja doza. Nakon prekida primjene snažnih induktora CYP3A4, dozu aripiprazola potrebno je smanjiti na preporučenu dozu.

Valproat i litij

Kad su se istodobno s aripiprazolom primjenjivali valproat ili litij nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama aripiprazola pa stoga nije potrebna prilagodba doze kad se valproat ili litij primjenjuju uz aripiprazol.

Potencijal aripiprazola da utječe na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, doze aripiprazola od 10 mg/dan do 30 mg/dan nisu imale značajnog utjecaja na metabolizam supstrata CYP2D6 (omjer dekstrometorfan/3-metoksimorfinan), CYP2C9 (varfarin), CYP2C19 (omeprazol) te CYP3A4 (dekstrometorfan). Osim toga, aripiprazol i dehidro- aripiprazol nisu in vitro pokazali potencijal za mijenjanje metabolizma posredovanog enzimom CYP1A2. Stoga se ne očekuje da bi aripiprazol uzrokovao klinički važne interakcije s lijekovima, koje su posredovane ovim enzimima.

Pri istodobnoj primjeni aripiprazola s valproatom, litijem ili lamotriginom, nije bilo klinički značajne promjene u koncentracijama valproata, litija ili lamotrigina.

Serotoninski sindrom

Slučajevi serotoninskog sindroma zabilježeni su u bolesnika koji uzimaju aripiprazol, a mogući znakovi i simptomi za ovo stanje mogu se pojaviti posebno u slučajevima istodobne primjene s drugim serotonergičnim lijekovima kao što su selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina/selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SSRI/SNRI) ili s lijekovima za koje je poznato da povećavaju koncentracije aripiprazola (vidjeti dio 4.8).

Trudnoća

Nema odgovarajućih ni dobro kontroliranih kliničkih ispitivanja s aripiprazolom u trudnica. Zabilježene su kongenitalne anomalije, međutim uzročna povezanost s aripiprazolom se nije mogla ustanoviti.

Ispitivanja na životinjama nisu mogla isključiti moguću razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnice se mora savjetovati da obavijeste svog liječnika ukoliko ostanu trudne ili planiraju trudnoću tijekom liječenja aripiprazolom. S obzirom na nedostatne informacije o sigurnosti primjene u ljudi i dvojbi proizašlih iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama, ovaj se lijek ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako očekivana korist za majku jasno opravdava mogući rizik za plod.

Novorođenčad izložena antipsihoticima (uključujući aripiprazol) tijekom zadnjeg tromjesečja trudnoće je pod rizikom od razvoja nuspojava, uključujući ekstrapiramidne simptome i/ili apstinencijske simptome koji mogu biti različitog stupnja težine i različitog trajanja. Zabilježeni su razdražljivost, hipertonija, hipotonija, tremor, pospanost, respiratorni distres ili poremećaji hranjenja.

Posljedično, novorođenčad se mora pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.8). Dojenje

Aripiprazol/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja aripiprazolom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Na temelju podataka iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti, aripiprazol nije narušio plodnost.

Aripiprazol malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog

mogućih učinaka na živčani i vidni sustav, kao što su sedacija, somnolencija, sinkopa, zamagljen vid, diplopija (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave u placebom kontroliranim ispitivanjima bile su akatizija i mučnina; od kojih se svaka pojavljuje u više od 3% bolesnika liječenih oralnim aripiprazolom.

Tablični popis nuspojava

Incidencija nuspojava povezanih s terapijom aripiprazolom prikazana je u tablici niže. Tablica se temelji na nuspojavama prijavljenima tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti; vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost nuspojava zabilježenih nakon stavljanja lijeka u promet ne može se odrediti jer su izvedene iz spontanih prijava. Posljedično tome, učestalost ovih nuspojava navodi se kao "nepoznata".

Opis odabranih nuspojava

Odrasli

Ekstrapiramidni simptomi (EPS)

Shizofrenija: u dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 52 tjedna, bolesnici liječeni aripiprazolom imali su sveukupno nižu (25,8%) incidenciju EPS uključujući parkinsonizam, akatiziju, distoniju i diskineziju u usporedbi s bolesnicima liječenima haloperidolom (57,3%). U dugotrajnom placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, incidencija EPS bila je 19% u bolesnika liječenih aripiprazolom, a 13,1% u bolesnika koji su dobivali placebo. U drugom dugotrajnom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana, incidencija EPS bila je 14,8% u bolesnika liječenih aripiprazolom i15,1% u bolesnika liječenih olanzapinom.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I: u kontroliranom ispitivanju u trajanju od

12 tjedana, incidencija EPS bila je 23,5% u bolesnika liječenih aripiprazolom i 53,3% u bolesnika liječenih haloperidolom. U drugom ispitivanju u trajanju od 12 tjedana, incidencija EPS bila je 26,6% u bolesnika liječenih aripiprazolom, a 17,6% u bolesnika liječenih litijem. U dugotrajnoj fazi održavanja u trajanju od 26 tjedana, u sklopu placebom kontroliranog ispitivanja, incidencija EPS bila je 18,2% u bolesnika liječenih aripiprazolom, a 15,7% u bolesnika koji su dobivali placebo.

Akatizija

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija akatizije u bipolarnih bolesnika bila je 12,1% uz aripiprazol i 3,2% uz placebo. U bolesnika sa shizofrenijom incidencija akatizije bila je 6,2% uz aripiprazol i 3,0% uz placebo.

Distonija

Učinak klase: Simptomi distonije, produžene abnormalne kontrakcije mišićnih skupina, mogu se pojaviti u osjetljivih pojedinaca tijekom prvih nekoliko dana liječenja. Simptomi distonije uključuju: grčeve mišića vrata koji se ponekad razviju do stezanja grla, otežanog gutanja, otežanog disanja i/ili protruzije jezika. Iako se ti simptomi mogu pojaviti i pri niskim dozama, javljaju se češće, teži su i jači uz primjenu viših doza antipsihotika prve generacije. Povišen rizik pojave akutne distonije uočen je u muškaraca i u mlađim dobnim skupinama.

Prolaktin

U kliničkim ispitivanjima u odobrenim indikacijama i nakon stavljanja lijeka u promet, opaženo je i povećanje i smanjenje prolaktina u serumu uz aripiprazol u usporedbi s početnim vrijednostima (dio 5.1).

Laboratorijski parametri

Usporedbe između aripiprazola i placeba u udjelu bolesnika s potencijalno klinički značajnim promjenama rutinskih laboratorijskih parametara i parametara lipida nisu ukazale na medicinski značajne razlike (vidjeti dio 5.1). Povišene vrijednosti CPK (kreatin fosfokinaze), općenito prolazne i asimptomatske, bile su uočene u 3,5% bolesnika liječenih aripiprazolom, u usporedbi s 2,0% bolesnika koji su dobivali placebo.

Pedijatrijska populacija

Shizofrenija u adolescenata u dobi od 15 godina i starijih

U kratkotrajnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 302 adolescenta (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom, učestalost i vrsta nuspojava bila je slična kao u odraslih, osim što su sljedeće nuspojave zabilježene češće u adolescenata koji su primali aripiprazol u odnosu na odrasle koji su primali aripiprazol (te češće nego u skupini koja je primala placebo): Somnolencija/sedacija i ekstrapiramidni poremećaj zabilježeni su vrlo često (≥ 1/10), a suha usta, povećan apetit i ortostatska hipotenzija zabilježeni su često (≥ 1/100, < 1/10). Sigurnosni profil u 26- tjednom otvorenom produžetku kliničkog ispitivanja bio je sličan onom koji je uočen tijekom kratkog, placebom kontroliranog ispitivanja.

Sigurnosni profil u dugotrajnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju također je bio sličan, osim što su sljedeće nuspojave bile zabilježene češće nego u pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali placebo: često (≥ 1/100 i < 1/10) su bili zabilježeni smanjena tjelesna težina, povišen inzulin u krvi, aritmija i leukopenija.

U ukupnoj populaciji adolescenata sa shizofrenijom (u dobi od 13 do 17 godina) izloženoj aripiprazolu u trajanju do dvije godine, incidencija niske serumske razine prolaktina (<3 ng/ml) u djevojaka bila je 29,5%, a u mladića (<2 ng/ml) 48,3%.

U populaciji adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i izloženošću aripiprazolu od 5 mg do 30 mg do 72 mjeseca, incidencija niske serumske razine prolaktina u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 25,6%, odnosno 45,0% u mladića (< 2 ng/ml).

U dva dugotrajna ispitivanja u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) sa shizofrenijom i bolesnika s bipolarnim poremećajem liječenih aripiprazolom, incidencija niskih razina prolaktina u serumu u djevojaka (< 3 ng/ml) iznosila je 37,0%, a u mladića (< 2 ng/ml) 59,4%.

Manične epizode u bipolarnom poremećaju tipa I u adolescenata u dobi od 13 godina i starijih Učestalost i vrsta nuspojava u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I bile su slične onima u odraslih, osim sljedećih nuspojava: vrlo često (≥ 1/10) somnolencija (23,0%), ekstrapiramidni poremećaj (18,4%), akatizija (16,0%) i umor (11,8%); te često (≥ 1/100, < 1/10) bol u gornjem dijelu abdomena, povećana brzina otkucaja srca, povećanje tjelesne težine, povećan apetit, trzanje mišića i diskinezija.

Sljedeće nuspojave vjerojatno su bile povezane s dozom; ekstrapiramidni poremećaj (incidencije su iznosile 10 mg, 9,1%; 30 mg, 28,8%; placebo, 1,7%); i akatizija (incidencije su iznosile 10 mg, 12,1%;

30 mg, 20,3%; placebo, 1,7%).

Prosječne promjene u tjelesnoj težini u adolescenata s bipolarnim poremećajem tipa I u 12. i 30. tjednu za aripiprazol su iznosile 2,4 kg odnosno 5,8 kg, a za placebo 0,2 kg odnosno 2,3 kg.

U pedijatrijskoj populaciji u bolesnika s bipolarnim poremećajem češće su uočeni somnolencija i umor u usporedbi s bolesnicima sa shizofrenijom.

U pedijatrijskoj populaciji s bipolarnim poremećajem (u dobi od 10 do 17 godina) s izlaganjem lijeku do 30 tjedana, incidencija niskih serumskih razina prolaktina u djevojčica (<3 ng/ml) iznosila je 28,0%, a u dječaka (<2 ng/ml) 53,3%.

Patološko kockanje i drugi poremećaji kontrole nagona

U bolesnika liječenih aripiprazolom mogu se razviti patološko kockanje, hiperseksualnost,

kompulzivno kupovanje ili kompulzivno prejedanje (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V.

Znakovi i simptomi

U kliničkim ispitivanjima i iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, slučajno ili namjerno akutno predoziranje samim aripiprazolom bez smrtnog ishoda zabilježeno je u odraslih bolesnika uz primjenu doza do 1260 mg. Uočeni potencijalno značajni klinički znakovi i simptomi uključivali su letargiju, povišeni krvni tlak, somnolenciju, tahikardiju, mučninu, povraćanje i proljev. Osim toga, zabilježena su slučajna predoziranja samim aripiprazolom (do 195 mg) u djece, bez smrtnog ishoda. Potencijalno ozbiljni klinički znakovi i simptomi uključivali su somnolenciju, prolazni gubitak svijesti i ekstrapiramidne simptome.

Zbrinjavanje predoziranja

Zbrinjavanje predoziranja se mora usmjeriti na suportivnu terapiju, održavanje prohodnosti dišnih putova, oksigenaciju i ventilaciju te zbrinjavanje simptoma. Mora se razmotriti mogućnost predoziranja većim brojem lijekova. Zbog toga se mora odmah započeti kardiovaskularni nadzor, uključujući kontinuirani elektrokardiografski nadzor kako bi se otkrile moguće aritmije. Nakon svakog potvrđenog ili suspektnog predoziranja aripiprazolom, mora se nastaviti strogi liječnički nadzor i praćenje bolesnika do oporavka.

Aktivni ugljen (50 g), primijenjen jedan sat nakon aripiprazola, snizio je Cmax aripiprazola za oko 41%, a AUC za oko 51%, što upućuje na zaključak da bi aktivni ugljen mogao biti djelotvoran u liječenju predoziranja.

Hemodijaliza

Iako nema podataka o utjecaju hemodijalize na liječenje predoziranja aripiprazolom, nije za očekivati da bi hemodijaliza bila korisna u liječenju predoziranja budući da se aripiprazol u najvećoj mjeri veže za bjelančevine plazme.