Jivi 3000 IU prašak i otapalo za otopinu za injekciju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Jivi 3000 IU
Liječenje i profilaksa krvarenja u prethodno liječenih bolesnika u dobi od ≥ 7 godina s hemofilijom A (nasljedni nedostatak faktora VIII).
Liječenje se treba provoditi pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju hemofilije. Praćenje liječenja
Tijekom trajanja liječenja savjetuje se odgovarajuće određivanje razina faktora VIII kako bi se potvrdilo da su postignute odgovarajuće razine FVIII. Pojedini bolesnici mogu različito reagirati na faktor VIII, pokazujući različitu duljinu poluvijeka i oporavka (engl. recovery). Doza koja se bazira na tjelesnoj težini može zahtijevati prilagodbu u bolesnika s prekomjernom težinom. Naročito u slučaju većih kirurških zahvata neophodno je precizno praćenje nadomjesne terapije uz pomoć ispitivanja koagulacije (aktivnosti faktora VIII u plazmi).
Kad se za određivanje aktivnosti faktora VIII u uzorcima krvi bolesnika koristi in vitro jednostupanjski test koagulacije temeljen na aktiviranom parcijalnom tromboplastinskom vremenu (aPTV), na rezultate aktivnosti faktora VIII u plazmi mogu značajno utjecati i vrsta aPTV reagensa i referentni standard primijenjen u testu, što može dovesti do procjenjivanja aktivnosti faktora VIII kao previsoke ili preniske. Treba napomenuti da može doći do značajnih razlika između rezultata testa dobivenih uz specifične reagense korištene u jednostupanjskom testu koagulacije temeljenom na aPTV-u i kromogenom testu. To je važno za praćenje aktivnosti faktora VIII u lijeku Jivi te kod promjene laboratorija i/ili reagensa koji se primjenjuju u testu. To vrijedi i za lijekove s modificiranim faktorom VIII produljenog djelovanja.
Laboratoriji u kojima će se mjeriti aktivnost lijeka Jivi moraju provjeriti preciznost korištenih metoda. Terensko ispitivanje pokazalo je da se aktivnost faktora VIII u lijeku Jivi može precizno mjeriti u plazmi pomoću validiranog testa određivanja s kromogenim supstratom (engl. chromogenic substrate, CS) ili jednostupanjskog testa koagulacije (engl. one-stage, OS) pomoću specifičnih reagensa . Kod primjene lijeka Jivi neki jednostupanjski testovi temeljeni na silicijevu dioksidu (npr. APTT-SP,
STA-PTT) mogu procijeniti aktivnost faktora VIII u lijeku Jivi u uzorcima plazme kao nižu u odnosu na stvarnu vrijednost, dok je neki reagensi, npr. aktivatori koji se temelje na kaolinu, mogu procijeniti kao višu.
Klinički učinci faktora VIII najvažniji su element za procjenu učinkovitosti liječenja. Može biti potrebno prilagoditi dozu svakom bolesniku individualno kako bi se postigli zadovoljavajući klinički rezultati. Ako izračunata doza ne postigne očekivane razine faktora VIII ili ako se krvarenje ne zaustavi nakon primjene izračunate doze, u bolesnika treba posumnjati na prisutnost cirkulirajućeg inhibitora faktora VIII ili protutijela anti-PEG (vidjeti dio 4.4).
Doziranje
Doza i trajanje nadomjesne terapije ovise o težini nedostatka faktora VIII, o mjestu i opsegu krvarenja te o kliničkom statusu bolesnika.
Broj primijenjenih jedinica faktora VIII izražava se u internacionalnim jedinicama (IU) u skladu s važećim standardom Svjetske zdravstvene organizacije za koncentrate za lijekove koji sadrže faktor VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili kao postotak (u odnosu na normalnu
ljudsku plazmu) ili, po mogućnosti, u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor VIII u plazmi).
Jedna IU aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom ml normalne ljudske plazme.
Liječenje kod krvarenja
Izračun potrebne doze faktora VIII temelji se na empirijskim nalazima da 1 IU faktora VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 1,5-2,5 % normalne aktivnosti.
Potrebna doza lijeka Jivi određuje se sljedećom formulom:
Potreban broj jedinica = tjelesna težina (kg) x željeni porast faktora VIII (% ili IU/dl) x recipročna vrijednost vidljivog oporavka (npr. 0,5 za oporavak od 2,0 %).
Količinu koju treba primijeniti i učestalost primjene uvijek treba prilagoditi postizanju kliničke učinkovitosti potrebne u pojedinom slučaju.
U slučaju sljedećih događaja krvarenja aktivnost faktora VIII ne smije pasti ispod zadane razine aktivnosti u plazmi (u % normalne vrijednosti) tijekom odgovarajućeg razdoblja. Sljedeća tablica može poslužiti kao vodič za doziranje u epizodama krvarenja i kod kirurških zahvata:
Tablica 1: Vodič za doziranje u epizodama krvarenja i kod kirurških zahvata
| Stupanj krvarenja / vrsta kirurškog zahvata | Potrebna razina faktora VIII (%) (IU/dl) | Učestalost doziranja (sati) / trajanje liječenja (dani) |
| KrvarenjePočetna hemartroza, krvarenje u mišiću ili usnoj šupljini | 20 – 40 | Ponoviti injekciju svaka 24 – 48 sati. Najmanje jedan dan, dok se ne zaustavi epizoda krvarenja na koje upućuje bol ili dozacjeljenja. |
| Jača hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom | 30 – 60 | Ponoviti injekciju svaka 24 – 48 sati tijekom 3 do 4 dana ili dulje do prestanka boli i akutne onesposobljenosti. |
| Po život opasnakrvarenja | 60 – 100 | Ponoviti injekciju svakih 8 do 24 sata dok se ne ukloni opasnost. |
| Kirurški zahvatManji kirurški zahvat uključujući vađenje zuba | 30 – 60 | Svaka 24 sata, najmanje jedan dan, do zacjeljivanja. |
| Veliki kirurški zahvat | 80 – 100 (prije i poslije operacije) | Ponoviti dozu svakih 12 – 24 sata do odgovarajućeg zacjeljivanja rane, zatim terapija još najmanje 7 dana kako bi se aktivnost faktora VIII održala na razini od 30 – 60 % (IU/dl). |
Profilaksa
Sve odluke pri određivanju odgovarajućeg profilaktičkog režima liječenja trebaju se voditi kliničkom procjenom temeljenom na značajkama pojedinog bolesnika i odgovoru na liječenje. Ovisno o postignutoj razini faktora VIII i individualnoj sklonosti krvarenju može se razmotriti prilagodba doze i intervala između primjena. Za detaljnije informacije vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.
Odrasli i adolescenti u dobi od 12 godina i stariji:
Doza je 45-60 IU/kg svakih 5 dana.
Na temelju kliničkih značajki bolesnika, doza također može biti 60 IU/kg svakih 7 dana ili 30-40 IU/kg dva puta tjedno (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).
Djeca u dobi od 7 do < 12 godina:
Doza je 40-60 IU/kg dva puta tjedno (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Preporučena početna doza je 60 IU/kg dva puta tjedno.
Za bolesnike s prekomjernom tjelesnom težinom maksimalna doza po injekciji za profilaksu ne smije biti veća od približno 6000 IU.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Jivi nije indiciran u prethodno neliječenih bolesnika te u bolesnika mlađih od 7 godina.
Adolescentska populacija
Doza za liječenje kod krvarenja i doza za profilaksu u adolescenata ista je kao i za odrasle bolesnike.
Starije osobe
Iskustva s bolesnicima ≥ 65 godina su ograničena. Način primjene
Jivi je namijenjen za intravensku primjenu.
Jivi se injicira intravenski tijekom 2 do 5 minuta, ovisno o ukupnom volumenu. Brzina primjene određuje se prema razini ugodnosti za bolesnika (maksimalna brzina injekcije je 2,5 ml/min).
Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6 i uputu o lijeku.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Poznate alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Preosjetljivost
Na lijek Jivi moguće su reakcije preosjetljivosti alergijskog tipa. Lijek može sadržavati proteine miša i hrčka u tragovima. Reakcije preosjetljivosti također mogu biti povezane s protutijelima na PEG (vidjeti odlomak Imunološki odgovor na polietilenglikol (PEG)). Ako se pojave simptomi preosjetljivosti, bolesnicima treba savjetovati da odmah prekinu primjenu lijeka i obrate se svom liječniku. Bolesnici trebaju biti informirani o ranim znakovima reakcija preosjetljivosti, uključujući koprivnjaču, generaliziranu urtikariju, stezanje u prsima, piskanje pri disanju, hipotenziju i anafilaksiju. Potrebno je uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje preosjetljivosti. U slučaju anafilaksije ili šoka treba primijeniti liječenje u skladu s važećim medicinskim standardima.
Inhibitori
Stvaranje neutralizirajućih protutijela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u liječenju osoba s hemofilijom A. Ti su inhibitori obično IgG imunoglobulini koji djeluju protiv prokoagulacijske aktivnosti faktora VIII, a njihova se količina određuje u Bethesda jedinicama (engl. Bethesda Units, BU) po ml plazme pomoću modificiranog Bethesda testa. Rizik od razvoja inhibitora u korelaciji je s težinom bolesti, kao i s izloženošću faktoru VIII, i najveći je unutar prvih 50 dana izloženosti (engl. exposure days, ED), ali je prisutan cijelog života, premda je manje čest. U rijetkim se slučajevima inhibitori mogu razviti nakon prvih 50 dana izloženosti.
Klinički značaj razvoja inhibitora ovisit će o titru inhibitora, pri čemu inhibitori u niskom titru predstavljaju manji rizik za pojavu nedovoljnog kliničkog odgovora u odnosu na inhibitore u visokom titru.
Općenito, sve bolesnike liječene lijekovima koji sadrže koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj inhibitora pomoću odgovarajućih kliničkih pregleda i laboratorijskih testova.
Ako se ne postignu očekivane razine aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može kontrolirati primjenom odgovarajuće doze, potrebno je provesti testiranje na prisutnost inhibitora faktora VIII. U bolesnika s visokim razinama inhibitora, terapija faktorom VIII možda neće biti učinkovita te je potrebno razmotriti druge terapijske opcije. Liječenje takvih bolesnika trebaju voditi liječnici s iskustvom u liječenju hemofilije i inhibitora faktora VIII.
Imunološki odgovor na polietilenglikol (PEG)
Zabilježen je klinički imunološki odgovor povezan s protutijelima na PEG (anti-PEG) koji se manifestira simptomima akutne preosjetljivosti i/ili gubitka učinka lijeka, naročito unutar prva 4 dana izloženosti. Niske razine FVIII poslije injekcije, a u odsutnosti mjerljivih inhibitora FVIII, pokazuju da je do smanjenja učinka lijeka došlo vjerojatno zbog protutijela anti-PEG; u takvim slučajevima treba prekinuti primjenu lijeka Jivi i bolesnike vratiti na prethodno djelotvoran lijek s FVIII.
U slučaju kliničke sumnje na gubitak terapeutskog učinka preporučuje se provesti testiranje na inhibitore faktora VIII i mjerenje oporavka faktora VIII.
Uočeno je značajno smanjenje rizika od imunološkog odgovora na PEG s porastom dobi. Taj bi učinak mogao biti povezan s razvojnim promjenama imunološkog sustava. Iako je teško definirati točnu dob u kojoj dolazi do promjene rizika, ova se pojava pretežno javlja u male djece s hemofilijom.
Posljedice bilo kojeg mogućeg rizika za bolesnike s reakcijom preosjetljivosti na pegilirane proteine nisu poznate. Podaci pokazuju da se nakon prekida primjene lijeka Jivi u zahvaćenih bolesnika titar IgM protutijela na PEG smanjivao te s vremenom postao nemjerljiv. Nije bila opažena ukrižena reaktivnost IgM protutijela na PEG s drugim lijekovima koji sadrže nemodificirani FVIII. Svi su se bolesnici mogli uspješno liječiti lijekovima s FVIII koje su prethodno primali.
Budući da je opisani imunosni odgovor prolazan i IgM protutijela na PEG nestaju unutar 4-6 tjedana, može se razmotriti ponovno uvođenje lijeka Jivi ako je došlo do normalizacije oporavka (vidjeti
dio 4.2). Nakon ponovnog uvođenja liječenja, u bolesnika se mora pratiti oporavak. Slabiji oporavak po jedinici doze faktora VIII
Na početku liječenja zamijećen je malo slabiji oporavak (oporavak oko 1 IU/dl po IU/kg), moguće zbog prolazne prisutnosti niskog titra IgM protutijela na PEG, uglavnom u djece.. Slabiji oporavak po jedinici doze potencijalno bi mogao biti povezan sa smanjenom učinkovitošću tijekom tog vremenskog razdoblja. Preporučuje se praćenje pedijatrijskih bolesnika, uključujući i praćenje aktivnosti faktora VIII nakon primjene doze. Ako krvarenje nije kontrolirano preporučenom dozom i/ili očekivane razine aktivnosti faktora VIII nisu postignute u odsutnosti inhibitora FVIII, razmotrite prilagodbu doze, učestalosti doziranja ili prekid primjene lijeka.
Kardiovaskularni događaji
U bolesnika s prisutnim kardiovaskularnim faktorima rizika, nadomjesna terapija faktorom VIII može povećati kardiovaskularni rizik.
Komplikacije povezane s kateterom
Ako je potreban centralni venski kateter, treba uzeti u obzir rizik od komplikacija povezanih s centralnim venskim kateterom, kao što su lokalne infekcije, bakterijemija i tromboza na mjestu postavljenog katetera.
Pedijatrijska populacija
Navedena upozorenja i mjere opreza vrijede za odrasle, adolescente i djecu u dobi od 7 do < 12 godina.
Jivi nije indiciran u bolesnika u dobi < 7 godina niti u prethodno neliječenih bolesnika.
Informacije o pomoćnim tvarima
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Polisorbat 80 (E 433)
Ovaj lijek sadrži 0,2 mg polisorbata 80 po bočici doze od 250/500/1000/2000/3000 IU te 0,4 mg polisorbata 80 po bočici doze od 4000 IU, što odgovara 0,08 mg/ml otopine za injekciju. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu zabilježene interakcije lijekova koji sadrže ljudski koagulacijski faktor VIII (rDNK) s drugim lijekovima.
Trudnoća i dojenje
Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na životinjama s faktorom VIII. Zbog rijetke pojave hemofilije A u žena, nema iskustava s primjenom faktora VIII tijekom trudnoće i dojenja. Stoga se faktor VIII u trudnoći i tijekom dojenja smije primjenjivati samo ako za to postoje jasne indikacije.
Plodnost
U ispitivanjima sistemske toksičnosti ponovljenih doza lijeka Jivi u štakora i zečeva nisu opaženi utjecaji na muške reproduktivne organe (vidjeti dio 5.3). Utjecaj na plodnost u ljudi nije poznat.
Sažetak sigurnosnog profila
Opažene su preosjetljivost ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedem, pečenje i bockanje na mjestu primjene injekcije, zimicu, navale crvenila, generaliziranu urtikariju, glavobolju, koprivnjaču, hipotenziju, letargiju, mučninu, nemir, tahikardiju, stezanje u prsnom košu, trnce, povraćanje, piskanje pri disanju) koje u nekim slučajevima mogu napredovati do teške anafilaksije (uključujući šok).
Do razvoja neutralizirajućih protutijela (inhibitora) može doći u bolesnika s hemofilijom A koji su liječeni faktorom VIII, uključujući Jivi (vidjeti dio 5.1). Ako se pojave takvi inhibitori, stanje će se manifestirati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim se slučajevima preporučuje kontaktirati specijalizirani centar za hemofiliju.
Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima u prethodno liječenih bolesnika bile su glavobolja, kašalj i pireksija.
Tablični popis nuspojava
Populacija za procjenu sigurnosti u četiri pivotalna ispitivanja faze I i III (jedno ispitivanje faze I i tri ispitivanja faze III) sastojala se od ukupno 256 bolesnika, od toga 148 adolescenata/odraslih te 108 pedijatrijskih bolesnika u dobi < 12 godina.
Medijan broja dana izloženosti lijeku Jivi po bolesniku bio je 195 (min-max: 1-698) za sve bolesnike u kliničkim ispitivanjima.
Sveukupno je u svim ispitivanjima u trajanju liječenja duljem od 5 godina praćeno 75 bolesnika, od kojih je njih 39 bilo mlađe od 12 godina. Za dodatne detalje o kliničkim ispitivanjima vidjeti dio 5.1.
Sljedeća tablica prikazana je prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava (organski sustavi i preporučeni pojmovi za nuspojave). Učestalosti su procijenjene na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000), vrlo rijetko (<1/10 000).
Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene redoslijedom od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 2: Učestalost nuspojava lijeka u kliničkim ispitivanjima
| MedDRA standardna klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | inhibicija FVIII | manje često (PTP)a |
| Poremećaji imunološkog sustava | preosjetljivost | često |
| Psihijatrijski poremećaji | nesanica | često |
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | vrlo često |
| omaglica | često | |
| disgeuzija | manje često | |
| Krvožilni poremećaji | navale crvenila | manje često |
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | kašalj | često |
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenu, mučnina, povraćanje | često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | eritemc, osipd | često |
| svrbež | manje često | |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | reakcije na mjestu primjene injekcijeb,pireksija | često |
PTP: prethodno liječeni bolesnici (engl. previously treated patients)
a Učestalost se temelji na ispitivanjima sa svim lijekovima s FVIII koja su uključivala bolesnike s teškom hemofilijom A.
b Uključuje svrbež na mjestu injekcije, osip na mjestu injekcije, bol na mjestu infuzije i svrbež na mjestu uboda u krvnu žilu
c Uključuje eritem i multiformni eritem
d Uključuje osip i papularni osip
Nije bilo promjena u sigurnosnom profilu tijekom nastavaka ispitivanja PROTECT VIII i PROTECT Kids.
Opis odabranih nuspojava
Imunogenost
Imunogenost je bila procijenjena tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Jivi u 159 (uključujući kirurške bolesnike) prethodno liječenih adolescenata (u dobi ≥ 12 do < 18 godina, n = 14) i odraslih (n = 145) s dijagnozom teške hemofilije A (FVIII:C < 1 %) koji su prethodno imali ≥ 150 dana izloženosti te
108 pedijatrijskih prethodno liječenih bolesnika mlađih od 12 godina (n = 60; dob od 7 do < 12 godina) koji su prethodno imali ≥ 50 dana izloženosti.
Inhibitori FVIII
Nije bilo de novo ili potvrđenih slučajeva pojave inhibitora FVIII. Zabilježen je samo jedan nepotvrđen pozitivan rezultat niskog titra inhibitora FVIII (1,7 BU/ml) u jednog odraslog bolesnika koji je bio podvrgnut kirurškom zahvatu.
Protutijela na PEG
Zabilježena je imunogenost na PEG uz razvoj specifičnih IgM protutijela na PEG (anti-PEG) u dva bolesnika. Imunološki odgovor u jednog bolesnika starijeg od 12 godina bio je popraćen kliničkom reakcijom preosjetljivosti nakon 4 injekcije lijeka Jivi. Protutijela na PEG nestala su nakon prekida primjene lijeka Jivi.
U jednog djeteta starijeg od 7 godina razvio se visok titar neutralizirajućih IgM protutijela na PEG uz gubitak učinka lijeka unutar prva 4 dana izloženosti. Protutijela su nestala nakon privremenog prekida primjene te je liječenje tog bolesnika lijekom Jivi nastavljeno 2 mjeseca kasnije.
U nekih je bolesnika unutar prva 4 dana izloženosti zapažen nizak titar IgM izotipa protutijela na PEG koja su dovela do malo slabijeg oporavka.
Klinički imunološki odgovor na PEG koji rezultira izostankom djelotvornosti ili preosjetljivošću nije primijećen od 5-og dana izloženosti do kraja nastavka ispitivanja.
Pedijatrijska populacija u ispitivanju PROTECT Kids
U završenom kliničkom ispitivanju sa 73 pedijatrijska prethodno liječena bolesnika u dobi < 12 godina (44 prethodno liječena bolesnika u dobi < 6 godina, 29 prethodno liječenih bolesnika u dobi od
6 do < 12 godina), nuspojave zbog imunološkog odgovora na PEG bile su zabilježene u djece mlađe od 6 godina. U 10 od 44 (23 %) bolesnika u dobnoj skupini mlađih od 6 godina zabilježen je gubitak učinka lijeka zbog neutralizirajućih protutijela anti-PEG tijekom prva 4 dana izloženosti. U 3 od 44 (7 %) bolesnika gubitak učinka lijeka bio je kombiniran s reakcijama preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Nisu se mogli identificirati okidači niti predisponirajući čimbenici imunološkog odgovora na PEG.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Jivi 3000 IU
Farmakoterapijska skupina: antihemoragici: faktor zgrušavanja krvi VIII, ATK oznaka: B02BD02.
Mehanizam djelovanja
Kompleks faktora VIII/von Willebrandova faktora sastoji se od dvije molekule (faktora VIII i von Willebrandova faktora) različitih fizioloških funkcija. Kada se infuzijom primijeni u bolesnika s hemofilijom, faktor VIII vezuje se s von Willebrandovim faktorom bolesnika. Aktivirani faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX te pospješuje pretvaranje faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X pretvara protrombin u trombin. Trombin zatim pretvara fibrinogen u fibrin i omogućuje stvaranje ugruška. Hemofilija A spolno je vezani nasljedni poremećaj koagulacije krvi zbog smanjene razine ili nedostatka faktora VIII:C, koji uzrokuje krvarenje u zglobovima, mišićima i unutrašnjim organima, bilo spontano ili uzrokovano slučajnom ili kirurškom traumom. Nadomjesnom terapijom povećava se razina faktora VIII u plazmi što omogućuje privremenu korekciju nedostatka faktora te korekciju sklonosti krvarenju.
Damoktokog alfa pegol je pegilirani oblik rFVIII. Pegilacija na specifičnom položaju smanjuje klirens faktora VIII i dovodi do produljenja poluvijeka dok se zadržavaju normalne funkcije molekule rFVIII s uklonjenom B-domenom (vidjeti dio 5.2). Damoktokog alfa pegol ne sadrži von Willebrandov faktor.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Klinička ispitivanja
U programu kliničkih ispitivanja koji se sastojao od jednog ispitivanja faze I i tri ispitivanja faze II/III ukupno je bilo izloženo 267 prethodno liječenih bolesnika s teškom hemofilijom A od kojih je
219 bolesnika bilo u dobi ≥ 7 godina. Faza II/III
PROTECT VIII: Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost lijeka Jivi za liječenje kod krvarenja, profilaksu u tri režima (30-40 IU/kg dvaput tjedno, 45-60 IU/kg svakih 5 dana i 60 IU/kg svakih 7 dana) i hemostazu tijekom velikih kirurških zahvata bile su procijenjene u multinacionalnom, otvorenom, nekontroliranom, djelomično randomiziranom ispitivanju provedenom u skladu s dogovorenim Planom pedijatrijskog ispitivanja. Nastavak ispitivanja uključio je bolesnike koji su
završili glavno ispitivanje. Primarna varijabla djelotvornosti bila je anualizirana stopa krvarenja (engl.
annualized bleed rate, ABR).
U razdoblju od 36 tjedana sto trideset i četiri prethodno liječena muška bolesnika primila su najmanje jednu injekciju lijeka Jivi (uključujući 13 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina) za profilaksu (n=114) ili za liječenje kod krvarenja (n=20). Ukupno je 121 bolesnik primao lijek tijekom nastavka ispitivanja, 107 bolesnika za profilaksu, a 14 bolesnika za liječenje krvarenja. Trideset šest bolesnika primalo je profilaksu tijekom > 5 godina do 7,0 godina. Ukupni medijan (raspon) vremena u ispitivanju bio je 3,9 godina (0,8 – 7,0 godina) u svih 121 bolesnika. Hemostaza tijekom 20 velikih kirurških zahvata u 17 bolesnika ocjenjivana je u kirurškom dijelu.
Faza III
PROTECT Kids: Farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost lijeka Jivi u tri profilaktičkarežima (dvaput tjedno, svakih 5 i svakih 7 dana) i u liječenju probojnih krvarenja ocijenjene su u multinacionalnom, nekontroliranom, otvorenom ispitivanju u 73 pedijatrijska bolesnika (u dobi
< 12 godina) tijekom razdoblja od najmanje 50 ED i minimalno 6 mjeseci. Ovo ispitivanje provedeno je u skladu s dogovorenim Planom pedijatrijskog ispitivanja. Šezdeset i jedan bolesnik (83,6 %) završio je glavno ispitivanje, a 59 bolesnika nastavilo je sudjelovati u ponuđenom nastavku ispitivanja, s ukupnim medijanom vremena u ispitivanju od 5,8 godina (raspon 1,0-6,6 godina).
Alfa PROTECT: U otvorenom ispitivanju s jednom terapijskom skupinom za ocjenu sigurnosti infuzija lijeka Jivi za profilaksu i liječenje krvarenja u prethodno liječene djece u dobi od
7 do < 12 godina s teškom hemofilijom A ocijenjen je rizik od preosjetljivosti i gubitka učinka lijeka
povezan s imunosnim odgovorom na polietilenglikol (PEG) unutar prva 4 dana izloženosti lijeku Jivi. Bolesnici su primali profilaksu tijekom 6 mjeseci i ponuđeno im je sudjelovanje u nastavku ispitivanja u trajanju od 18 mjeseci.
Profilaktičko liječenje u bolesnika u dobi ≥ 12 godina
Tijekom razdoblja glavnog ispitivanja, bolesnici su bili raspoređeni u skupinu koja je primala profilaksu 2x tjedno (n=24) ili randomizirani da je primaju svakih 5 dana (n=43) ili svakih 7 dana (n=43) ili su lijek Jivi primali kao liječenje kod krvarenja (n=20). Devedeset devet od 110 bolesnika (90 %) ostalo je na dodijeljenom režimu. Jedanaest bolesnika u skupini koja je primala lijek svakih 7 dana povećalo je učestalost primanja lijeka. Medijan doze za sve profilaktičke režime bio je
46,9 IU/kg po injekciji. Medijan (Q1; Q3) ABR-a tijekom profilakse bio je 2,09 (0,0; 6,1) za sva krvarenja te 0,0 (0,0; 4,2) za spontana krvarenja u usporedbi s 23,4 (18; 37) za ukupna krvarenja u skupini koja je primala lijek kao liječenje kod krvarenja. Četrdeset dvoje od 110 ispitanika u skupinama koje su primale profilaksu (38,2 %) nije imalo nijednu epizodu krvarenja.
Tijekom nastavka ispitivanja, (medijan trajanja od 3,2 godine, raspon 0,1 – 6,3 godine), 23 bolesnika bila su liječena 2x tjedno, 33 bolesnika svakih 5 dana, 23 bolesnika svakih 7 dana tijekom ukupnog vremena u nastavku ispitivanja, a 28 bolesnika promijenilo je režim liječenja. Medijan doze za profilaksu iznosio je 47,8 IU/kg. Cjelokupni medijan (Q1; Q3) ukupnog ABR-a bio je 1,49 (0,4; 4,8) i 0,75 (0,0; 2,9) za spontana krvarenja u kombiniranoj profilaktičkoj skupini, a ukupni ABR bio je 34,1 u skupini koja je primala lijek kod liječenja krvarenja.
Napomena: ABR se ne može uspoređivati kod različitih koncentrata faktora i različitih kliničkih ispitivanja.
Liječenje krvarenja
Od 702 krvarenja liječena lijekom Jivi tijekom glavnog ispitivanja, njih 636 (90,6 %) bilo je liječeno 1 ili 2 injekcijama, od čega 81,1 % jednom injekcijom. Medijan (raspon) doze po injekciji iznosio je 31,7 (14; 62) IU/kg. Tijekom nastavka ispitivanja, lijekom Jivi liječena su 1902 krvarenja i njih
94,0 % bilo je zaustavljeno 1 ili 2 injekcijama, od čega 84,9 % jednom injekcijom. Medijan (raspon) doze iznosio je 37,9 (15; 64) IU/kg po injekciji.
Perioperativno zbrinjavanje
Ukupno je provedeno i procijenjeno 20 velikih kirurških zahvata u 17 bolesnika. Medijan ukupne doze kod velikih kirurških zahvata iznosio je 219 IU/kg (raspon: 50-1500 IU/kg, uključujući postoperativno razdoblje u trajanju do 3 tjedna). Perioperativna hemostatska djelotvornost tijekom svih velikih kirurških zahvata ocijenjena je kao dobra ili odlična.
Dodatno su provedena 34 manja kirurška zahvata u 19 bolesnika. Hemostaza je u svim dostupnim slučajevima procijenjena kao dobra ili odlična.
Pedijatrijska populacija u dobi < 12 godina
Primjena lijeka Jivi u djece mlađe od 7 godina nije indicirana (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
PROTECT Kids: U ispitivanju faze III, ukupno su 73 prethodno liječena pedijatrijska bolesnika
(44 bolesnika u dobi < 6 godina i 29 bolesnika u dobi od 6 do < 12 godina) profilaktički primala lijek dvaput tjedno, svakih 5 dana ili svakih 7 dana. Za 53 bolesnika koji su završili glavno ispitianje, medijan (Q1; Q3) anualizirane stope krvarenja bio je 2,87 (1,1; 6,1), a spontani ABR bio je 0,0 (0,0; 2,6). Za liječenje krvarenja, 84,4 % krvarenja zaustavljeno je 1 injekcijom, a 91,9 % krvarenja 1 ili
2 injekcijama.
Isključeno je 11 bolesnika u dobnoj skupini < 6 godina zbog imunološkog odgovora na PEG povezanog s gubitkom djelotvornosti i/ili reakcijama preosjetljivosti tijekom prva četiri ED.
Za 59 bolesnika koji su bili uključeni u nastavak ispitivanja, ukupni medijan (Q1; Q3) ABR-a tijekom nastavka ispitivanja bio je 1,64 (0,5; 3,1). Za 30 bolesnika u dobi ≥ 12 godina na kraju nastavka ispitivanja, medijan (Q1; Q3) ABR-a bio je 1,76 (0,5; 3,3).
Alfa PROTECT: Ukupno je 35 prethodno liječenih bolesnika (7 do < 12 godina) primalo profilaksu dva puta tjedno (40-60 IU/kg) s medijanom doze od 55 IU/kg. Medijan (Q1; Q3) anualizirane stope krvarenja u populaciji za procjenu djelotvornosti (32 bolesnika) bio je 0,0 (0,0; 1,9). Krvarenje je zaustavljeno u 95,2 % bolesnika jednom ili dvjema injekcijama. U jednog bolesnika javio se imunosni odgovor na PEG povezan s gubitkom učinka lijeka unutar prva 4 dana izloženosti. U bolesnika je liječenje privremeno prekinuto na 2 mjeseca, protutijela su nestala i bolesnik je mogao nastaviti s liječenjem.
Farmakokinetika lijeka Jivi uspoređena je s farmakokinetikom faktora VIII u ukriženom (engl.
crossover) ispitivanju faze I. Farmakokinetika je također ocijenjena u 12 bolesnika u dobi
od 7 do < 12 godina [PROTECT Kids], 22 bolesnika u dobi ≥ 12 godina [PROTECT VIII] te u 16-ero tih bolesnika nakon 6 mjeseci profilaktičkog primanja lijeka u ispitivanju faze II/III.
Farmakokinetički podaci (temeljeni na kromogenom testu) pokazali su da Jivi ima smanjen klirens što rezultira 1,4 puta duljim terminalnim poluvijekom i 1,4 puta većim AUC-om normaliziranim prema dozi u usporedbi s poredbenim lijekom koji sadrži faktor VIII. Između doza od 25 i 60 IU/kg uočena su povećanja proporcionalna dozi, što upućuje na linearnost u rasponu doza između 25 IU/kg i
60 IU/kg.
Tablica 3 sažeto prikazuje farmakokinetičke parametre nakon jednokratne doze od 60 IU/kg u 12 bolesnika u dobi od 7 do < 12 godina i 22 bolesnika u dobi ≥ 12 godina. Ponovljena
farmakokinetička mjerenja u bolesnika u dobi ≥ 12 godina nisu pokazala nikakve relevantne promjene farmakokinetičkih svojstava nakon dugotrajnog liječenja.
Tablica 3: Farmakokinetički parametri (geometrijska srednja vrijednost (%CV) i aritmetička srednja vrijednost (±SD)) za Jivi nakon jednokratne doze od 60 IU/kg temeljeni na kromogenom testu
| Parametri (jedinice) | JiviBolesnici u dobi ≥ 12 godina n=22PROTECT VIII | JiviBolesnici dobi od 7 do < 12 godina n=12PROTECT Kids |
| AUC (IU*h/dl) | 3710 (33,8)3900 ± 1280 | 2842 (20,3)2892,8 ± 546,83 |
| AUCnorm (h*kg/dl) | 62,5 (33,7)65,7 ± 21,4 | 47,5 (19,6)48,3 ± 8,9 |
| Cmaks (IU/dl) | 163 (14,7)164 ± 23,8 | 128 (19,9)130 ± 25,0 |
| t½ (h) | 17,1 (27,1)17,6 ± 4,26 | 15,6 (23,5)16,0 ± 3,6 |
| MRTIV (h) | 24,4 (27,5)25,2 ± 6,19 | 23,5 (24,4)24,2 ± 5,7 |
| Vss (dl/kg) | 0,391 (16,3)0,396 ± 0,0631 | 0,496 (20,2)0,505 ± 0,099 |
| CL (dl/h/kg) | 0,0160 (33,7)0,0168 ± 0,00553 | 0,0211 (19,6)0,0214 ± 0,00433 |
AUC: površina ispod krivulje; AUC, norm: AUC normaliziran prema dozi; Cmaks: maksimalna koncentracija lijeka
t½: terminalni poluvijek; MRTIV: srednja vrijednost vremena zadržavanja nakon i.v. primjene VSS: prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
CL: klirens
Oporavak po jedinici doze (engl. incremental recovery) utvrđen je u 131 bolesnika u dobi ≥ 12 godina u nekoliko vremenskih točki. Medijan (Q1; Q3) oporavka iznosio je 2,6 (2,3;3,0) prema kromogenom testu. Medijan (raspon) oporavka po jedinici doze u 57 bolesnika u dobi od 7 do < 12 godina bio je 1,9 (1,1 do 3,8) prema kromogenom testu.
Model populacijske farmakokinetike razvijen je na temelju svih dostupnih mjerenja faktora VIII (od učestalog uzorkovanja za procjenu farmakokinetike i svih uzoraka za procjenu oporavka) u sva 3 klinička ispitivanja, što je omogućilo izračun farmakokinetičkih parametara za bolesnike u različitim ispitivanjima. Tablica 4 u daljnjem tekstu navodi farmakokinetičke parametre temeljene na modelu populacijske farmakokinetike.
Tablica 4: Farmakokinetički parametri (geometrijska srednja vrijednost [%CV]) temeljena na modelu populacijske farmakokinetike, određeno kromogenim testom
| Farmakokinetički parametar (jedinica) | 7 do < 12 godina N=25 | 12 do < 18 godina N=12 | ≥ 18 godina N=133 | Ukupno (≥ 12 godina)N=145 |
| AUC (IU*h/dl)* | 2694 (23) | 3341 (34,2) | 4052 (31,1) | 3997 (31,6) |
| AUCnorm (h*kg/dl) | 44,9 (23) | 57,4 (32,6) | 67,5 (30,6) | 66,6 (31,0) |
| t1/2 (h) | 15,0 (19,3) | 16,8 (25,2) | 17,4 (28,8) | 17,4 (28,4) |
| Vss (dl/kg) | 0,481 (15,3) | 0,423 (15,5) | 0,373 (15,6) | 0,376 (15,9) |
| CL (dl/h/kg) | 0,0223 (22,9) | 0,0174 (34,2) | 0,0148 (31,1) | 0,0150 (31,6) |
*AUC izračunata za dozu od 60 IU/kg
Farmaceutski podaci - Jivi 3000 IU
Prašak saharoza histidin
glicin (E 640) natrijev klorid
kalcijev klorid dihidrat (E 509) polisorbat 80 (E 433)
acetatna kiselina, ledena (za podešavanje pH) (E 260)
Otapalo
voda za injekcije
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
Za rekonstituciju i injiciranje smije se koristiti samo pribor priložen u pakiranju jer zbog adsorpcije faktora VIII na unutrašnje površine određene opreme za injiciranje liječenje može biti neuspješno.
Neotvorena bočica
2 godine. Rekonstituirana otopina
Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon rekonstitucije dokazana je za razdoblje od 3 sata pri sobnoj temperaturi. Nakon rekonstitucije ne odlagati u hladnjak.
S mikrobiološkog stajališta, lijek se nakon rekonstitucije treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja rekonstituiranog lijeka prije primjene odgovornost su korisnika.
Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu i napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.
Unutar ukupnog roka valjanosti od 2 godine lijek se može čuvati na temperaturi do 25 °C u ograničenom razdoblju od 6 mjeseci (kad se čuva u vanjskom pakiranju). Datum isteka šestomjesečnog razdoblja čuvanja lijeka na temperaturi do 25 °C treba zabilježiti na pakiranju lijeka. Taj datum nikad ne smije biti dulji od datuma isteka roka valjanosti otisnutog na vanjskom pakiranju. Na kraju tog razdoblja lijek se ne smije vratiti natrag u hladnjak, nego se mora iskoristiti ili baciti.
Za uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3.
Jedno pojedinačno pakiranje lijeka Jivi sadrži:
-
jednu bočicu s praškom (bočica od 10 ml od prozirnog stakla tipa I sa sivim bromobutilnim gumenim čepom i aluminijskim prstenom)
-
jednu napunjenu štrcaljku s 2,5 ml (za 250 IU, 500 IU, 1000 IU, 2000 IU i 3000 IU) ili s 5 ml (za 4000 IU) otapala (tijelo štrcaljke od prozirnog stakla tipa I sa sivim bromobutilnim gumenim čepom)
-
jedan potisnik klipa štrcaljke
-
jedan nastavak za bočicu (s integriranim filtrom)
-
jedan pribor za venepunkciju
Veličine pakiranja
-
1 pojedinačno pakiranje.
-
1 višestruko pakiranje s 30 pojedinačnih pakiranja. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
-
i druga rukovanja lijekom
Jivi prašak smije se rekonstituirati samo otapalom (2,5 ml ili 5 ml vode za injekcije) priloženim u napunjenoj štrcaljki i pomoću nastavka za bočicu. Lijek se mora pripremiti za injekciju u aseptičkim uvjetima. Ako je bilo koji dio sadržan u pakiranju otvoren ili oštećen, nemojte ga uporabiti.
Nakon rekonstitucije dobije se bistra i bezbojna otopina koja se tada se uvlači natrag u štrcaljku. Lijekove za parenteralnu primjenu prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se isključila prisutnost čestica i promjena boje.
Rekonstituirani lijek se prije primjene mora filtrirati kako bi se iz otopine uklonile moguće čestice. Filtriranje se postiže uporabom nastavka za bočicu.
Detaljne upute za pripremu i primjenu lijeka Jivi
Bit će Vam potrebni jastučići natopljeni alkoholom, jastučići gaze, flasteri i poveska. Ovi proizvodi nisu dio pakiranja lijeka Jivi.
| 1. Temeljito operite ruke sapunom i toplom vodom. | |
| 2. Neotvorenu bočicu, a također i štrcaljku držite u rukama kako biste ih ugrijali do ugodne temperature (ne više od 37 °C). | |
| 3. Uklonite zaštitni zatvarač s bočice (slika A). Obrišite gumeni čep bočice jastučićem natopljenim alkoholom i pustite ga da se osuši prije sljedećeg koraka. | |
| 4. Postavite bočicu s praškom na čvrstu podlogu koja nije skliska. Odlijepite papirnati pokrov s plastičnog pakiranja nastavka za bočicu. Nemojte vaditi nastavak iz plastičnog pakiranja. Držeći plastično pakiranje nastavka, namjestite ga iznad bočice s praškom i čvrsto pritisnite prema dolje (slika B). Nastavak će nasjesti preko zatvarača bočice. Zasad još nemojte ukloniti plastično pakiranje s nastavka. | |
| 5. Štrcaljku napunjenu otapalom držite uspravno. Uhvatite potisnik klipa kao na slici i pričvrstite potisnik čvrstim uvrtanjem u čep s navojem, vrteći u smjeru kazaljke na satu (slika C). | |
| 6. Držeći štrcaljku za tijelo, odvojite zatvarač štrcaljke s vrha (slika D). Ne dodirujte vrh štrcaljke rukom ili bilo kakvom drugom površinom. Štrcaljku odložite sa strane za kasniju uporabu. | |
| 7. Sada skinite plastično pakiranje s nastavka za bočicu i bacite ga (slika E). | |
| 8. Pričvrstite napunjenu štrcaljku na nastavak za bočicu s navojem okrećući je u smjeru kazaljke na satu (slika F). | |
| 9. Ubrizgajte otopinu postiskujući polagano potisnik klipa prema dolje (slika G). | |
| 10. Nježno vrtite bočicu dok se sav prašak ne otopi (slika H). Ne tresite bočicu. Provjerite da se prašak u potpunosti otopio. Prije primjene otopine provjerite da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju. Nemojte koristiti otopine koje sadrže vidljive čestice ili koje su zamućene. | |
| 11. Držite bočicu za kraj iznad nastavka za bočicu i štrcaljke (slika I). Napunite štrcaljku polaganim i ravnomjernim povlačenjem klipa. Provjerite je li sav sadržaj bočice uvučen u štrcaljku. Držite štrcaljku uspravno te potiskujte klip dok iz štrcaljke ne izađe sav zrak. | |
| 12. Postavite povesku na ruku. | |
| 13. Odredite mjesto ubrizgavanja i očistite kožu. | |
| 14. Ubodite venu te pričvrstite pribor za venepunkciju flasterom. | |
| 15. Držeći nastavak za bočicu na mjestu, odvojite štrcaljku od nastavka za bočicu (nastavak treba ostati pričvršćen za bočicu). Pričvrstite štrcaljku na pribor za venepunkciju (slika J). Provjerite da u štrcaljku ne ulazi krv. | |
| 16. Uklonite povesku. | |
| 17. Ubrizgavajte otopinu u venu tijekom 2 do 5 minuta, pazeći cijelo vrijeme na položaj igle. Brzinu injekcije trebate odrediti na temelju razine ugodnosti, ali ne bi trebala biti veća od 2,5 ml po minuti. | |
| 18. Ako je potrebna druga doza, upotrijebite novu štrcaljku s praškom pripremljenim kako je opisano u prethodnom tekstu. |
| 19. Ako nije potrebna druga doza, uklonite pribor za venepunkciju i štrcaljku. Čvrsto držite jastučić na mjestu ubrizgavanja i ispružite ruku tijekom otprilike 2 minute. Na kraju lagano pritisnite mjesto ubrizgavanja zavojem te stavite flaster, ako je potrebno. |
| 20. Preporučuje se da svaki put kada primjenjujete lijek Jivi zapišete naziv i broj serije lijeka. |
| 21. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika ili liječnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša. |
Jivi je namijenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.