Co-Atorvox 10 mg/10 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Co-Atorvox 10 mg/10 mg
Hiperkolesterolemija
Co-Atorvox kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola namijenjen je kao supstitucijska terapija za liječenje odraslih s primarnom (heterozigotna i homozigotna obiteljska i nenasljedna) hiperkolesterolemijom ili miješanom hiperlipidemijom, a koje su već kontrolirane atorvastatinom i ezetimibom koji se daju istovremeno u istoj jačini, ali kao pojedinačni lijekovi.
Prevencija kardiovaskularnih događaja
Co-Atorvox je indiciran kao supstitucijska terapija u odraslih bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom (AKS) u anamnezi, koji istovremeno uzimaju pojedinačno atorvastatin i ezetimib u istoj dozi kao u fiksnoj kombinaciji.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Co-Atorvox je 1 tableta na dan.
Najviša preporučena doza lijeka Co-Atorvox je 10 mg/80 mg na dan.
Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za snižavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Co-Atorvox.
Co-Atorvox nije prikladan za početnu terapiju. Početak liječenja ili prilagodba doze, ako je potrebno, provodi se isključivo monokomponentnim lijekovima, a nakon što se odrede odgovarajuće doze, može se prijeći na uzimanje fiksne kombinacije odgovarajuće jačine.
Starije osobe
Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Co-Atorvox u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.
Oštećenje funkcije jetre
Co-Atorvox nije preporučen u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh >7, vidjeti dijelove 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena sa sekvestrantima žučne kiseline
Doza lijeka Co-Atorvox mora se uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata poslije primjene sekvestranata žučne kiseline.
Istodobna primjena s drugim lijekovima
U bolesnika koji istodobno s atorvastatinom uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir ili lijek letermovir za profilaksu infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne smije biti veća od 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.5).
Ne preporučuje se primjena lijeka Co-Atorvox u bolesnika koji istodobno uzimaju letermovir i ciklosporin (vidjeti dijelove 4.5).
H A L M E D
Način primjene
Co-Atorvox je namijenjen za peroralnu primjenu. Tabletu treba progutati zajedno s dovoljno tekućine (npr. jednom čašom vode).
Co-Atorvox se može primjenjivati kao jednokratna doza u bilo koje (ali poželjno uvijek u isto) doba dana, s hranom ili bez nje.
Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Terapija lijekom Co-Atorvox kontraindicirana je tijekom trudnoće i dojenja te u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).
Co-Atorvox je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili perzistirajuće povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN) i u bolesnika koji se liječe antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C glekaprevirom/pibrentasvirom.
Miopatija/rabdomioliza
Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.
Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin može u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje može ugroziti život, a obilježeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, koja može dovesti do zatajenja bubrega. Rijetko su prijavljeni slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM) tijekom i nakon liječenja statinima, uključujući atorvastatin. Kliničke karakteristike imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije su slabost proksimalnih mišića i povišene vrijednosti kreatin kinaze u serumu, koje traju unatoč prekidu liječenja statinima.
U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Co-Atorvox potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.
Prije liječenja
Co-Atorvox treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:
-
oštećenje bubrega
-
hipotireoza
-
osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja
-
prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće
-
prethodna bolest jetre i/ili prekomjerno konzumiranje alkohola
-
u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potreba za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu
-
situacije kad se mogu povisiti vrijednosti lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 5.2)
H A L M E D
U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor.
Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.
Mjerenje kreatin fosfokinaze
Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to otežava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje vrijednosti se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.
Za vrijeme liječenja
-
Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Co-Atorvox.
-
Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Co-Atorvox, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronađe da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.
-
Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.
-
Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se može razmotriti ponovno uvođenje lijeka Co-Atorvox ili uvođenje drugog lijeka koji sadrži statin u najnižoj dozi i uz strogi nadzor.
-
Co-Atorvox mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.
Istodobno liječenje drugim lijekovima
Budući da Co-Atorvox sadrži atorvastatin, rizik od rabdomiolize je povećan kad se atorvastatin primjenjuje istodobno s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su potentni inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i određeni inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije može biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrične kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba. Po mogućnosti, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije.
U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Co-Atorvox neophodna, pažljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niža najviša doza lijeka Co- Atorvox. Uz to, u slučaju potentnih inhibitora CYP3A4, mora se razmotriti niže početne doze lijeka Co-Atorvox i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).
Co-Atorvox se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraži liječnički savjet ako primijeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.
Statine se ponovno može uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.
H A L M E D
U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produžena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Co-Atorvox i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim
medicinskim nadzorom.
Jetreni enzimi
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i statin opaženo je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).
Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Co-Atorvox.
Co-Atorvox treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.
Insuficijencija jetre
Co-Atorvox se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).
Fibrati:
Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Co-Atorvox i fibrata (vidjeti dio 4.5).
Ciklosporin
Liječenje lijekom Co-Atorvox mora se započeti s oprezom u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Co-Atorvox i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).
Antikoagulansi
Ako se Co-Atorvox dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti međunarodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).
Sprječavanje moždanog udara agresivnim sniženjem razine kolesterola (SPARCL)
U post-hoc analizi podvrsta moždanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moždanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom. Povećani rizik bio je osobito primijećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom prilikom ulaska u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteža između rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno pažljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moždanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).
Intersticijska bolest pluća
Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.
Šećerna bolest
Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno službeno liječiti šećernu bolest.
Međutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smijeHbitiA L M E D
razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.
Co-Atorvox sadrži laktozuFilmom obložene tablete od 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg i 10 mg/40 mg sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Co-Atorvox sadrži natrijOvaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.
Farmakodinamičke interakcije
Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze može pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili putove prijenosnika (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi i dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.
Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i režima liječenja.Farmakokinetičke interakcije
Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.
Učinci drugih lijekova na Co-Atorvox
Ezetimib
Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloživost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.
Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) približno 55%. Ova interakcija može smanjiti postupno sve veće sniženje vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).
H A L M E D
Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presađivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon od 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presađenim bubregom i teškom bubrežnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U križnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloženost ciklosporinu u bolesnika s presađenim bubregom. Co-Atorvox se mora uvoditi s oprezom za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Co-Atorvox i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).
Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba približno 1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Co-Atorvox s fibratima.
Atorvastatin
Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (MDR1; engl. Multi-Drug Resistance Protein 1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP; engl. Breast Cancer Resistance Protein), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči (vidjeti dio 5.2).
Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracija atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Rizik se može povećati i kod istodobne primjene atorvastatina s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dijelove 4.4).
Inhibitori CYP3A4:
Pokazalo se da potentni inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niže). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu potentnih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhibitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne može izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom, potrebno je razmotriti niže početne i najviše doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).
Umjereni inhibitori CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opažen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Co-Atorvox može dovesti do povećane izloženosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niže najviše doze lijeka Co-Atorvox i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.
Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta (vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Co-Atorvox u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4).
Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) može dovesti do različitih sniženja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se s rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniženjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog djelotvornosti.
H A L M E D
Inhibitori transportera:
Inhibitori prijenosnih proteina mogu povećati sistemsku izloženost atorvastatinu. Ciklosporin i letermovir su oboje inhibitori prijenosnika uključenih u odlaganje atorvastatina odnosno OATP1B1/1B3, P-gp, i BCRP što dovodi do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u jetri na izloženost atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Co-Atorvox klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).
Ne preporučuje se primjena atorvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju letermovir i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).
Gemfibrozil / derivati fibrične kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja može biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibrične kiseline i atorvastatina. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Co-Atorvox s fibratima.
Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih događaja može biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.
Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niže (omjer koncentracije atorvastatina: 0,74) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. Međutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.
Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj, ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju. Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom (vidjeti dio 4.4).
Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa se atorvastatin mora propisivati s oprezom zajedno s kolhicinom.
Boceprevir: Izloženost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Co-Atorvox, treba razmotriti primjenu najniže moguće početne doze lijeka Co-Atorvox uz titraciju do željenog kliničkog učinka uz istovremeni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Co-Atorvox, doza lijeka Co-Atorvox ne smije biti veća od dnevne doze od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.
Učinci lijeka Co-Atorvox na farmakokinetiku drugih lijekova
Ezetimib
U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.
H A L M E D
U kliničkim ispitivanjima interakcija lijekova, istodobna primjena ezetimiba nije utjecala na farmakokinetiku dapsona, dekstrometorfana, digoksina, oralnih kontraceptiva (etinilestradiola i levonorgestrela), glipizida, tolbutamida, ili midazolama. Cimetidin, istodobno primijenjen s ezetimibom nije imao učinak na bioraspoloživost ezetimiba.
Antikoagulansi: U ispitivanju u dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena
ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloživost varfarina i protrombinsko vrijeme.
Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi povišenog međunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Co-Atorvox doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).
Atorvastatin
Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteže blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.
Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.
Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali kroničnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena za približno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom.
Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja atorvastatinom u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabilježi stabilno protrombinsko vrijeme, može ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatina ili se prekine njegova primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije bila povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.
Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina
| Istodobno primijenjeni lijek irežim doziranja | Atorvastatin | ||||
| Doza (mg) | OmjerAUC& | Klinička preporuka# | |||
| Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 dana(14. do 21. dana) | 40 mg 1. dana, 10mg 20. dana | 9,4 | U slučajevima kad je istodobna primjena s atorvastatinom neophodna, ne smije se prekoračiti 10 mg atorvastatina na dan. U tih se bolesnika preporučujeklinički nadzor. | ||
| Telaprevir 750 mg q8h, 10 dana | 20 mg, SD | 7,9 | |||
| Ciklosporin 5,2 mg/kg na dan, stabilna doza | 10 mg OD tijekom 28 dana | 8,7 | |||
| Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 dana | 20 mg OD tijekom4 dana | 5,9 | U slučajevima kad je istodobna primjena s atorvastatinom neophodna, preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Kad doze atorvastatina prelaze 20mg, preporučuje se klinički nadzor tih | ||
| Klaritromicin 500 mg BID, 9 dana | 80 mg OD tijekom 8 dana | 4,5 | |||
| bolesnika. | H A | L M E D | |||
| 9 | 05 - 07 - 2023O D O B R E N O | ||||
| Sakvinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID od 5.-7. dana, povećan na 400 mg BID8. dana), 4.-18. dana , 30 minuta nakon doziranjaatorvastatina | 40 mg OD tijekom 4 dana | 3,9 | U slučajevima kad je istodobna primjena s atorvastatinom neophodna, preporučuju se niže doze održavanja atorvastatina. Kad doze atorvastatina prelaze 40 mg, preporučuje se klinički nadzor tih bolesnika. | ||
| Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 dana | 10 mg OD tijekom4 dana | 3,4 | |||
| Itrakonazol 200 mg OD, 4 dana | 40 mg SD | 3,3 | |||
| Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 dana | 10 mg OD tijekom4 dana | 2,5 | |||
| Fosamprenavir 1400 mg BID,14 dana | 10 mg OD tijekom4 dana | 2,3 | |||
| Letermovir 480 mg OD, 10 dana | 20 mg SD | 3,29 | Doza atorvastatina ne smije biti veća od dnevne doze od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrželetermovir. | ||
| Nelfinavir 1250 mg BID, 14dana | 10 mg OD tijekom28 dana | 1,74 | Nema posebnihpreporuka. | ||
| Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir 200 mg OD, 13 dana | 10 mg SD | 1,95 | Doza atorvastatina ne smije biti veća od dnevne doze od 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadržeelbasvir ili grazoprevir. | ||
| Glekaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 dana | 10 mg OD tijekom 7 dana | 8,3 | Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrže glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio4.3) | ||
| Sok od grejpa, 240 ml OD* | 40 mg, SD | 1,37 | Ne preporučuje se istodobno uzimanje velikih količina soka odgrejpa i atorvastatina. | ||
| Diltiazem 240 mg OD, 28 dana | 40 mg, SD | 1,51 | Nakon početka terapije ili poslije prilagodbe doze diltiazema, preporučuje se odgovarajući kliničkinadzor tih bolesnika. | ||
| Eritromicin 500 mg QID, 7 dana | 10 mg, SD | 1,33 | Preporučuju se niženajviše doze i klinički nadzor ovih bolesnika. | ||
| Amlodipin 10 mg, jedna doza | 80 mg, SD | 1,18 | Nema posebnihpreporuka. | ||
| Cimetidin 300 mg QID, 2tjedna | 10 mg OD tijekom2 tjedna | 1,00 | Nema posebnihpreporuka. | ||
| Kolestipol 10 g BID, 24 tjedna | 40 mg OD tijekom8 tjedana | 0,74** | Nema posebnihpreporuka. | ||
| Antacidna suspenzijamagnezijevog i aluminijevog hidroksida, 30 ml QID, 17 dana | 10 mg OD tijekom 15 dana | 0,66 | Nema posebnih preporuka. | ||
| Efavirenz 600 mg OD, 14 dana | 10 mg tijekom 3 | 0,59 | Nema posebnih | H A | L M E D |
| 10 | 05 - 07 - 2023O D O B R E N O | ||||
| dana | preporuka. | ||
| Rifampicin 600 mg OD, 7 dana(primijenjen istodobno) | 40 mg SD | 1,12 | Ako se istodobna primjena ne može izbjeći, preporučuje se istodobno primijeniti atorvastatin s rifampicinom, uz kliničkinadzor. |
| Rifampicin 600 mg OD, 5 dana (odvojene doze) | 40 mg SD | 0,20 | |
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana | 40 mg SD | 1,35 | Preporučuju se niže početne doze i klinički nadzor ovih bolesnika. |
| Fenofibrat 160 mg OD, 7 dana | 40 mg SD | 1,03 | Preporučuju se niže početne doze i kliničkinadzor ovih bolesnika. |
| Boceprevir 800 mg TID, 7 dana | 40 mg SD | 2,3 | Preporučuju se niže početne doze i klinički nadzor ovih bolesnika. Doza atorvastatina ne smije biti veća od dnevne doze od 20 mg tijekomistodobne primjene s boceprevirom. |
& Predstavlja omjer liječenja (istodobna primjena lijeka uz atorvastatin u odnosu na samo atorvastatin.
# Vidjeti dijelove 4.5 za kliničku značajnost.
-
Sadrži jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metabolizira CYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml također je rezultiralo smanjenjem AUC djelatnog ortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUC atorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMG-CoA reduktaze 1,3 puta.
** Omjer temeljen na jednom uzorku uzetom 8 do16 sati nakon doze.
OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID
= četiri puta na dan.
Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova
Atorvastatin i režimi doziranja Istodobno primijenjeni lijekovi Lijek/doza (mg) omjerAUC& Klinička preporuka 80 mg OD tijekom 10 dana Digoksin 0.25 mg OD, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimajudigoksin moraju se prikladno nadzirati. 40 mg OD tijekom 22 dana Oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca 1,281,19 Nema posebnih preporuka. 80 mg OD tijekom15 dana * Fenazon, 600 mg SD 1,03 Nema posebnih preporuka. 10 mg, SD Tipranavir 500 mgBID/ritonavir 200 mg BID, 7 dana 1,08 Nema posebnih preporuka. 10 mg, OD tijekom4 dana Fosamprenavir 1400 mg BID,14 dana 0,73 Nema posebnih preporuk a.H A L M E D 11 05 - 07 - 2023O D O B R E N O -
noresteron 1 mg
-
etinilestradiol 35 µg
10 mg OD tijekom 4 dana Fosamprenavir 700 mgBID/ritonavir 100 mg BID, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka. & Predstavlja omjer liječenja (istodobna primjena lijeka uz atorvastatin u odnosu na samo atorvastatin).
-
-
Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona.
OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).
Trudnoća
Co-Atorvox je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Co-Atorvox tijekom trudnoće.
Atorvastatin
Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloženosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Liječenje atorvastatinom u trudnoći može u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće ima vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.
Ezetimib
Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Dojenje
Co-Atorvox je kontraindiciran tijekom dojenja.
Atorvastatin
Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudskom mlijeku. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. (vidjeti dio 5.3).
Ezetimib
Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ezetimib u majčino mlijeko u ljudi.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Co-Atorvox na plodnost.
U ispitivanjima na životinjama, atorvastatin ili ezetimib nije imao učinak na plodnost ni kod ženki ni kod mužjaka (vidjeti dio 5.3).
H A L M E D
05 - 07 - 2023
O D O B R E N O12
Co-Atorvox zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.
Tablični popis nuspojava
Učestalosti se definiraju kao: vrlo često (≥ 1/10); često ≥ 1/100, < 1/10); manje često (≥ 1/1,000,
< 1/100); rijetko (≥ 1/10,000, < 1/1,000); vrlo rijetko (< 1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojava | Učestalost | ||||
| Atorvastatin | Ezetimib | Ezetimib +Statin | ||||
| Infekcije iinfestacije | nazofaringitis | Često | - | - | ||
| Poremećaji krvi ilimfnog sustava | trombocitopenija | Rijetko | Nepoznato* | - | ||
| Poremećaji imunološkog sustava | alergijske reakcije | Često | - | - | ||
| anafilaktička reakcija | Vrlo rijetko | - | - | |||
| preosjetljivost, uključujući osip, urtikariju, anafilaksijui angioedem | - | Nepoznato* | - | |||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperglikemija | Često | - | - | ||
| hipoglikemija, porasttežine, anoreksija | Manje često | - | - | |||
| smanjen apetit | - | Manje često | - | |||
| Psihijatrijskiporemećaji | noćne more, nesanica | Manje često | - | - | ||
| depresija | - | Nepoznato* | - | |||
| Poremećaji živčanog sustava | glavobolja | Često | - | Često | ||
| omaglica | Manje često | Nepoznato* | - | |||
| hipoestezija, disgeuzija,amnezija | Manje često | - | - | |||
| parestezija | Manje često | Nepoznato* | Manje često | |||
| periferna neuropatija | Rijetko | - | - | |||
| miastenija gravis | Nepoznato | |||||
| Poremećaji oka | zamagljen vid | Manje često | - | - | ||
| poremećaj vida | Rijetko | - | - | |||
| okularna miastenija | Nepoznato | |||||
| Poremećaji uha ilabirinta | tinitus | Manje često | - | - | ||
| gubitak sluha | Vrlo rijetko | - | - | |||
| Krvožilni poremećaji | navale vrućine, hipertenzija | - | Manje često | - | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | faringolaringealna bol,epistaksa | Često | - | - | ||
| kašalj | - | Manje često | - | |||
| dispneja | - | Nepoznato* | - | |||
| Poremećajiprobavnog sustava | flatulencija, proljev | Često | Često | - | ||
| konstipacija | Često | Nepoznato* | - | |||
| 13 | 05 - 07 - 2023O D O B R E N O | |||||
H A L M E D
| mučnina, dispepsija | Često | Manje često | - | |||
| povraćanje, podrigivanje | Manje često | - | - | |||
| pankreatitis | Manje često | Nepoznato* | - | |||
| bol u abdomenu | Manje često | Često | - | |||
| gastroezofagealna refluksnabolest | - | Manje često | - | |||
| suha usta, gastritis | - | - | Manje često | |||
| Poremećaji jetre i žuči | hepatitis | Manje često | Nepoznato* | - | ||
| kolestaza | Rijetko | - | - | |||
| zatajenje jetre | Vrlo rijetko | - | - | |||
| kolelitijaza; kolecistitis | - | Nepoznato* | - | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, osip, pruritus | Manje često | - | Manje često | ||
| alopecija | Manje često | - | - | |||
| angioneurotski edem; bulozni dermatitis uključujući Stevens- Johnsonov sindrom i toksična epidermalnanekroliza | Rijetko | - | - | |||
| multiformni eritem | Rijetko | Nepoznato* | - | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sustava i vezivnog tkiva | artralgija, grčevi mišića | Često | Manje često | - | ||
| oticanje zglobova | Često | - | - | |||
| bol u ekstremitetima, bol uleđima | Često | - | Manje često | |||
| umor mišića | Manje često | - | - | |||
| slabost mišića | Manje često | - | Manje često | |||
| bol u vratu | Manje često | Manje često | - | |||
| mialgija | Često | Nepoznato* | Često | |||
| miozitis, tendinopatija, (ponekad kompliciranarupturom) | Rijetko | - | - | |||
| imunološki posredovananekrotizirajuća miopatija | Nepoznato | - | - | |||
| miopatija / rabdomioliza /ruptura mišića | Rijetko | Nepoznato* | - | |||
| sindrom nalik lupusu | Vrlo rijetko | - | - | |||
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | ginekomastija | Vrlo rijetko | - | - | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | periferni edem | Manje često | - | Manje često | ||
| astenija | Manje često | Nepoznato* | Manje često | |||
| bol u prsnom košu | Manje često | Manje često | - | |||
| umor | Manje često | Često | - | |||
| malaksalost, pireksija | Manje često | - | - | |||
| bol | - | Manje često | - | |||
| Pretrage | abnormalni nalazi pretraga funkcije jetre, povišena kreatin fosfokinaza (CPK)u krvi | Često | - | - | ||
| pozitivan nalaz bijelihkrvnih stanica u mokraći | Manje često | - | - | |||
| povišeni ALT i/ili AST | - | Manje često | Često | |||
| povišena kreatinfosfokinaza (CPK) u krvi, | - | Manje često | - | |||
| H A L M | E D | |||||
| 14 | 05 - 07 - 2023O D O B R E N O | |||||
| povišena gamaglutamil- transferaza, abnormalni nalazi pretraga funkcijejetre |
* Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (s ili bez statina)
Sljedeći štetni događaji prijavljeni su uz neke statine:
-
poremećaj seksualne funkcije
-
depresija
-
iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)
-
šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U slučaju predoziranja treba primjeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.
Ezetimib
U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U životinja nije bila opažena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te 3000 mg/kg u pasa.
Atorvastatin
Zbog opsežnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.
Farmakološka svojstva - Co-Atorvox 10 mg/10 mg
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide, kombinacije, ATK oznaka: C10BA05
Mehanizam djelovanja
Visoke razine kolesterola u plazmi posljedica su apsorpcije u crijevima i endogene biosinteze. Co-Atorvox sadrži ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja.
Ezetimib
Ezetimib pripada novoj skupini lijekova koji snižavaju vrijednosti lipida tako što selektivno inhibiraju apsorpciju kolesterola i srodnih biljnih sterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam djelovanja po kojem se razlikuje od skupina lijekova za snižavanje kolesterola
(npr. statina, sekvestranata žučnih kiselina [smola], derivata fibrinske kiseline i biljnih stanHola).A L M E D
Ciljna molekula ezetimiba je prijenosnik sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.
Ezetimib se veže na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniženje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.
Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]- kolesterola, a da pritom nije imao učinak na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, žučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.
Atorvastatin
S druge strane, atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor biosinteze kolestorola u jetri. Inhibira HMG-CoA reduktazu, enzim koji ograničava brzinu pretvorbe 3-hidroksi-3-metil- glutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol se u jetri ugrađuju u lipoproteine vrlo male gustoće (VLDL), takozvane transportne proteine. Ti se transportni proteini otpuštaju u plazmu i prenose kolesterol u periferna tkiva. Lipoproteini male gustoće (LDL) nastaju iz VLDL-a i prvenstveno se kataboliziraju putem receptora s visokim afinitetom za LDL.
Atorvastatin snižava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom biosinteze kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.
Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je učinkovit u snižavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.
U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.
Kombinacija lijekova stoga snižava povišene razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida i ne-HDL kolesterola te podiže razinu HDL kolesterola putem dvostruke inhibicije apsorpcije i sinteze kolesterola.
Klinička djelotvornost
Primarna hiperkolesterolemija
U multicentričnom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju ukupno 148 muškaraca i žena s primarnom hiperkolesterolemijom i koronarnom bolesti srca (KBS) randomizirano je u skupine koje su 6 tjedana primale ili 10 mg ezetimiba (EZE) i 10 mg atorvastatina (ATV) (EZE + ATV; n=72) ili placebo/10 mg atorvastatina (ATV; n = 76). Varijabla primarne djelotvornosti bio je postotak srednje vrijednosti promjene LDL-kolesterola od početnih vrijednosti do krajnje točke ispitivanja. Nakon 6 tjedana, kombinacija ezetimiba i atorvastatina rezultirala je značajno većom prilagođenom srednjom vrijednosti promjene u odnosu na početne vrijednosti LDL-kolesterola u usporedbi s atorvastatinom kao monoterapijom (-50,5% u odnosu na -36,5%; p < 0,0001), jednako dodatnom sniženju od 14,1% (interval pouzdanosti 95% -17,90, -10,19) razine LDL-kolesterola. Značajno veći postotak bolesnika koji
su uzimali kombinaciju ezetimiba i atorvastatina postigli su novu ciljnu razinu LDL-kolesteHrolaA L M E D
prema smjernicama Joint British Societies (JBS 2) od < 2mmol/L (62% u odnosu na 12% samo uz atorvastatin; p < 0,0001) i minimalni terapijski standard prema JBS 2 od <3 mmol/L (93 % u odnosu na 79 % samo uz atorvastatin). Bolesnici koji su primali kombinaciju ezetimiba i atorvastatina imali su 12 puta veću vjerojatnost da će postići ciljne ciljne razine LDL-kolesterola (omjer vjerojatnosti 12,1; interval pouzdanosti 95% 5,8, 25,1; p < 0,0001) u usporedbi s bolesnicima koji su primali atorvastatin kao monoterapiju.
U meta-analizi liječenja kombinacijskom terapijom ezetimiba i atorvastatina i atorvastatina kao monoterapijom analizirano je 17 randomiziranih ispitivanja paralelnih skupina (11 objavljenih) u kojima je sudjelovalo 5206 ispitanika. Sva randomizirana kontrolirana ispitivanja trajala su dulje od 4 tjedna. Sva su ispitivanja bila randomizirana, s paralelnim skupinama, dok ih je 9 bilo dvostruko slijepo. U ispitivanjima su sudjelovali bolesnici s razinom LDL-kolesterola > 70 mg/dL (s visokim rizikom od koronarne bolesti srca) ili s hiperkolesterolemijom. U 17 ispitivanja ispitivana je promjena razine LDL-kolesterola, HDL-kolesterola i ukupnog kolesterola, dok je u 15 ispitivanja bilježene promjene razine triglicerida. Obuhvaćene su i četiri doze usporedbe: kombinacijska terapija ezetimibom (10 mg) i atorvastatinom (10 mg) (E10 + A10) u usporedbi s atorvastatinom (20 mg) kao monoterapijom (A20); E10 + A10 u usporedbi s A10; E10 + A20 u usporedbi s A40; E10 + A40 u usporedbi s A80. U odnosu na atorvastatin u monoterapiji, ukupna djelotvornost kombinacije ezetimiba i atorvastatina u pogledu snižavanja razine LDL-kolesterola (MD = − 15,38, interval pouzdanosti 95%: -16,17 do – 14,60; I2 = 26,2%, n = 17 ispitivanja), ukupnog kolesterola (MD = − 9.,51, interval pouzdanosti 95%: - 10,28 do – 8,74; I2 = 33,7%, n = 17 ispitivanja) i triglicerida (MD = − 6,42, 95% CI: -7.78 to − 5.06; I2 = 0%, n = 15 ispitivanja) te povišenja HDL-kolesterola (MD = 0.95, interval pouzdanosti 95%: 0,34 do 1,57; I2 = 0%, n = 17 ispitivanja) bila je značajna. Djelotvornost usporedbe na razinu HDL-kolesterola bila je uglavnom značajna za različite doze. Ukupna djelotvornost kombinacije ezetimiba i atorvastatina na snižavanje razine LDL-kolesterola, ukupnog kolesterola i triglicerida bila je značajno bolja u usporedbi s atorvastatinom kao monoterapijom. Ukupna djelotvornost kombinacijske terapije i skupine E10 + A10/A20 na povišenje razine HDL-kolesterola bila je značajna.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s lijekom Co- Atorvox u svim podskupinama pedijatrijske populacije.
Pokazalo se da je kombinacijski lijek bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta atorvastatina i ezetimiba u odgovarajućim dozama.
Apsorpcija
Ezetimib
Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimibglukuronida u plazmi (Cmax) postiže se unutar 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati.
Apsolutnu bioraspoloživost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.
Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nisu imali učinak na bioraspoloživost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.
Atorvastatin
Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postižu se unutar 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloživost filmom obloženih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloživost atorvastatina iznosi
približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu Hje
A L M E D
približno 30%. Mala sistemska raspoloživost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.
Distribucija
Ezetimib
Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.
Atorvastatin
Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi približno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.
Biotransformacija
Ezetimib
Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem žuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opažen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini približno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje.
Poluvijek ezetimiba i ezetimibglukuronida je približno 22 sata.
Atorvastatin
Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Približno 70% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.
Eliminacija
Ezetimib
Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je približno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Približno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.
Atorvastatin
Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što može ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem žuči. Atorvastatin se primarno eliminira putem žuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. Međutim, čini se da atorvastatin ne prolazi značajnu enterohepatičku cirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi približno 14 sati.
Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je približno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.
Pedijatrijska populacija
Ezetimib
H A L M E D
Farmakokinetika ezetimiba u djece u dobi od ≥ 6 godina slična je onoj u odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo kod pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključuje bolesnike s HoFH, HeFH ili sitosterolemijom.
Atorvastatin
U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici sa stadijem 1 (n = 15) i stadijem 2 (n = 24) po Tanneru (u dobi od 6 do 17 godina) i heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom te početnom vrijednošću LDL-kolesterola ≥ 4 mmol/l bili su liječeni atorvastatinom od 5 ili 10 mg u obliku tableta za žvakanje ili 10 ili 20 mg u obliku filmom obloženih tableta jedanput na dan. Tjelesna težina bila je jedini značajni prediktor u modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina.
Prividni klirens peroralno primijenjenog atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika činio se sličan onome u odraslih kad se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj težini. Opažena su sukladna sniženja LDL-kolesterola i triglicerida u rasponu izloženosti atorvastatinu i o- hidroksiatorvastatinu.
Starije osobe
Ezetimib
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniženje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlađih ispitanika liječenih ezetimibom.
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaženima u mlađih populacija bolesnika.
Oštećenje funkcije jetre
Ezetimib
Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena približno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog nepoznatih učinaka povećane izloženosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4).
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax približno 16 puta, a AUC približno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child-Pugh B).
Oštećenje funkcije bubrega
Ezetimib
Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n=8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana približno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n=9).
Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloženost ukupnom ezetimibu.
Atorvastatin
Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi niti na njihove učinke na lipide.
H A L M E D
Spol
Ezetimib
Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (približno 20%) u žena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i žena liječenih ezetimibom.
Atorvastatin
Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u žena razlikuju se od onih u muškaraca (žene: približno 20% više za Cmax i približno 10% niže za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide između muškaraca i žena.
SLCO1B1 polimorfizam
Atorvastatin
Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izloženošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika također moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.
