Zynlonta 10 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Zynlonta 10 mg
Zynlonta kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (engl. diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) i B-staničnim limfomom visokog stupnja (engl. high-grade B-cell lymphoma, HGBL) nakon primjene dviju ili više linija sistemske terapije.
Zynlonta se smije primjenjivati samo pod nadzorom zdravstvenog radnika iskusnog u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s rakom.
Doziranje
Preporučena doza Zynlonte je 0,15 mg/kg svakih 21 dan u 2 ciklusa, nakon kojih slijedi doza od 0,075 mg/kg svakih 21 dan za naredne cikluse sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Premedikacija deksametazonom
Osim ako nije kontraindiciran, deksametazon se primjenjuje u dozi od 4 mg peroralno ili intravenski dva puta dnevno tijekom 3 dana, počevši od dana prije primjene Zynlonte radi ublažavanja toksičnosti povezane s pirolobenzodiazepinom (PBD). Ako se s primjenom deksametazona ne započne dan prije primjene Zynlonte, deksametazon je potrebno dati peroralno ili intravenski najmanje 2 sata prije primjene Zynlonte.
Zakašnjele ili propuštene doze
Ako se planirana doza Zynlonte propusti, potrebno ju je primijeniti što je prije moguće, a raspored primjene prilagoditi tako da se održi razmak od 21 dana između doza.
Prilagođavanje doze
Za prilagođavanje doze kod hematoloških i nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.8) pogledati tablicu 1 u nastavku:
Tablica 1: Prilagođavanje doze Zynlonte kod hematoloških i nehematoloških nuspojava
| Nuspojave | Težina | Prilagođavanje doze |
| Hematološke nuspojave | ||
| Neutropenija (vidjeti dio 4.8) | Apsolutni broj neutrofila manji od 1 x 109/l | Prekinuti primjenu Zynlonte dok se broj neutrofila ne vrati na 1 x 109/lili više |
| Trombocitopenija(vidjeti dio 4.8) | Broj trombocita manji od 50 000/µl | Prekinuti primjenu Zynlonte dok se broj trombocita ne vrati na50 000/µl ili više |
| Nehematološke nuspojave | ||
| Edemi ili izljevi(vidjeti dio 4.8) | 2. stupanj ili više | Prekinuti primjenu Zynlonte dok se toksičnost ne smanji na 1. stupanj ilimanje |
| Druge nuspojave (vidjeti dio 4.8) | 3. stupanj ili više | Prekinuti primjenu Zynlonte dok se toksičnost ne smanji na 1. stupanj ilimanje |
Ako je zbog pojave toksičnosti povezane sa Zynlontom doziranje odgođeno za više od 3 tjedna, sljedeće se doze moraju smanjiti za 50 %. Ako toksičnost zahtijeva smanjenje doze nakon druge doze od 0,15 mg/kg (2. ciklus), bolesnik treba u 3. ciklusu primiti dozu od 0,075 mg/kg.
Ako se toksičnost ponovo javi nakon dva smanjenja doze nakon nuspojave, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene Zynlonte.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu Zynlonte u bolesnika u dobi ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.1).
Oštećena funkcija bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu Zynlonte u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).
Zynlonta nije ispitana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 do
29 ml/min). Učinak teškog oštećenja funkcije bubrega i terminalnog stadija bubrežne bolesti, sa ili bez hemodijalize, na farmakokinetiku lonkastuksinab tesirina nije poznat. Dodatno praćenje nuspojava može biti potrebno u ovih bolesnika kada se primjenjuje lonkastuksimab tesirin.
Podaci prikupljeni za SG3199 na životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Oštećena funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (kada je razina ukupnog bilirubina jednaka ili niža od gornje granice normalnih vrijednosti [GGN] i razina aspartat aminotransferaze [AST] viša od GGN ili kada je razina ukupnog bilirubina viša od 1 do 1,5 puta GGN i bilo koja razina AST-a).
Zynlonta nije ispitana u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (razina ukupnog bilirubina viša od 1,5 puta GGN i bilo koja razina AST-a).
U bolesnika s oštećenom funkcijom jetre, preporučuje se nadzor radi nuspojava.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lonkastuksinab tesirina u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Zynlonta se primjenjuje intravenski.
Infuzija se primjenjuje tijekom 30 minuta putem intravenske linije.
Ekstravazacija Zynlonte povezana je s iritacijom, oticanjem, bolom i/ili oštećenjem tkiva koje može biti teško (vidjeti dio 4.8). Mjesto infundiranja lijeka potrebno je nadzirati radi moguće supkutane infiltracije tijekom njegove primjene.
Zynlonta se mora rekonstituirati i razrijediti aseptičkom tehnikom i pod nadzorom zdravstvenog radnika. Mora se primijeniti putem za to namijenjene infuzijske linije sa sterilnim, nepirogenim ugrađenim (engl. in-line) ili pričvrsnim (engl. add-on) filtrom (veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrometra), koji slabo veže proteine, i katetera.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.
Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka
Ovaj lijek sadrži citotoksične komponente koje su kovalentno vezane na monoklonsko antitijelo (vidjeti posebne postupke za rukovanje i zbrinjavanje u dijelu 6.6).
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Izljevi i edemi
U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježena je pojava ozbiljnih izljeva i edema (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave novih ili pogoršanja postojećih edema ili izljeva. U slučaju
edema ili izljeva 2. ili višeg stupnja, primjenu Zynlonte potrebno je prekinuti dok se znakovi
toksičnosti ne povuku. U bolesnika u kojih se razviju simptomi pleuralnog ili perikardijalnog izljeva, poput pojave ili pogoršanja dispneje, bola u prsnom košu i/ili ascitesa poput oticanja abdomena i nadutosti, potrebno je razmotriti dijagnostičko snimanje. Potrebno je započeti s odgovarajućim medicinskim zbrinjavanjem edema i izljeva (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s pogoršanjem izljeva ili
edema koji imaju znakove i simptome kao što su povećanje tjelesne težine, teška hipotenzija, hipoalbuminemija i/ili hemokoncentracija (na temelju povišenog hemoglobina/hematokrita, itd.), potrebno je razmotriti mogućnost sindroma kapilarnog curenja i započeti s odgovarajućim medicinskim zbrinjavanjem.
Supresija koštane srži
Liječenje Zynlontom može uzrokovati ozbiljnu ili tešku supresiju koštane srži, uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju (vidjeti dio 4.8).
Potrebno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku prije svake doze Zynlonte. Citopenije mogu zahtijevati češće laboratorijske pretrage i/ili privremeni prekid, smanjenje doze ili prestanak primjene Zynlonte. Ako je primjenjivo, može se razmotriti profilaktička primjena faktora stimulacije granulocitnih kolonija (vidjeti dio 4.2).
Infekcije
U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih infekcija sa smrtnim ishodom, uključujući oportunističke infekcije i sepsu (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave bilo kojeg novog ili pogoršanja postojećih znakova ili simptoma koji se javljaju tijekom infekcije. U slučaju infekcije 3. ili 4. stupnja, primjenu Zynlonte je potrebno prekinuti dok se infekcija ne povuče (vidjeti dio 4.2).
Fotoosjetljivost i kožne reakcije
U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježena je pojava ozbiljnih kožnih reakcija. U kliničkim ispitivanjima primjene Zynlonte, za liječenje kožnih reakcija primjenjivali su se peroralni i topikalni kortikosteroidi i lijekovi protiv svrbeža (vidjeti dio 4.8).
Bolesnike je potrebno nadzirati radi pojave novih ili pogoršanja postojećih kožnih reakcija, uključujući reakcije fotoosjetljivosti. Kod teških kožnih reakcija (3. stupnja), primjenu Zynlonte potrebno je prekinuti dok se one ne povuku (vidjeti dio 4.2). Bolesnicima se mora savjetovati da svedu na minimum ili izbjegavaju izlaganje izravnom prirodnom ili umjetnom sunčevom svjetlu, uključujući izlaganje kroz staklene prozore. Bolesnike je potrebno uputiti da zaštite kožu od izlaganja sunčevom svjetlu tako da nose odjeću koja štiti od sunca i/ili koriste proizvode za zaštitu od sunca. Ako se javi kožna reakcija ili osip, potrebno je razmotriti savjetovanje s dermatologom (vidjeti dio 5.3).
Embriofetalna toksičnost
Ako se primijeni u trudnice, Zynlonta može uzrokovati embriofetalno oštećenje jer sadrži genotoksični
lijek (SG3199) koji utječe na stanice koje se aktivno dijele.
Trudnice se mora upoznati s potencijalnim rizicima za fetus.
Ženama koje mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 10 mjeseci nakon primjene posljednje doze. Muškarcima čije partnerice mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja Zynlontom i još 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze (vidjeti dio 4.6).
Plodnost
U nekliničkim ispitivanjima, lonkastuksimab tesirin bio je udružen s toksičnim djelovanjem na testise te može oštetiti reproduktivnu funkciju i plodnost muškarca (vidjeti dio 5.3).
Polisorbati
Ovaj lijek sadrži 0,4 mg polisorbata 20 u jednoj bočici, što odgovara 0,2 mg/ml.
Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.
Nisu provedena ispitivanja interakcija lonkastuksimab tesirina, slobodnog tesirina, SG3199 i srodnih metabolita u ljudi.
Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije (vidjeti dio 5.2).
Žene koje mogu zatrudnjeti / kontracepcija u muškaraca i žena
Žene
Ženama koje mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lonkastuksimab tesirinom i još najmanje 10 mjeseci nakon primjene posljednje doze.
Muškarci
Zbog potencijalne genotoksičnosti, muškarcima čije partnerice mogu zatrudnjeti potrebno je savjetovati da upotrebljavaju učinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lonkastuksimab tesirinom i još najmanje 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lonkastuksimab tesirina u trudnica. Nisu provedena ispitivanja utjecaja lonkastuksimab tesirina na reprodukciju u životinja. Ako se primijeni na trudnici, Zynlonta može uzrokovati embriofetalnu toksičnost jer sadrži genotoksični lijek (SG3199) koji djeluje na stanice koje se aktivno dijele. Primjena Zynlonte tijekom trudnoće se ne preporučuje, osim ako potencijalne koristi za ženu ne premašuju potencijalne rizike za fetus. Primjena Zynlonte se ne preporučuje u žena koje mogu zatrudnjeti, a koje ne primjenjuju kontracepciju.
Prije početka primjene Zynlonte preporučuje se učiniti test na trudnoću. Dojenje
Nema podataka o prisutnosti lonkastuksimab tesirina ili SG3199 u majčinu mlijeku, učinku na dijete koje se doji ili na proizvodnju mlijeka. Rizik za dijete koje se doji ne može se isključiti. Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja Zynlontom i još najmanje 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze.
Plodnost
Na temelju podataka dobivenih u ispitivanjima na životinjama, lonkastuksimab tesirin može oštetiti plodnost muškarca (vidjeti dio 5.3). Stoga se muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da razmotre mogućnost pohranjivanja uzorka sperme prije početka liječenja.
Zynlonta ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, zabilježen je umor u bolesnika koji su primali lonkastuksimab tesirin i ovo treba uzeti u obzir ako se vozi ili radi sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave lonkastuksimab tesirina bile su povišene razine γ-glutamiltransferaze (35,8 %), neutropenija (34,9 %), umor (30,2 %), anemija (28,8 %), trombocitopenija (28,4 %), mučnina (26,5 %), periferni edemi (23,3 %) i osip (20,0 %). Najčešće teške nuspojave (≥ 3. stupnja) bile su neutropenija (24,2 %), povišena razina γ-glutamiltransferaze (17,2 %), trombocitopenija (15,8 %), anemija (11,6 %) i infekcije (9,8 %).
Najčešće ozbiljne nuspojave bile su febrilna neutropenija (3,3 %), bol u abdomenu, dispneja i pleuralni izljev (1,9 % svaka). Infekcija pluća identificirana je kao nuspojava udružena sa smrtnim ishodom (0,5 %).
Najčešće nuspojave koje su dovele do obustave liječenja bile su povišena razina γ-glutamiltransferaze (8,8 %), periferni edem (2,8 %), trombocitopenija (1,9 %), pleuralni i perikardijalni izljev (1,4 % svaka).
Učestalost prilagođavanja doze ili privremenog prekida primjene zbog nuspojava bila je 47,4 %. Najčešća nuspojava koja je dovela do smanjivanja doze bila je povišena razina γ-glutamiltransferaze (3,3 %), a najčešće nuspojave koje su dovele do odgode doze bile su povišena razina
γ-glutamiltransferaze (17,7 %), neutropenija (11,2 %) i trombocitopenija (7,9 %). Tablični prikaz nuspojava
Učestalost nuspojava bazirana je na 215 bolesnika s relapsnim ili refraktornom DLBCL-om, koji su primali samo Zynlontu u obliku intravenske infuzije u preporučenoj početnoj dozi (0,15 mg/kg) u dva ispitivanja monoterapije, od kojih je 145 bolesnika sudjelovalo u ključnom ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2) faze 2 i 70 bolesnika u ispitivanju faze 1 (ADCT-402-101). Medijan trajanja izlaganja bolesnika Zynlonti iznosio je 45 dana (raspon 1 do 569 dana).
Osim ako se drukčije ne utvrdi, učestalost nuspojava se temelji na učestalosti štetnih događaja tijekom kliničkih ispitivanja neovisno o uzroku, a udio štetnih događaja za nuspojavu može imati druge uzroke osim lijeka, poput bolesti, drugih lijekova ili drugih nevezanih uzroka.
Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i klasificiraju prema učestalosti kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj skupini učestalosti nuspojave su navedene prema ozbiljnosti, od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.
Tablica 2: Nuspojave Zynlonte prijavljene u odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznatod |
| Infekcije i | pneumonijaa | |||
| infestacije | (uključuje | |||
| infekciju pluća) | ||||
| infekcija gornjih | ||||
| dišnih puteva | ||||
| sepsa | ||||
| infekcija donjih | ||||
| dišnih puteva |
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznatod |
| Poremećaji krvii limfnog sustava | anemijaneutropenija trombocitopenija | febrilna neutropenija | ||
| Poremećaji metabolizma iprehrane | smanjenje apetita | retencija tekućine | opterećenje tekućinom | |
| Poremećajiživčanog sustava | letargija | |||
| Srčani poremećaji | perikardijalniizljev | perikarditis | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta isredoprsja | pleuralni izljev dispnejab | |||
| Poremećaji probavnog sustava | bol u abdomenucproljev mučnina povraćanjekonstipacija | ascites | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | osip svrbež eritem | bulozni dermatitis reakcija fotoosjetljivosti oticanje lica makulopapularni osippruritički osiphiperpigmentacija kože | pustularni osip | teleangiektazija mjehur vezikularni osip kožna kolagenska vaskulopatija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | bol u vratu bol uekstremitetima bol u leđima mišićno-koštani bolmialgijamišićno-koštani bol prsišta | mišićno-koštani osjećaj neugode neugodan osjećaj u udovima | ||
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | periferni edemumor | edem lica astenija oticanje na periferiji oticanje nesrčana bol uprsima | generaliziraniedem edem | |
| Pretrage | povišena razinaγ-glutamiltransferaze povišena razinaaspartat aminotransferaze |
| MedDRA klasifikacija organskihsustava | Vrlo često | Često | Manje često | Nepoznatod |
| povišena razina alanin aminotransferaze povišena razina alkalne fosfataze ukrvi | ||||
| a Nuspojave povezane s 5. stupnjemb Dispneja uključuje dispneju i dispneju u naporuc Bol u abdomenu uključuje bol u abdomenu, osjećaj neugode u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomenad Ove nuspojave lijeka identificirane su na temelju prijava nakon stavljanja lijeka Zynlonta u promet. Budući da se ove nuspojave prijavljuju dobrovoljno iz populacije nepoznate veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročno-posljedičnu povezanost sizloženosti lijeku. | ||||
Opis odabranih nuspojava
Izljevi i edemi
Ozbiljni izljev i edem pojavljivali su se u bolesnika koji su liječeni Zynlontom. Edem ≥ 3. stupnja i izljev pojavili su se u 5,6 % bolesnika. Perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja pojavio se u 1,4 % bolesnika. Pleuralni izljev 3. stupnja pojavio se u 2,8 %, periferni edem 3. stupnja i ascites u 1,4 % svaki, i periferno oticanje 3. stupnja u 0,5 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Izljev i edem doveli su do prekida liječenja u 5,1 % bolesnika. Nije bilo smrtnih ishoda zbog izljeva ili edema. Medijan vremena do početka pojave izljeva i edema ≥ 3. stupnja iznosio je 115 odnosno 101 dan (vidjeti dio 4.4).
Supresija koštane srži
Liječenje Zynlontom može uzrokovati tešku supresiju koštane srži. Neutropenija 3. ili 4. stupnja pojavila se u 24,2 %, trombocitopenija 3. ili 4 stupnja u 15,8 % i anemija 3 ili 4. stupnja u 11,6 % bolesnika. Febrilna neutropenija pojavila se u 3,3 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Trombocitopenija i neutropenija doveli su do prekida liječenja u 1,9 % odnosno 0,5 % bolesnika. Niti jedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog anemije (vidjeti dio 4.4). Medijan vremena do početka neutropenije, trombocitopenije i anemije 3. ili 4. stupnja iznosio je 36,0 dana, 28,5 dana odnosno 22,0 dana (vidjeti dio 4.4).
Infekcije
U bolesnika liječenih Zynlontom zabilježeni su slučajevi ozbiljnih i infekcija sa smrtnim ishodom, uključujući oportunističke infekcije i sepsu. Infekcije ≥ 3. stupnja dogodile su se u 9,8 % bolesnika s udruženom smrtonosnom infekcijom u 0,5 % bolesnika (vidjeti dio 4.4). Infekcije su dovele do prekida liječenja u 0,9 % bolesnika.
Kožne reakcije
U bolesnika liječenih Zynlontom pojavile su se teške kožne reakcije. Kožne reakcije 3. stupnja pojavile su se u 3,7 % bolesnika i uključivale su reakcije fotoosjetljivosti (1,4 %), osip (0,9 %), pustularni osip (0,5 %), makulopapularni osip (0,5 %) i eritem (0,5 %) (vidjeti dio 4.4). Nije bilo kožnih reakcija 4. i 5. stupnja. Tri (3) bolesnika (1,4 %) prekinulo je primati Zynlontu zbog kožnih reakcija 1. i 2. stupnja, a niti jedan bolesnik nije prekinuo primati Zynlontu zbog teških kožnih reakcija. Medijan vremena do početka reakcija fotoosjetljivosti 3. stupnja iznosio je 32,0 dana, a za kožne reakcije 3. stupnja koje ne uključuju fotoosjetljivost 56,0 dana (vidjeti dio 4.4).
Ozbiljne kožne reakcije zabilježene su u bolesnika liječenih Zynlontom. U kliničkim ispitivanjima Zynlonte, za liječenje kožnih reakcija koristili su se peroralni i topikalni kortikosteroidi te lijekovi protiv svrbeža (vidjeti dio 4.4).
Pretrage jetrenih funkcija
Poremećene vrijednosti pretraga jetrenih funkcija ≥ 3. stupnja pojavile su se u 19,5 % bolesnika, s povišenom vrijednosti γ-glutamiltransferaze (GGT) 3. ili 4. stupnja u 17,2 % bolesnika. Porast razine GGT-a rezultirao je odgađanjem doze, smanjenjem doze i prekidom liječenja u 17,7 %, 3,3 % odnosno 8,8 % bolesnika. Porast razine alanin aminotransferaze 3. stupnja pojavio se u 2,8 %, porast razine alkalne fosfataze u krvi u 1,4 % i porast razine aspartat aminotransferaze u 0,9 % bolesnika. Povišena razina bilirubina u krvi primijećena je u 2,8 % bolesnika, s povišenjem 3. stupnja u 1,4 % bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
Farmakološka svojstva - Zynlonta 10 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici (citostatici), antineoplastici, monoklonska antitijela i konjugati lijeka i antitijela, druga monoklonska antitijela i konjugati lijeka i antitijela, ATK oznaka: L01FX22
Mehanizam djelovanja
Lonkastuksimab tezerin je konjugat antitijelo-lijek (engl. antibody-drug conjugate, ADC) koji se veže na protein CD19. Komponenta kapa monoklonskog antitijela IgG1 vezuje se na ljudski protein CD19, transmembranski protein s ekspresijom na površini stanica porijeklom od B-loze. Mala komponenta molekule je SG3199, PBD dimer s alkilirajućim svojstvima.
Nakon vezivanja na protein CD19, lonkastuksimab tesirin se unosi u stanicu nakon čega se otpušta SG3199 proteolitičkim cijepanjem. Otpušteni SG3199 vezuje se za manji utor DNA i tvori visoko citotoksične unakrsne spojeve između lanaca DNA (engl. DNA interstrand crosslinks) s posljedičnim induciranjem smrti stanice.
Farmakodinamički učinci
Izlaganje višim dozama lonkastuksimab tezerina u 1. ciklusu bilo je povezano s većom djelotvornošću u rasponu doza od 0,015 do 0,2 mg/kg (0,1 do 1,33 puta maksimalne preporučene doze). Izlaganje višim dozama lonkastuksimab tesirina u 1. ciklusu bilo je povezano s većom incidencijom nekih nuspojava težine ≥ 2. stupnja, uključujući kožne reakcije i reakcije noktiju, poremećene rezultate pretraga jetrene funkcije i povišene razine γ-glutamiltransferaze.
Elektrofiziologija srca
Pri maksimalno preporučenim terapijskim dozama od 0,15 mg/kg tijekom 1. i 2. ciklusa lonkastuksimab tesirin ne uzrokuje veliko povećanje srednje vrijednosti dužine QTc intervala (tj.
> 20 ms).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost Zynlonte procijenjena je u ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2), otvorenom ispitivanju provedenom u jednoj skupini bolesnika koje je uključivalo 145 odraslih bolesnika s relapsnim ili refraktornim difuznim B-velikostaničnim limfomom (DLBCL) nakon ranije primjene najmanje dva režima sistemske terapije. Iz ispitivanja su isključeni bolesnici s limfomima velike mase (definirano kao svaki tumor ≥10 cm u najvećoj dimenziji) zbog niske stope odgovora i s aktivnim limfomima središnjeg živčanog sustava. Bolesnici su primali Zynlontu 0,15 mg/kg svaka 3 tjedna u
2 ciklusa, potom 0,075 mg/kg svaka 3 tjedna tijekom sljedećih ciklusa. Bolesnici su primali terapiju tijekom 1 godine ili više ako su imali kliničke koristi, ili do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Među 145 bolesnika koji su primali Zynlontu, medijan broja primljenih ciklusa iznosio je 3 (u rasponu od 1 do 26, od toga 60 % bolesnika primilo je tri ili više ciklusa terapije i 34 % bolesnika pet ili više ciklusa. Kod dvanaest (12) bolesnika učinjena je transplantacija matičnih stanica odmah nakon liječenja Zynlontom.
Od 145 bolesnika uključenih u ispitivanje, medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon od 23 do 94) dok je u 14 % bolesnika iznosio 75 godina ili više, 59 % bili su muškarci, a 94 % bolesnika imalo je ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) funkcionalni status od 0 do 1. Rasa je navedena za 97 % bolesnika od kojih su 90 % bili bijelci, 3 % crnci i 2 % azijci. U 88 % bolesnika dijagnoza je bila nespecificirani (engl. not otherwise specified, NOS) DLBCL (uključujući 20 % bolesnika kod kojih DLBCL potiče iz limfoma nižeg stupnja) i 7 % kao limfom B-stanica visokog stupnja. Medijan broja ranije primljenih terapija bio je 3 (u rasponu od 2 do 7). 43 % bolesnika primilo je ranije 2 terapije dok je 24 % bolesnika ranije primilo 3 terapije, a 32 % bolesnika ranije je primilo više od
3 terapije. U 63 % bolesnika bolest je bila refraktorna, 17 % je prethodno bilo podvrgnuto transplantaciji matičnih stanica i 9 % je prethodno primilo terapiju T-stanicama s kimeričnim antigenskim receptorom (engl. chimeric antigen receptor, CAR).
Djelotvornost je procijenjena na temelju sveukupnog odgovora prema procjeni nezavisnog povjerenstva za ocjenu pomoću kriterija Lugano 2014. (tablica 3). Medijan vremena praćenja iznosio je 7,8 mjeseci (u rasponu od 0,3 do 31).
Tablica 3: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s relapsnim ili refraktornim DLBCL-om
| Parametar djelotvornosti | ZynlontaN = 145 |
| Sveukupna stopa odgovora prema IRC-ua, (95 % CI) | 48,3 % (39,9; 56,7) |
| Stopa potpunog odgovora (95 % CI) | 24,8 % (18,0; 32,7) |
| Medijan vremena do odgovora (raspon), mjeseci | 1,3 (1,1; 8,1) |
| Trajanje sveukupnog odgovora | N = 70 |
| Medijan (95 % CI), mjeseci | 13,4 (6,9; NP) |
| CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijenitia IRC (engl. independent review committee) = procjena nezavisnog povjerenstva primjenom kriterija Lugano 2014. | |
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina postoji mogućnost imunosnog odgovora u bolesnika koji se liječe lonkastuksimab tesirinom. U ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2), u 0 od 134 bolesnika utvrđen je pozitivan test na antitijela protiv lonkastuksimab tesirina nakon liječenja.
Populacija starijih osoba
Od 145 bolesnika s B-velikostaničnim limfomom koji su u ispitivanju ADCT-402-201 (LOTIS-2) primali Zynlontu, 55 % ih je bilo staro 65 godina ili starije. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti i učinkovitosti između tih i mlađih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Zynlonta u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje B-staničnog ne-Hodgkinovog limfoma (B-NHL) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Uvjetno odobrenje
Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.
Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.
Izloženost lokastuksimab tesirinu pri odobrenom preporučenom doziranju u 2. ciklusu primjene pri stanju dinamičke ravnoteže prikazana je u tablici 4. Cmax lonkastuksimab tesirina pri stanju dinamičke ravnoteže bio je 39,0 % niži od Cmax nakon druge doze. Vrijeme za postizanje stanja dinamičke ravnoteže iznosilo je otprilike 15 tjedana.
Tablica 4: Parametri izloženosti lonkastuksimab tesirinu
| Vrijeme | Cmax (ng/ml) | AUCtau (ng • dan/ml) |
| 2. ciklus | 2795 (36,4 %) | 22 082 (46,0 %) |
| Stanje dinamičke ravnoteže | 1705 (31,6 %) | 16 265 (34,9 %) |
Cmax = maksimalna predviđena koncentracija u serumu; AUCtau = (engl. area under curve) površina ispod krivulje za interval doziranja
Podaci su prikazani kao geometrijska srednja vrijednost i koeficijent varijacije (% CV) Apsorpcija
Zynlonta se primjenjuje kao intravenska infuzija. Nisu provedena ispitivanja s drugim putevima primjene.
Distribucija
Geometrijska srednja vrijednost (CV %) volumena distribucije lonkastuksimab tesirina iznosila je 7,14 (22,9 %) l.
Ispitivanja in vitro
SG3199 je supstrat P-glikoproteina (P-gp), ali nije supstrat proteina otpornosti karcinoma dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidnog prijenosnika organskih aniona OATP1B1, OATP1B3 ili prijenosnika organskih kationa OCT1.
SG3199 ne inhibira P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, prijenosnik organskih aniona OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, protein za izlučivanje više antibiotskih lijekova MATE1, MATE2-K ili pumpu za ekskreciju žučnih soli pri klinički relevantnim koncentracijama nekonjugiranog SG3199.
Metabolizam/biotransformacija
Očekuje se da se dio lonkastuksimab tesirina koji predstavlja monoklonsko antitijelo metabolizira do malih peptida kataboličkim putevima. Mala molekula citotoksina, SG3199, metabolizira se in vitro pomoću CYP3A4/5.
Ispitivanja in vitro
Enzimi citokrom P450 (CYP): SG3199 ne inhibira CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5 pri klinički relevantnim koncentracijama nekonjugiranog SG3199.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost (CV%) klirensa lonkastuksimab tesirina opadala je s vremenom od 0,34 l/dan (53,2 %) nakon jednostruke doze do 0,26 l/dan (37,2 %) u stanju dinamičke ravnoteže. Srednja vrijednost (standardna devijacija) poluvijeka lonkastuksimab tesirina iznosila je
15,8 (6,26) dana u 1. ciklusu primjene i 20,5 (5,72) dana u stanju dinamičke ravnoteže. Izlučivanje
Glavni putevi izlučivanja SG3199 još nisu ispitani u ljudi. Podaci prikupljeni u životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Posebne populacije
Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici lonkastuksimab tesirina na temelju dobi (20 do 94 godina), spola, rase (bijelci naspram crnci), tjelesne težine (42,1 do 160,5 kg), ECOG statusa (0 do 2) ili blagog do umjerenog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 do < 90 ml/min izračunat korištenjem Cockcroft-Gaultove jednadžbe).
Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega
Klirens lonkastuksimab tesirina u bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 do < 90 ml/min izračunat korištenjem Cockcroft-Gaultove jednadžbe) nije bio značajno različit od onoga u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega.
Podaci za SG3199 prikupljeni u životinjskom modelu (štakoru) pokazuju minimalno izlučivanje putem bubrega. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre
Blago oštećenje funckije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale i AST > gornje granice normale, ili ukupni bilirubin > 1 do 1,5 × gornje granice normale i bilo koja razina AST-a) može povećati izloženost nekonjugiranom SG3199, međutim nije bilo klinički značajnog učinka na farmakokinetiku lonkastuksimab tesirina.
Zynlonta nije ispitivana u bolesnika s umjereno do teško oštećenom funkcijom jetre (ukupni bilirubin
> 1,5 × gornje granice normale uz bilo koju vrijednost AST-a).
Farmaceutski podaci - Zynlonta 10 mg
Lijek ne smije se miješati ili primjenjivati u infuziji s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.
Neotvorena bočica
6 godina
Rekonstituirana otopina
S mikrobiološkog stajališta, rekonstituirana otopina mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 4 sata u hladnjaku (2 ℃ – 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ – 25 ℃), osim ako rekonstitucija nije učinjena u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe rekonstituirane otopine utvrđena je do najviše 4 sata u hladnjaku (2 ℃ – 8 ℃) ili 4 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ – 25 ℃).
Razrijeđena otopina
S mikrobiološkog stajališta, pripremljena otopina za infuziju mora se odmah upotrijebiti. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uvjeti čuvanja do upotrebe odgovornost su korisnika i ne bi smjeli biti duže od 24 sata u hladnjaku (2 ℃ – 8 ℃) ili 8 sati na sobnoj temperaturi (20 ℃ – 25 ℃), osim ako razrjeđivanje nije učinjeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima. Kemijska i fizikalna stabilnost do upotrebe pripremljene otopine za infuziju utvrđena je do najviše 24 sata na sobnoj temperaturi (20 ℃ – 25 ℃).
Nemojte upotrijebiti lijek ako uvjeti čuvanja prekorače ograničenja.
Čuvati u hladnjaku (2 ℃ – 8 ℃). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
Bočica (prozirno staklo tipa 1) zatvorena čepom (fluoropolimerom obložena guma), s aluminijskim zatvaračem i plastičnom filp-off kapicom, koja sadrži 10 mg lonkastuksimab tesirina. Pakiranje sadrži jednu bočicu.
i druga rukovanja lijekom
Opće mjere predostrožnosti
Zynlonta sadrži citotoksičnu komponentu i mora se primjenjivati samo pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u primjeni citotoksičnih lijekova. Moraju se primjenjivati odgovarajući postupci za rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih i citotoksičnih lijekova.
Sve vrijeme rukovanja ovim lijekom moraju se poštovati odgovarajuće aseptičke tehnike. Rekonstituirani lijek ne sadrži konzervans i namijenjen je samo za jednokratno doziranje.
Zynlonta se mora prije primjene rekonstituirati pomoću sterilne vode za injekcije i razrijediti u vrećici za intravensku infuziju koja sadrži 5 %-tnu otopinu glukoze.
Rekonstituirana otopina i razrijeđena otopina za infuziju ne smiju se zamrzavati ili izlagati izravnom sunčevom svjetlu.
Izračunavanje doze
Izračunavanje ukupne potrebne doze (mg) temelji se na bolesnikovoj težini i propisanoj dozi (vidjeti
dio 4.2).
-
Može biti potrebno više od jedne bočice da bi se postigla izračunata doza.
Rekonstitucija praška za koncentrat
-
Svaku bočicu praška za koncentrat treba razrijediti s 2,2 ml sterilne vode za injekcije tako da se pri njenom uštrcavanju struja vode usmjeri prema unutrašnjoj stijenci bočice kako bi se dobila konačna koncentracija od 5 mg/ml.
-
Nježno zarotirajte bočicu kružnim pokretima dok se prašak potpuno ne otopi. Nemojte mućkati.
-
Pregledajte ima li u rekonstituiranoj otopini čestica i je li promijenila boju. Otopina mora biti bistra do lagano opalescentna, bezbojna do žućkasta. Nemojte upotrijebiti ako je rekonstituirana otopina promijenila boju, zamućena ili sadrži vidljive čestice.
-
Nakon rekonstitucije bacite neiskorištenu bočicu ako je prekoračeno preporučeno vrijeme čuvanja.
Razrjeđivanje u vrećici za intravensku infuziju
-
Sterilnom štrcaljkom iz bočice s rekonstituiranom otopinom izvucite potrebni volumen. Neiskorišteni dio preostao u bočici bacite.
-
Izračunati volumen rekonstituirane otopine Zynlonte dodajte u vrećicu za intravensku infuziju od 50 ml koja sadrži 5 %-tnu otopinu glukoze.
-
Nježno promiješajte vrećicu za intravensku infuziju tako da je polagano okrenete naopako. Nemojte mućkati.
-
Nisu primijećene inkompatibilnosti između Zynlonte i vrećica za intravensku infuziju načinjenih od materijala koji sadrže poli(vinilklorid) (PVC), poliolefin (PO) i PAB (kopolimer etilena i propilena).
-
Zynlonta se mora primijeniti putem za to namijenjene infuzijske linije sa sterilnim, nepirogenim ugrađenim (engl. in-line) ili pričvrsnim (engl. add-on) filtrom (veličine pora 0,2 ili
0,22 mikrometra) koji slabo veže proteine, i kateterom.
Zbrinjavanje
Zynlonta je samo za jednokratnu uporabu.
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.