Sprječavanje reakcija odbacivanja transplantata u odraslih primatelja alogenih presadaka bubrega ili jetre.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na terapiju drugim

imunosupresivnim lijekovima u odraslih bolesnika.

Envarsus je peroralni farmaceutski oblik takrolimusa koji se primjenjuje jedanput na dan. Liječenje takrolimusom mora biti pod pažljivim nadzorom odgovarajuće obučenih i opremljenih zdravstvenih radnika. Ovaj lijek smiju propisivati te mijenjati terapiju imunosupresiva samo liječnici s iskustvom u primjeni imunosupresivne terapije i liječenju transplantiranih bolesnika.

Nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskih oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s farmaceutskim oblikom takrolimusa s produljenim oslobađanjem nije sigurno. To može dovesti do odbacivanja presatka ili povećanja incidencije nuspojava, uključujući nedovoljnu ili prekomjernu imunosupresiju, zbog klinički značajnih razlika u sustavnoj izloženosti takrolimusu. Bolesnici trebaju ostati na jednom farmaceutskom obliku takrolimusa s odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjena farmaceutskog oblika ili režima primjene smije se provesti samo pod strogim nadzorom specijaliste za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nakon zamjene jednog farmaceutskog oblika drugim, potrebno je tijekom liječenja pratiti koncentraciju lijeka i prilagođavati dozu kako bi se održala jednaka sustavna izloženost takrolimusu.

Doziranje

Niže navedene preporučene početne doze služe isključivo kao smjernice. Takrolimus se rutinski primjenjuje zajedno s drugim imunosupresivnim lijekovima u ranom postoperativnom razdoblju. Doza može varirati ovisno o odabranom imunosupresivnom režimu.

Doziranje Envarsusa mora se prvenstveno temeljiti na kliničkoj procjeni reakcije odbacivanja presatka i podnošljivosti lijeka u svakog pojedinog bolesnika uz pomoć praćenja razine lijeka u krvi (vidjeti u nastavku „Praćenje koncentracija lijeka tijekom terapije“). Ako postoje jasni klinički znakovi odbacivanja presatka, potrebno je razmotriti mogućnost zamjene imunosupresivnog režima.

Budući da je takrolimus tvar s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja može proći

i nekoliko dana prije nego se postigne stanje dinamičke ravnoteže.

Da bi se suprimiralo odbacivanje presatka, mora se održati imunosupresija; posljedično tome, nije moguće navesti ograničenje trajanja peroralne terapije.

Doze Envarsusa u razdoblju nakon presađivanja obično se snižavaju. Farmakokinetika takrolimusa može se promijeniti ovisno o promjeni stanja bolesnika nakon presađivanja, zbog čega mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

Propuštena doza

Zaboravljena doza mora se uzeti čim prije istog dana. Ne smije se uzeti dvostruka doza

sljedećeg dana.

Sprječavanje odbacivanja presatka bubrega

Liječenje Envarsusom treba započeti dozom od 0,17 mg/kg/dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Sprječavanje odbacivanja presatka jetre

Liječenje Envarsusom treba započeti dozom od 0,11 do 0,13 mg/kg/dan koja se primjenjuje jedanput na dan, ujutro. S primjenom treba započeti u roku od 24 sata nakon završetka operacije.

Prelazak bolesnika koji su primali Prograf ili Advagraf na Envarsus – bolesnici s alogenim presatkom

Envarsus nije zamjenjiv s drugim postojećim lijekovima koji sadrže takrolimus (s trenutnim ili produljenim oslobađanjem) na osnovi jednakih doza.

U bolesnika s alogenim presatkom koji uzimaju Prograf (s trenutnim oslobađanjem) dva puta na dan ili Advagraf (jedanput na dan), a moraju prijeći na Envarsus koji se uzima jedanput na dan, prelazak treba biti u omjeru ukupne dnevne doze 1: 0,7 (mg:mg), stoga doza održavanja Envarsusa treba biti 30% manja od doze Prografa ili Advagrafa.

U stabilnih bolesnika koji su prešli s lijekova koji sadrže takrolimus s trenutnim oslobađanjem (dvaput na dan) na Envarsus (jedanput na dan) u omjeru ukupne dnevne doze 1: 0,7 (mg:mg), srednja sustavna izloženost takrolimusu (AUC0-24) bila je slična onoj takrolimusa s trenutnim oslobađanjem. Odnos između najnižih izmjerenih doza takrolimusa (C24) i sustavne izloženosti (AUC0-24) za Envarsus sličan je onome za takrolimus s trenutnim oslobađanjem. Ispitivanja nisu bila provedena s prelaskom bolesnika sa Advagrafa na Envarsus, međutim podaci dobiveni kod zdravih dobrovoljaca ukazuju da se može primijeniti ista brzina prelaska kao i kod prelaska s Prografa na Envarsus.

Kod prelaska s takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (npr. kapsule Prograf) ili s kapsula Advagrafa s produljenim oslobađanjem na Envarsus, moraju se odrediti najniže koncentracije takrolimusa prije prelaska te unutar 2 tjedna nakon prelaska. Potrebno je napraviti prilagodbe doze kako bi se osiguralo da se slična sustavna izloženost održi nakon zamjene. Treba imati na umu da bolesnicima crne rase može biti potrebna viša doza da bi se postigle željene razine.

Prelazak s ciklosporina na takrolimus

Potreban je oprez kod prelaska bolesnika s terapije koja se temelji na ciklosporinu na terapiju koja se temelji na takrolimusu (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa. Liječenje takrolimusom treba započeti nakon što se provjere koncentracija ciklosporina u krvi i kliničko stanje bolesnika. U slučaju povišenih razina ciklosporina u krvi, doziranje treba odgoditi. U praksi se liječenje takrolimusom započinje 12-24 sata nakon prekida primjene ciklosporina. Praćenje razine ciklosporina u krvi treba nastaviti i nakon prelaska, jer se klirens ciklosporina može promijeniti.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka

U liječenju epizoda odbacivanja presatka korištene su povećane doze takrolimusa, dodatna terapija kortikosteroidima i uvođenje kratkih ciklusa primjene mono-/poliklonskih antitijela. U slučaju znakova toksičnosti, kao što su teške nuspojave (vidjeti dio 4.8), možda će biti potrebno smanjiti dozu Envarsusa.

Liječenje odbacivanja alogenog presatka nakon presađivanja bubrega ili jetre

Kad se drugi imunosupresivi zamjenjuju takrolimusom koji se uzima jedanput na dan, liječenje je potrebno započeti početnom peroralnom dozom Envarsusa koja se preporučuje za sprječavanje odbacivanja presatka nakon presađivanja bubrega odnosno jetre.

Praćenje koncentracija lijeka tijekom terapije

Doziranje se u prvom redu treba temeljiti na kliničkoj procjeni odbacivanja presatka i podnošljivosti lijeka u svakog pojedinog bolesnika, uz pomoć praćenja najnižih koncentracija takrolimusa u punoj krvi.

Kao pomoć u optimizaciji doziranja dostupno je nekoliko imunoloških testova za određivanje koncentracije takrolimusa u punoj krvi. Usporedbe koncentracija objavljenih u literaturi s pojedinim vrijednostima u kliničkoj praksi moraju se procijenjivati s oprezom, uz poznavanje primjenjenih metoda testiranja. U današnjoj kliničkoj praksi koncentracije u punoj krvi određuju se pomoću imunoloških testova. Odnos između najnižih razina takrolimusa i sustavnog izlaganja (AUC0-24) dobro je koreliran te je sličan između farmaceutskog oblika s trenutnim oslobađanjem i Envarsusa.

Tijekom razdoblja nakon presađivanja organa potrebno je pratiti najniže razine takrolimusa u krvi. Najniže razine takrolimusa u krvi treba odrediti približno 24 sata nakon primjene Envarsusa, neposredno prije sljedeće doze. Najniže razine takrolimusa u krvi treba pažljivo pratiti također i nakon prelaska s drugog lijeka koji sadrži takrolimus, nakon prilagodbi doze, promjene u imunosupresijskom režimu ili nakon istodobne primjene lijekova koji mogu promijeniti koncentracije takrolimusa u punoj krvi (vidjeti dio 4.5). Učestalost određivanja razine takrolimusa u krvi mora se temeljiti na kliničkim potrebama. Budući da je takrolimus lijek s niskim klirensom, nakon prilagodbe režima doziranja Envarsusa može proći i nekoliko dana prije nego što se postigne ciljano stanje dinamičke ravnoteže.

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se većina bolesnika može uspješno liječiti ako se najniže razine takrolimusa u krvi održe ispod 20 ng/ml. Nužno je uzeti u obzir kliničko stanje bolesnika prilikom tumačenja razina takrolimusa u punoj krvi. U kliničkoj praksi najniže razine u punoj krvi općenito su bile u rasponu od 5-20 ng/ml u bolesnika s transplantiranim bubregom u ranom razdoblju nakon transplantacije i 5-15 ng/ml tijekom naknadne terapije održavanja.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (> 65 godina)

Trenutno nema dostupnih dokaza koji bi ukazivali na to da se u starijih bolesnika mora prilagoditi doza.

Oštećenje funkcije jetre

Možda će biti potrebno sniziti dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre kako bi se najniže koncentracije takrolimusa u krvi održale unutar preporučenog ciljnog raspona.

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da na farmakokinetiku takrolimusa ne utječe bubrežna funkcija (vidjeti dio 5.2), dozu nije potrebno prilagođivati. Međutim, zbog nefrotoksičnog potencijala takrolimusa, preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (uključujući serijsko određivanje koncentracije kreatinina u serumu, izračun klirensa kreatinina i praćenje diureze).

Rasna pripadnost

U odnosu na bijelu rasu, u bolesnika crne rase mogu biti potrebne više doze takrolimusa da bi se postigle slične vrijednosti najniže koncentracije. U kliničkim ispitivanjima, bolesnici su prešli s Prografa, dva puta dnevno, na Envarsus u omjeru 1: 0,85 (mg:mg).

Spol

Nema dokaza koji ukazuju da se u muškaraca i žena mora primijeniti različita doza kako bi se

postigle slične vrijednosti najniže koncentracije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Envarsusa u djece mlađe od 18 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Envarsus je peroralni farmaceutski oblik takrolimusa koji se primjenjuje jedanput na dan.

Preporučuje se primjena dnevne peroralne doze Envarsusa jedanput na dan, ujutro.

Tablete treba progutati cijele s tekućinom (po mogućnosti s vodom) neposredno nakon vađenja iz blistera. Envarsus treba općenito uzimati na prazan želudac kako bi se postigla maksimalna apsorpcija (vidjeti dio 5.2).

Bolesnike treba upozoriti na sredstvo za sušenje, kako ga ne bi progutali.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Preosjetljivost na druge makrolide.

Primijećene su medikacijske pogreške u primjeni takrolimusa, uključujući nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskog oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s onim s produljenim oslobađanjem. To je dovelo do ozbiljnih nuspojava, uključujući odbacivanje presatka, ili druge nuspojave koje mogu biti posljedica nedovoljne ili prekomjerne izloženosti takrolimusu. Bolesnici trebaju ostati na jednom farmaceutskom obliku takrolimusa s odgovarajućim dnevnim režimom doziranja; promjene farmaceutskog oblika ili režima doziranja mogu se provoditi samo pod strogim nadzorom specijaliste za transplantacijsku medicinu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Za liječenje odbacivanja alogenog presatka koje je rezistentno na liječenje drugim imunosupresivnim lijekovima u odraslih bolesnika još nema dostupnih kliničkih studija za farmaceutski oblik Envarsusa s produljenim oslobađanjem.

Za sprječavanje odbacivanja presatka u odraslih primatelja alogenog presatka srca, pluća, gušterače i crijeva još nema dostupnih kliničkih podataka za Envarsus.

Tijekom ranog razdoblja nakon presađivanja organa rutinski se moraju pratiti sljedeći parametri: krvni tlak, EKG, neurološki status i status vida, koncentracija glukoze u krvi natašte, elektroliti (osobito kalij), testovi funkcije jetre i bubrega, hematološki parametri te vrijednosti koagulacije i određivanje proteina plazme. Ako se primijete klinički značajne promjene, treba razmotriti prilagodbu imunosupresivnog režima.

Tvari s potencijalom za interakciju

Inhibitori ili induktori CYP3A4 smiju se istodobno primijeniti s takrolimusom samo nakon savjetovanja s specijalistom transplantacijske medicine, zbog mogućnosti interakcija koje mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave, uključujući odbacivanje ili toksičnost (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A4 može povećati razine takrolimusa u krvi, što može izazvati ozbiljne nuspojave, uključujući nefrotoksičnost, neurotoksičnost i produljeni QT interval. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih inhibitora CYP3A4 (kao što su ritonavir, kobicistat, ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, telitromicin, klaritromicin ili jozamicin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je učestalo pratiti razinu takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijaliste za transplantaciju, kako bi se doza takrolimusa mogla po potrebi prilagoditi i tako održati slična izloženost takrolimusu. Potrebno je pomno pratiti funkciju bubrega, EKG uključujući QT interval i kliničko stanje bolesnika.

Prilagodba doze mora se temeljiti na individualnom stanju svakog bolesnika. Možda će biti potrebno smanjiti dozu odmah na početku liječenja (vidjeti dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene inhibitora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što može dovesti do subterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

Induktori CYP3A4

Istodobna primjena s induktorima CYP3A4 može smanjiti razine takrolimusa u krvi, potencijalno povećavajući rizik od odbacivanja presatka. Preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene jakih induktora CYP3A4 (kao što su rifampicin, fenitoin, karbamazepin) s takrolimusom. Ako se ne može izbjeći, potrebno je često nadzirati razine takrolimusa u krvi, počevši unutar prvih nekoliko dana istodobne primjene, pod nadzorom specijalista za transplantaciju, kako bi se prilagodila doza takrolimusa ako je to prikladno, radi održavanja slične izloženosti takrolimusu. Potrebno je također pomno pratiti funkciju presatka (vidjeti

dio 4.5).

Slijedom toga, prekid primjene induktora CYP3A4 može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa, što može dovesti do supraterapijskih razina takrolimusa u krvi i stoga zahtijeva pažljivo praćenje i nadzor specijalista transplantacijske medicine.

P-glikoprotein

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni takrolimusa s lijekovima koji inhibiraju P-glikoprotein jer se mogu pojaviti povećane razine takrolimusa. Potrebno je pažljivo pratiti razine takrolimusa u punoj krvi i kliničko stanje bolesnika. Možda će biti potrebno prilagoditi dozu takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci

Za vrijeme liječenja takrolimusom treba izbjegavati uzimanje biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum), zbog rizika od interakcija koje mogu sniziti koncentraciju u krvi i terapijsko djelovanje takrolimusa (vidjeti dio 4.5).

Druge interakcije

Treba izbjegavati kombiniranu primjenu ciklosporina i takrolimusa, a oprez je potreban i kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati uzimanje velikih količina kalija ili diuretika koji štede kalij (vidjeti dio 4.5).

Određene kombinacije takrolimusa i tvari s poznatim neurotoksičnim učincima mogu povisiti

rizik od takvih učinaka (vidjeti dio 4.5). Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Nefrotoksičnost

Takrolimus može rezultirati oštećenjem bubrežne funkcije u bolesnika nakon transplantacije. Akutno oštećenje funkcije bubrega bez aktivne intervencije može uznapredovati do kroničnog oštećenja funkcije bubrega. Bolesnike s oštećenom bubrežnom funkcijom potrebno je pažljivo pratiti jer će možda biti potrebno smanjiti dozu takrolimusa. Rizik od nefrotoksičnosti može se povećati ako se takrolimus istodobno primjenjuje s lijekovima koji su povezani s nefrotoksičnošću (vidjeti dio 4.5). Potrebno je izbjegavati primjenu takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da imaju nefrotoksični učinak. Kada se istodobna primjena ne može izbjeći,

potrebno je pažljivo pratiti najnižu razinu takrolimusa u krvi i bubrežnu funkciju te razmotriti smanjenje doze ako se pojavi nefrotoksičnost.

Poremećaji gastrointestinalnog trakta

Prijavljena je perforacija gastrointestinalnog trakta kod bolesnika liječenih takrolimusom. S obzirom da je perforacija gastrointestinalnog trakta medicinski važan događaj koji može dovesti do stanja opasnog po život ili do ozbiljnog stanja, odgovarajuće liječenje treba uzeti u obzir odmah nakon što se pojave suspektni znaci ili simptomi. Budući da se razine takrolimusa u krvi mogu značajno promijeniti tijekom epizoda proljeva, preporučuje se dodatno određivanje koncentracija takrolimusa tijekom epizoda proljeva.

Poremećaji oka

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su poremećaji oka, koji su ponekad uznapredovali do gubitka vida. U nekim je slučajevima prijavljeno povlačenje poremećaja nakon prelaska na drugu imunosupresivnu terapiju. Bolesnike treba uputiti da prijave promjene oštrine vida, promjene vida u boji, zamagljen vid ili poremećaje vidnog polja. U tim se slučajevima preporučuje provesti hitnu procjenu i prema potrebi uputiti bolesnika oftalmologu.

Trombotska mikroangiopatija (TMA) (uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru

(TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS))

U bolesnika koji su razvili hemolitičku anemiju, trombocitopeniju, umor, fluktuirajuću neurološku manifestaciju, oštećenje funkcije bubrega i vrućicu, treba uzeti u obzir dijagnozu TMA-e, uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS), koja ponekad vodi do zatajenja bubrega ili smrtnog ishoda. Ukoliko je dijagnosticirana TMA, potrebno je hitno liječenje te je prema nahođenju liječnika potrebno uzeti u obzir ukidanje takrolimusa.

Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotske mikroangiopatije (uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru i hemolitičko-uremijski sindrom).

Srčani poremećaji

Ventrikularna hipertrofija ili hipertrofija septuma, prijavljene kao kardiomiopatije, bile su primijećene u rijetkim slučajevima u bolesnika liječenih takrolimusom. U većini slučajeva bile su reverzibilne i pojavile su se kad su najniže koncentracije takrolimusa u krvi bile puno više od preporučenih maksimalnih koncentracija. Drugi čimbenici za koje se primijetilo da povećavaju rizik od razvoja takvih kliničkih stanja bili su postojeća srčana bolest, uporaba kortikosteroida, hipertenzija, poremećaj funkcije bubrega ili jetre, infekcije, opterećenje tekućinom i edem.

Stoga, visokorizične bolesnike koji primaju značajnu imunosupresiju treba pratiti uz primjenu postupaka ehokardiografije ili EKG-a prije i poslije transplantacije (npr. prvo nakon 3 mjeseca, a potom nakon 9-12 mjeseci). Ako se razviju poremećaji, treba razmotriti smanjenje doze takrolimusa ili zamjenu liječenja drugim imunosupresivom. Takrolimus može produljiti QT interval, ali zasada nema značajnih dokaza da uzrokuje Torsades de pointes. Oprez je potreban u bolesnika s dijagnosticiranim ili suspektnim sindromom kongenitalnog produljenog QT intervala.

Limfoproliferativni poremećaji i zloćudne bolesti

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su limfoproliferativni poremećaji povezani s Epstein-Barr virusom (EBV) i druge zloćudne bolesti, uključujući rak kože i Kaposijev sarkom (vidjeti dio 4.8). Kombinacija imunosupresiva, kao što su antilimfocitna protutijela (npr. baziliksimab, daklizumab), danih istodobno, povećava rizik od razvoja limfoproliferativnih poremećaja povezanih s EBV. U bolesnika s negativnim nalazom EBV virusnog kapsidnog antigena (engl. EBV-viral capsid antigen, EBV-VCA) zabilježen je povećani rizik od razvoja

limfoproliferativnih poremećaja. Stoga se u ovoj grupi bolesnika treba obaviti serološko ispitivanje EBV-VCA prije početka liječenja Envarsusom. Tijekom liječenja preporučuje se pažljivo praćenje EBV-a metodom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR). Pozitivan nalaz PCR-a na EBV može potrajati mjesecima i sam po sebi ne upućuje na limfoproliferativnu bolest ili limfom.

Kaposijev sarkom, uključujući slučajeve s agresivnim oblicima bolesti i smrtnim ishodima, prijavljen je u bolesnika koji su primali takrolimus. U nekim je slučajevima opažena regresija Kaposijevog sarkoma nakon smanjenja jačine imunosupresije.

Kao i kod drugih jakih imunosupresivnih lijekova, rizik od nastanka sekundarnog karcinoma nije poznat.

Kao i kod drugih imunosupresivnih lijekova, zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promjena na koži, savjetuje se ograničeno izlaganje sunčevoj svjetlosti i UV zrakama, nošenje zaštitne odjeće i korištenje preparata za zaštitu od sunca s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije, uključujući oportunističke infekcije

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući Envarsus, imaju povećan rizik za infekcije, uključujući oportunističke infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), poput infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom i progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Bolesnici su također izloženi povećanom riziku od infekcija virusnim hepatitisom (primjerice, reaktivacija i de novo infekcija virusom hepatitisa B i C, kao i infekcija virusom hepatitisa E, koja može postati kronična). Ove infekcije često su povezane s visokim ukupnim opterećenjem imunosupresivima i mogu dovesti do ozbiljnih ili smrtonosnih stanja, uključujući odbacivanje presatka, što liječnici moraju uzeti u obzir pri postavljanju diferencijalne dijagnoze u imunosuprimiranih bolesnika s pogoršanjem funkcije jetre ili bubrega ili s neurološkim simptomima. Prevencija i liječenje trebaju biti u skladu s odgovarajućim kliničkim smjernicama.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljena je pojava sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ako se u bolesnika koji uzimaju takrolimus pojave simptomi koji ukazuju na PRES, kao što su glavobolja, promjena mentalnog stanja, napadaji i poremećaji vida, potrebno je napraviti radiološki pregled (npr. MRI). Ako se dijagnosticira PRES, savjetuje se praćenje krvnog tlaka i kontrola konvulzija te trenutni prekid sustavne primjene takrolimusa. Većina se bolesnika potpuno oporavi nakon što se poduzmu odgovarajuće mjere.

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih takrolimusom prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije crvene loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). U svih su bolesnika zabilježeni čimbenici rizika za razvoj PRCA kao što je infekcija parvovirusom B19, podležeća bolest ili istodobno uzimanje lijekova koji su povezani s nastankom PRCA.

Posebne populacije

Iskustvo s bolesnicima koji nisu bijele rase i bolesnicima s povećanim imunološkim rizikom (npr. ponovna transplantacija, dokazano postojanje panel reaktivnih antitijela PRA) je ograničeno.

Kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre može biti potrebno smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Envarsus sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Metaboličke interakcije

Sustavno dostupan takrolimus metabolizira se pomoću jetrenog enzima CYP3A4. Postoje dokazi i o gastrointestinalnom metabolizmu putem CYP3A4 u stjenci crijeva. Istodobno uzimanje lijekova ili biljnih pripravaka za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam takrolimusa i tako povećati ili smanjiti razine takrolimusa u krvi. Slijedom toga, prekid primjene takvih lijekova ili biljnih pripravaka može utjecati na brzinu metabolizma takrolimusa i time na razine takrolimusa u krvi.

Ispitivanja farmakokinetike su pokazala da su povećane razine takrolimusa u krvi kada se istodobno primjenjuje s inhibitorima CYP3A4, uglavnom rezultat povećane peroralne bioraspoloživosti takrolimusa uslijed inhibicije gastrointestinalnog metabolizma. Učinak na klirens u jetri manje je izražen.

Prilikom istovremene primjene tvari koje mogu promijeniti metabolizam posredovan CYP3A4, strogo se preporuča pažljivo praćenje razinae takrolimusa u krvi pod nadzorom specijalista transplantacijske medicine, te praćenje funkcije presatka, produljenja QT-a (EKG-om), funkcije bubrega i drugih nuspojava, uključujući neurotoksičnost, kako bi se po potrebi prilagodila ili prekinula doza takrolimusa radi održavanja slične izloženost takrolimusu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Slijedom toga, bolesnike treba pažljivo pratiti kada koriste takrolimus istodobno s više tvari koje utječu na CYP3A4 jer se učinci na izloženost takrolimusu mogu pojačati ili poništiti. Lijekovi koji imaju učinke na metabolizam takrolimusa navedeni su u tablici u nastavku.

Primjeri interakcija među lijekovima ne trebaju se smatrati konačnima ili sveobuhvatnima i stoga je za svaki lijek koji se istodobno primijenjuje s takrolimusom, potrebno potražiti informacije o lijeku za podatke o putu metabolizma, putovima interakcija, mogućim rizicima i specifičnim radnjama koje treba poduzeti s obzirom na istodobnu primjenu.

Lijekovi koji imaju učinke na takrolimus

Istodobna primjena takrolimusa s mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus) može povećati rizik od trombotske mikroangiopatije (uključujući trombotsku trombocitopeničnu purpuru i hemolitičko-uremijski sindrom (vidjeti dio 4.4).

S obzirom da liječenje takrolimusom može biti povezano s hiperkalijemijom ili može povećati postojeću hiperkalijemiju, potrebno je izbjegavati visok unos kalija ili diuretike koji štede kalij (npr. amilorid, triamteren ili spironolakton) (vidjeti dio 4.4). Poseban oprez je potreban kada se takrolimus primjenjuje zajedno s drugim lijekovima koji povećavaju razinu kalija u serumu, poput trimetoprima i kotrimoksazola (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da se trimetoprim ponaša kao diuterik koji štedi kalij, poput amilorida. Preporučuje se pomno praćenje razine kalija u serumu.

Učinak takrolimusa na metabolizam drugih lijekova

Takrolimus je poznati inhibitor CYP3A4, stoga istodobno uzimanje takrolimusa s lijekovima za koje je poznato da se metaboliziraju pomoću CYP3A4 može utjecati na metabolizam tih lijekova.

Poluvijek ciklosporina je produljen ako se primjenjuje zajedno s takrolimusom. Osim toga, mogu se pojaviti i sinergistički/aditivni nefrotoksični učinci. Stoga, ne preporučuje se kombinirana primjena ciklosporina i takrolimusa, te je potreban oprez kada se takrolimus primjenjuje u bolesnika koji su prethodno uzimali ciklosporin (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pokazano je da takrolimus povećava razinu fenitoina u krvi.

Budući da takrolimus može smanjiti klirens steroidnih kontraceptiva što uzrokuje povećanu izloženost hormonima, potreban je poseban oprez prilikom odluke o primjeni kontracepcijskih mjera.

Poznavanje interakcija između takrolimusa i statina je ograničeno. Klinički podaci upućuju na to da farmakokinetika statina uglavnom nije promijenjena pri istvremenoj primjeni s takrolimusom.

Podaci iz istraživanja na životinjama pokazali su da takrolimus može smanjiti klirens i produljiti poluvijek fentobarbitala i antipirina.

Mikofenolatna kiselina

Potreban je oprez kada se u kombiniranoj terapiji prelazi s ciklosporina, koji utječe na enterohepatičnu recirkulaciju mikofenolatne kiseline, na takrolimus, koji nema takav učinak, jer bi moglo doći do promjena u izloženosti mikofenolatnoj kiselini. Lijekovi koji utječu na enterohepatični ciklus mikofenolatne kiseline mogu smanjiti plazmatsku razinu i djelotvornost mikofenolatne kiseline. Pri prelasku s ciklosporina na takrolimus i obrnuto možda će biti potrebno terapijsko praćenje koncentracija mikofenolatne kiseline.

Ostale interakcije koje dovode do klinički štetnih učinaka

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cijepljenje, a cijepljenje tijekom liječenja takrolimusom može biti manje djelotvorno. Treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Podaci iz ispitivanja u žena pokazuju da takrolimus prolazi kroz posteljicu. Postoji rizik od hiperkalijemije u novorođenčadi (npr. incidencija u novorođene djece od 7,2%, tj. 8 od 111) koja se spontano normalizira. Primjena takrolimusa u trudnica može se uzeti u obzir kad nema sigurnije alternative i kada očekivana korist od liječenja opravdava izlaganje fetusa potencijalnom riziku. U slučaju izloženosti in utero, preporučuje se praćenje novorođenčeta zbog mogućih štetnih događaja uzrokovanih takrolimusom (osobito učinaka na bubrege).

Rezultati neintervencijskog ispitivanja sigurnosti nakon izdavanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet [EUPAS37025]

U ispitivanju sigurnosti nakon stavljanja lijeka u promet analizirano je 2905 trudnoća iz registra

„Transplant Pregnancy Registry International“ (TPRI) i ocjenjivani su ishodi u žena koje su primale takrolimus (383 prospektivno prijavljeno, uključujući 247 primateljica presatka bubrega i 136 primateljica presatka jetre) te onih koje su primale druge imunosupresive. Temeljem ograničenih podataka (289 prospektivno prijavljenih trudnoća izloženih takrolimusu u 1. tromjesečju), rezultati ispitivanja nisu upućivali na povećani rizik od velikih malformacija.

Primijećena je veća prevalencija spontanog abortusa među ženama koje su primale takrolimus u usporedbi s drugim imunosupresivima. Također je zabilježena veća prevalencija pojave preeklampsije kod primateljica presatka bubrega koje su primale takrolimus. Međutim, sveukupno nije bilo dovoljno dokaza za zaključke o rizicima od tih ishoda. Među primateljicama presatka bubrega i jetre koje su bile izložene takrolimusu, 45% – 55% živorođene djece bilo je rođeno preuranjeno, dok je 75% – 80% živorođene djece bilo normalne porođajne težine za svoju gestacijsku dob. Slični rezultati općenito su zabilježeni za druge imunosupresive, međutim, donošenje zaključaka onemogućeno je zbog ograničenih dokaza.

Takrolimus je u štakora i kunića prouzročio embriofetalnu toksičnost u dozama koje su se pokazale toksične i za majku (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Podaci prikupljeni u ljudi pokazuju da se takrolimus izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se ne

mogu isključiti štetni učinci na novorođenče, žene ne smiju dojiti dok uzimaju Envarsus. Plodnost

Primijećen je negativni učinak takrolimusa na plodnost mužjaka štakora u obliku smanjenog broja i motiliteta spermija (vidjeti dio 5.3).

Envarsus malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Takrolimus može uzrokovati poremećaje vida i neurološke poremećaje. Ovi se učinci mogu pojačati ako se Envarsus uzima zajedno s alkoholom.

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave na takrolimus (javljaju se u > 10% bolesnika) uključuju tremor, oštećenje bubrega, hiperglikemijska stanja, šećernu bolest, hiperkalijemiju, infekcije, hipertenziju i nesanicu.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10); manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar pojedine skupine učestalosti, nuspojave su navedene slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

Bolesnici koji primaju takrolimus često su pod povećanim rizikom od infekcija (virusnih, bakterijskih, gljivičnih i protozoalnih). Tijek postojećih infekcija može se pogoršati. Mogu nastati generalizirane i lokalizirane infekcije.

U bolesnika liječenih imunosupresivima, uključujući takrolimus, prijavljeni su slučajevi infekcije citomegalovirusom (CMV), nefropatije povezane s BK virusom kao i slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju pod povećanim su rizikom od razvoja zloćudnih bolesti. Prijavljena je povezanost između liječenja takrolimusom te dobroćudnih i zloćudnih neoplazmi, uključujući limfoproliferativne poremećaje povezane s EBV-om, zloćudne promjene na koži i Kaposijev sarkom.

Poremećaji imunološkog sustava

Primijećene su alergijske i anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji primaju takrolimus (vidjeti dio 4.4).

Primijećene su medikacijske pogreške, uključujući nepažljivo, nenamjerno ili nenadzirano mijenjanje farmaceutskih oblika takrolimusa s trenutnim oslobađanjem s onima s produljenim oslobađanjem. Prijavljeni su brojni slučajevi odbacivanja transplantata.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenim bubregom koji primaju Envarsus najčešće nuspojave (u najmanje 2% bolesnika) bile su tremor, diabetes mellitus, povišena razina kreatinina u krvi, infekcija mokraćnog sustava, hipertenzija, infekcija virusom BK, oštećenje bubrega, proljev, toksičnost na razne lijekove i toksična nefropatija, za koje je poznato da se sve pojavljuju u ovoj populaciji bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje. Općenito, čini se da između Envarsusa primijenjenog jedanput na dan i kapsula takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (Prograf) nema značajne razlike u uzorku štetnih događaja za koje se sumnja da su uzročno povezani s ispitivanim lijekom.

Među najčešćim nuspojavama (u najmanje 2% bolesnika) u kliničkim ispitivanjima bolesnika s presađenom jetrom koji primaju Envarsus bili su tremor, glavobolja, umor, hiperkalijemija, hipertenzija, zatajenje bubrega, povišeni kreatinin u krvi, omaglica, hepatitis C, spazam mišića, dermatofitije, leukopenija, sinusitis i infekcije gornjeg dišnog sustava, za koje je poznato da se sve pojavljuju u ovoj populaciji bolesnika koji primaju imunosupresivno liječenje. Kao i kod primatelja presatka bubrega, čini se da nema značajne razlike u uzorku suspektnih nuspojava između Envarsusa primijenjenog jedanput na dan i kapsula takrolimusa s trenutnim oslobađanjem (Prograf).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Iskustvo s predoziranjem je ograničeno. Prijavljeno je nekoliko slučajeva slučajnog predoziranja s takrolimusom. Simptomi su uključivali tremor, glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju i povišene razine dušika iz ureje u krvi, kreatinina u serumu i alanin aminotransferaze.

Ne postoji specifični antidot za terapiju takrolimusom. U slučaju predoziranja, treba primjeniti

opće potporne mjere i simptomatsko liječenje.

Pretpostavlja se da se takrolimus ne može ukloniti dijalizom zbog svoje visoke molekularne težine, slabe topljivosti u vodi i vezanja u velikoj mjeri za eritrocite i proteine plazme.

Hemofiltracija ili hemodijafiltarcija bile su učinkovite u smanjivanju toksičnih koncentracija u izoliranim slučajevima bolesnika s vrlo visokom razinom u plazmi. U slučaju peroralne intoksikacije, može pomoći ispiranje želuca i/ili primjena adsorbensa (poput aktivnog ugljena) ukoliko se primijene neposredno nakon uzimanja takrolimusa.

Međutim, treba naglasiti da ne postoji izravno iskustvo u predoziranju Envarsusom.