Cibinqo 100 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernica
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Cibinqo 100 mg
Cibinqo je indiciran za liječenje umjerenog do teškog atopijskog dermatitisa u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih koji su kandidati za sistemsku terapiju.
Liječenje treba započeti i pratiti ga zdravstveni radnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju atopijskog dermatitisa.
Doziranje
Preporučena početna doza je 100 mg ili 200 mg jedanput na dan ovisno o značajkama pojedinog bolesnika:
- Početna doza od 100 mg jedanput na dan preporučena je za bolesnike izložene većem riziku od venske tromboembolije (VTE), velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE) i zloćudne bolesti (vidjeti dio 4.4). Ako bolesnik nema odgovarajući odgovor na dozu od 100 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 200 mg jedanput na dan.
- Doza od 200 mg jedanput na dan može odgovarati bolesnicima koji nisu izloženi povećanom riziku od pojave VTE-a, MACE-a i zloćudne bolesti s velikim opterećenjem bolešću ili bolesnicima s neodgovarajućim odgovorom na dozu od 100 mg primijenjenu jedanput na dan. Nakon stavljanja bolesti pod kontrolu doza se treba smanjiti na 100 mg jedanput na dan. Ako se kontroliranje bolesti nije održalo nakon smanjenja doze, može se razmotriti ponovno liječenje s dozom od 200 mg primijenjenom jedanput na dan. Početna doza od 100 mg jedanput na dan preporučena je za adolescente (u dobi od 12 godina do 17 godina), tjelesne težine od 25 kg do < 59 kg. Ako bolesnik nema odgovarajući odgovor na dozu od 100 mg jedanput na dan, doza se može povećati na 200 mg jedanput na dan. Početna doza od 100 mg ili 200 mg jedanput na dan može odgovarati adolescentima tjelesne težine od najmanje 59 kg.
Potrebno je razmotriti najnižu učinkovitu dozu za održavanje.
U bolesnika u kojih nije dokazana terapijska korist nakon 24 tjedna potrebno je razmotriti prekid liječenja.
Cibinqo se može koristiti sa ili bez topikalne terapije lijekovima za atopijski dermatitis.
Laboratorijsko praćenje
Tablica 1. Laboratorijsko mjerenje i smjernice za praćenje
| Laboratorijsko mjerenje | Smjernice za praćenje | Radnja |
| Kompletna krvna slika uključujući broj trombocita, apsolutni broj limfocita (ABL), apsolutni broj neutrofila (ABN) i hemoglobin (Hb) | Prije početka liječenja, 4 tjedna nakon početka i nakon toga prema uobičajenom praćenju bolesnika. | Trombociti: Liječenje treba trajno prekinuti ako je broj trombocita< 50 × 103/mm3. |
| ABL: Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABL< 0,5 × 103/mm3 i može se ponovno započeti kada razina ABL-a ponovno bude iznad te vrijednosti. „Liječenje treba trajno prekinuti ako se navedeno ponovi.“ | ||
| ABN: Liječenje treba privremeno prekinuti ako je ABN < 1 × 103/mm3 i može se ponovno započeti kadarazina ABN-a ponovno bude iznad te vrijednosti. | ||
| Hb: Liječenje treba privremeno prekinuti ako je Hb < 8 g/dl i može se ponovno započeti kada razina Hb-aponovno bude iznad te vrijednosti. | ||
| Parametri lipida | Prije početka liječenja, 4 tjedna nakon početka liječenja i nakon toga prema riziku od pojave kardiovaskularne bolesti u bolesnikai kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju. | Bolesnike je potrebno pratiti prema kliničkim smjernicama za hiperlipidemiju. |
Početak liječenja
Liječenje se ne smije započinjati u bolesnika s brojem trombocita < 150 × 103/mm3, ABL-om < 0,5 × 103/mm3, ABN-om < 1,2 × 103/mm3 ili u kojih je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl (vidjeti dio 4.4).
Privremeni prekid doziranja
Ako se u bolesnika pojavi ozbiljna infekcija, sepsa ili oportunistička infekcija, potrebno je razmotriti privremeni prekid doziranja dok se infekcija ne stavi pod kontrolu (vidjeti dio 4.4).
Možda će biti potreban privremeni prekid doziranja za liječenje odstupanja u laboratorijskim nalazima, kako je opisano u tablici 1.
Propuštene doze
Ako je doza propuštena, bolesnike treba savjetovati da uzmu dozu što je prije moguće, osim ako je preostalo manje od 12 sati prije sljedeće doze, jer u tom slučaju bolesnici ne smiju uzeti propuštenu dozu. Nakon toga doziranje treba nastaviti u redovito, predviđeno vrijeme.
Interakcije
U bolesnika koji primaju dvostruke snažne inhibitore enzima CYP2C19 i umjerene inhibitore enzima CYP2C9 ili samo snažne inhibitore CYP2C19 (npr. fluvoksamin, flukonazol, fluoksetin i tiklopidin) preporučena doza se treba prepoloviti na 100 mg ili 50 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.5).
Ne preporučuje se istodobno liječenje umjerenim ili snažnim induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9 (npr. rifampicin, apalutamid, efavirenz, enzalutamid, fenitoin) (vidjeti dio 4.5).
U bolesnika koji primaju lijekove za smanjenje želučane kiseline (npr. antacide, inhibitore protonske pumpe i antagoniste H2-receptora), potrebno je razmotriti dozu od 200 mg abrocitiniba jedanput na dan (vidjeti dio 4.5)
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, tj. procijenjenom brzinom glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) od 60 do < 90 ml/min.
U bolesnika s umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega preporučena doza abrocitiniba se treba prepoloviti na 100 mg ili 50 mg jedanput na dan (vidjeti dio 5.2).
U bolesnika s teškim (eGFR < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega preporučena početna doza je 50 mg jedanput na dan. Maksimalna dnevna doza je 100 mg (vidjeti dio 5.2).
Abrocitinib nije ispitivan u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebna prilagodba doziranja u bolesnika s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. Abrocitinib je kontraindiciran u bolesnika s teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).
Starije osobe
Za bolesnike u dobi od 65 godina i starije preporučena je doza od 100 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost lijeka Cibinqo u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Ovaj lijek se uzima peroralno jedanput na dan, s hranom ili bez nje, u približno isto doba svaki dan.
Uzimanje tableta s hranom može pomoći bolesnicima koji dobiju mučninu.
Tablete je potrebno progutati cijele s vodom i ne smiju se prelomiti, zdrobiti ili žvakati jer te metode nisu ispitane u kliničkim ispitivanjima.
Abrocitinib se smije koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije u bolesnika:
-u dobi od 65 godina i starijih;
-koji u anamnezi imaju aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest ili druge čimbenike kardiovaskularnog rizika (kao što su trenutni ili bivši dugotrajni pušači);
-s čimbenicima rizika za pojavu zloćudne bolesti (npr. trenutna zloćudna bolest ili zloćudna bolest u anamnezi)
Infekcije / ozbiljne infekcije
Prijavljene su ozbiljne infekcije u bolesnika koji su primali abrocitinib. Najčešće ozbiljne infekcije u kliničkim ispitivanjima bile su: herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (vidjeti dio 4.8).
S obzirom na to da u starijih osoba i populacije s dijabetesom općenito postoji veća incidencija infekcija, potreban je oprez pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom. Abrocitinib se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih smije koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije (vidjeti dio 4.2).
Ne smije se započinjati s liječenjem u bolesnika s aktivnom, ozbiljnom sistemskom infekcijom (vidjeti dio 4.3).
Potrebno je uzeti u obzir rizike i koristi liječenja prije početka primjene abrocitiniba u bolesnika:
-
s kroničnom ili ponavljanom infekcijom,
-
koji su bili izloženi TBC-u,
-
s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,
-
koji su boravili u područjima endemskog TBC‑a ili endemske mikoze odnosno putovali tamo ili
-
koji boluju od podležećih stanja zbog kojih mogu biti skloniji razvoju infekcija.
Bolesnike treba pomno pratiti radi moguće pojave znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja abrocitinibom. Bolesnika u kojeg se pojavi nova infekcija tijekom liječenja treba podvrgnuti hitnom i kompletnom dijagnostičkom testiranju te je potrebno započeti s odgovarajućom antimikrobnom terapijom. Ako bolesnik nije postigao odgovor na standardnu terapiju, treba ga pomno pratiti i privremeno prekinuti terapiju.
Tuberkuloza
Tuberkuloza je opažena u kliničkim ispitivanjima s abrocitinibom. Bolesnike treba testirati na TBC prije početka liječenja i uzeti u obzir godišnje testiranje za bolesnike u izrazito endemskim područjima za TBC. Abrocitinib se ne smije davati bolesnicima s aktivnim TBC-om (vidjeti dio 4.3). U bolesnika s novom dijagnozom latentnog TBC-a ili prethodno neliječenog latentnog TBC-a potrebno je započeti s preventivnom terapijom za latentni TBC prije početka liječenja.
Ponovna aktivacija virusa
U kliničkim ispitivanjima prijavljena je ponovna aktivacija virusa, uključujući ponovnu aktivaciju virusa herpesa (npr. herpes zostera, herpes simpleksa) (vidjeti dio 4.8). Stopa infekcija herpes zosterom bila je veća u bolesnika koji su liječeni s dozom od 200 mg, u dobi od 65 godina i starijih, s herpes zosterom u povijesti bolesti, s potvrđenim ABL < 1 × 103/mm3 prije ponovne aktivacije virusa te u bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika pojavi herpes zoster, potrebno je razmotriti privremeni prekid liječenja dok se epizoda ne povuče.
Potrebno je provesti testiranje na virusni hepatitis u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije i tijekom terapije. Bolesnici u kojih je postojao dokaz aktivne infekcije hepatitisom B ili hepatitisom C (pozitivan nalaz PCR testa na hepatitis C) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 5.2). Bolesnici koji su bili negativni na površinski antigen hepatitisa B, pozitivni na protutijela na sržni antigen hepatitisa B i pozitivni na površinsko protutijelo na hepatitis B testirani su
na DNA virusa hepatitisa B (HBV). Bolesnici kod kojih je razina DNA HBV-a bila iznad donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLQ) bili su isključeni. Bolesnici koji su bili negativni na DNA HBV-a ili je razina DNA HBV-a bila ispod LLQ-a mogli su započeti s liječenjem, ali se kod takvih bolesnika mjerila razina DNA HBV-a. Ako se pronađe DNA HBV-a, potrebno je posavjetovati se sa specijalistom za jetru.
Cijepljenje
Nema dostupnih podataka o odgovoru na cjepivo u bolesnika koji su primali abrocitinib. Treba izbjegavati primjenu živih, atenuiranih cjepiva tijekom ili neposredno prije liječenja. Preporučuje se da bolesnici prime sva cjepiva, uključujući profilaktička cjepiva protiv herpes zostera, prema trenutnim smjernicama za cijepljenje, prije početka liječenja ovim lijekom.
Venska tromboembolija (VTE)
Prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) u bolesnika koji su primali abrocitinib (vidjeti dio 4.8).
U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (engl. tumor necrosis factor, TNF) opažena je veća stopa VTE-a ovisna o dozi, uključujući DVT i PE, u bolesnika u dobi od 50 godina i starijih s reumatoidnim artritisom i najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika.
Opažena je veća stopa VTE-a kod primjene abrocitiniba od 200 mg u usporedbi s abrocitinibom od 100 mg.
U bolesnika s kardiovaskularnim čimbenicima rizika ili čimbenicima rizika od pojave zloćudne bolesti (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)” i „Zloćudna bolest”) abrocitinib se treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.
Abrocitinib se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika od pojave VTE-a, isključujući kardiovaskularne čimbenike rizika ili čimbenike rizika od pojave zloćudne bolesti. Čimbenici rizika od pojave VTE-a, isključujući čimbenike kardiovaskularnog rizika ili čimbenike rizika od pojave zloćudne bolesti, uključuju VTE u anamnezi, bolesnike podvrgnute velikom kirurškom zahvatu, imobilizaciju, primjenu kombiniranih hormonskih kontracepcijskih sredstava ili hormonske nadomjesne terapije i naslijeđeni poremećaj koagulacije.
Potrebno je periodički ponovno procijeniti stanje bolesnika tijekom liječenja abrocitinibom radi utvrđivanja promjena u riziku od pojave VTE-a.
Stanje bolesnika sa znakovima i simptomima VTE-a treba odmah procijeniti i prekinuti primjenu abrocitiniba u bolesnika za koje se sumnja da imaju VTE, bez obzira na dozu.
Veliki kardiovaskularni štetni događaji (MACE)
Opaženi su događaji MACE-a u bolesnika koji uzimaju abrocitinib.
U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (TNF), u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju 50 godina i više te najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježena je veća stopa velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (MACE), definiranih kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda.
Stoga se u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni ili bivši dugotrajni pušači i bolesnika s aterosklerotičnom kardiovaskularnom bolesti ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika u anamnezi abrocitinib treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.
Zloćudna bolest (isključujući nemelanomski rak kože)
U bolesnika koji uzimaju inhibitore JAK-a, uključujući abrocitinib, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti.
U velikom randomiziranom aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika tumorske nekroze (TNF), u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju 50 godina i više te najmanje jedan dodatni čimbenik kardiovaskularnog rizika, zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože.
Zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti (isključujući nemelanomski rak kože) kod primjene abrocitiniba u dozi od 200 mg u usporedbi s primjenom abrocitiniba u dozi od 100 mg.
U bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, bolesnika koji su trenutni ili bivši dugotrajni pušači ili imaju druge čimbenike rizika od pojave zloćudnih bolesti (npr. trenutnu zloćudnu bolest ili zloćudnu bolest u anamnezi) abrocitinib treba koristiti samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.
Nemelanomski rak kože
U bolesnika koji uzimaju abrocitinib prijavljeni su nemelanomski rakovi kože. Preporučuje se periodični pregled kože za sve bolesnike, osobito one kod kojih postoji povećan rizik od pojave raka kože.
Hematološke abnormalnosti
Zabilježeni su potvrđeni ABL < 0,5 × 103/mm3 i broj trombocita < 50 × 103/mm3 u manje od 0,5 % bolesnika u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.8). Liječenje abrocitinibom se ne smije započinjati u bolesnika s brojem trombocita < 150 × 103/mm3, ABL-om < 0,5 × 103/mm3,
ABN-om < 1,2 × 103/mm3 ili u kojih je vrijednost hemoglobina < 10 g/dl (vidjeti dio 4.2). Treba pratiti kompletnu krvnu sliku 4 tjedna nakon početka terapije i nakon toga prema uobičajenom praćenju bolesnika (vidjeti tablicu 1).
Lipidi
Povećanja u parametrima lipida u krvi ovisna o dozi zabilježena su u bolesnika liječenih abrocitinibom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 4.8). Parametre lipida treba procijeniti približno 4 tjedna nakon početka terapije i nakon toga prema riziku od pojave kardiovaskularne bolesti u bolesnika (vidjeti tablicu 1). Nije utvrđen učinak takvih povišenja u parametrima lipida na popratnu kardiovaskularnu bolest i smrtnost. Potrebno je dodatno pratiti bolesnike s abnormalnim vrijednostima parametara lipida i liječiti ih prema kliničkim smjernicama zbog poznatih kardiovaskularnih rizika povezanih s hiperlipidemijom.
Starije osobe
Profil sigurnosti opažen u starijih bolesnika bio je sličan profilu sigurnosti odrasle populacije uz sljedeće iznimke: veći udio bolesnika u dobi od 65 godina i starijih prekinuo je sudjelovanje u kliničkim ispitivanjima i bio je skloniji razvoju ozbiljnih nuspojava, u usporedbi s mlađim bolesnicima; bolesnici u dobi od 65 godina i stariji bili su skloniji nižim vrijednostima trombocita i ABL-a; stopa incidencije herpes zostera u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih bila je veća od one zabilježene u mlađih bolesnika (vidjeti dio 4.8). Ograničeni su podaci u bolesnika starijih od
75 godina.
Primjena u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih
Uzimajući u obzir povećani rizik od pojave MACE-a, zloćudnih bolesti, ozbiljnih infekcija i smrtnosti zbog bilo kojeg razloga u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih, kako je opaženo u velikom
randomiziranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a), abrocitinib treba koristiti u tih bolesnika samo ako nisu dostupne druge prikladne terapije.
Imunosupresivna stanja ili lijekovi
Bolesnici s poremećajima imunodeficijencije ili srodnikom u prvom koljenu s nasljednom imunodeficijencijom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja te nisu dostupni podaci o tim bolesnicima.
Nije ispitana kombinacija s biološkim imunomodulatorima ni potentnim imunosupresivima kao što su ciklosporin ili drugi inhibitori Janus kinaze (JAK). Ne preporučuje se njihova istodobna primjena s abrocitinibom jer se ne može isključiti rizik od aditivne imunosupresije.
Pomoćne tvari
Laktoza hidrat
Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.
Natrij
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.
Potencijal drugih lijekova da utječu na farmakokinetiku abrocitiniba
Abrocitinib se pretežno metabolizira putem enzima CYP2C19 i CYP2C9, a manjim dijelom putem enzima CYP3A4 i CYP2B6, dok se njegovi aktivni metaboliti izlučuju putem bubrega i supstrati su transportera organskih aniona 3 (OAT3). Stoga na izloženost abrocitinibu i/ili njegovim aktivnim metabolitima mogu utjecati lijekovi koji inhibiraju ili induciraju navedene enzime i transporter.
Prilagodbe doze prema potrebi prikazane su u dijelu 4.2. Istodobna primjena s inhibitorima enzima CYP2C19/CYP2C9
Kada se 100 mg abrocitiniba primjenjivalo istodobno s fluvoksaminom (snažnim inhibitorom enzima CYP2C19 i umjerenim inhibitorom enzima CYP3A) ili flukonazolom (snažnim inhibitorom enzima CYP2C19, umjerenim inhibitorom enzima CYP2C9 i CYP3A), opseg izloženosti aktivnom dijelu abrocitiniba (vidjeti dio 5.2) povećao se za 91 % odnosno 155 %, u usporedbi s primjenom samog abrocitiniba (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena s induktorima enzima CYP2C19/CYP2C9
Primjena 200 mg abrocitiniba nakon višekratnih doza rifampicina, snažnog induktora enzima CYP, dovela je do smanjenja izloženosti aktivnom dijelu abrocitiniba za približno 56 % (vidjeti dio 4.2).
Istodobna primjena s inhibitorima OAT3
Kada se abrocitinib u dozi od 200 mg primjenjivao istodobno s probenecidom, inhibitorom OAT3, izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba povećala se za približno 66 %. To nije klinički značajno te nije potrebna prilagodba doze.
Istodobna primjena s lijekovima koji povećavaju želučane pH-vrijednosti
Kada se abrocitinib u dozi od 200 mg primjenjivao istodobno s antagonistom H2-receptora, famotidinom u dozi od 40 mg, izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba smanjila se za približno 35% Učinak povećavanja želučane pH-vrijednosti pomoću antacida ili inhibitora protonske pumpe (omeprazola) na farmakokinetiku abrocitiniba nije ispitan i može biti sličan učinku primijećenom s
famotidinom. Potrebno je razmotriti veću dozu, 200 mg dnevno, u bolesnika koji istovremeno primaju lijekove koji povećavaju želučani pH jer oni mogu smanjiti djelotvornost abrocitiniba.
Potencijal abrocitiniba da utječe na farmakokinetiku drugih lijekova
Nisu zabilježeni klinički značajni učinci abrocitiniba u ispitivanjima interakcije s peroralnim kontracepcijskim sredstvima (npr. etinilestradiol/levonorgestrel).
In vitro abrocitinib je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Istodobna primjena dabigatraneteksilata (supstrata P-gp-a) s jednokratnom dozom abrocitiniba od 200 mg povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax dabigatrana za približno 53 % odnosno 40 %, u usporedbi sa samostalnom primjenom. Nužan je oprez prilikom istodobne primjene abrocitiniba s dabigatranom. Nije ocijenjen učinak abrocitiniba na farmakokinetiku drugih supstrata P-gp-a. Nužan je oprez jer se mogu povećati razine supstrata P-gp-a s uskim terapijskim indeksom, kao što je digoksin.
In vitro abrocitinib je inhibitor enzima CYP2C19. Istodobna primjena abrocitiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan s jednokratnom dozom omeprazola od 10 mg povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax omeprazola za približno 189 % odnosno 134 %, što ukazuje na to da je abrocitinib umjereni inhibitor enzima CYP2C19. Nužan je oprez kada se abrocitinib istodobno koristi s lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se primarno metaboliziraju pomoću enzima CYP2C19 (npr. S-mefenitoin i klopidogrel). Za druge lijekove koji se primarno metaboliziraju pomoću enzima CYP2C19 može biti potrebna prilagodba doze, u skladu s njihovim informacijama o lijeku (npr. citalopram, klobazam, escitalopram i selumetinib).
Istodobna primjena abrocitiniba u dozi od 200 mg jedanput na dan s jednokratnom dozom kofeina
od 100 mg povećala je vrijednost AUCinf kofeina za 40 % uz izostanak učinka na Cmax, što ukazuje na to da je abrocitinib blagi inhibitor enzima CYP1A2. Ne može se dati opća preporuka o prilagodbi doze.
Žene reproduktivne dobi
Potrebno je upozoriti žene reproduktivne dobi da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i tijekom 1 mjeseca nakon zadnje doze lijeka Cibinqo. Treba poticati planiranje i sprječavanje trudnoće u žena reproduktivne dobi.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni abrocitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost. Pokazalo se da abrocitinib uzrokuje embrio-fetalnu smrtnost u gravidnih ženki štakora i kunića, skeletne varijacije u fetusa gravidnih ženki štakora i kunića te da utječe na porođaj i peri/postnatalni razvoj u štakora (vidjeti dio 5.3). Lijek Cibinqo kontraindiciran je tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).
Dojenje
Nema podataka o prisutnosti abrocitiniba u majčinom mlijeku u ljudi, učincima na dojenče ili učincima na proizvodnju mlijeka. Abrocitinib se izlučivao u mlijeko štakorica. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad te je lijek Cibinqo kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).
Plodnost
Na temelju nalaza u štakora peroralna primjena lijeka Cibinqo može dovesti do privremeno smanjene plodnosti u ženki reproduktivne dobi. Učinci na plodnost ženki štakora bili su reverzibilni 1 mjesec nakon prekida peroralne primjene abrocitiniba (vidjeti dio 5.3).
Lijek Cibinqo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljene nuspojave su: mučnina (15,1 %), glavobolja (7,9 %), akne (4,8 %), herpes simpleks (4,2 %), povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi (3,8 %), povraćanje (3,5 %), omaglica (3,4 %) i bol u gornjem abdomenu (2,2 %). Najčešće ozbiljne nuspojave su infekcije (0,3 %) (vidjeti dio 4.4).
Tablični prikaz nuspojava
Ukupno je 3848 bolesnika bilo liječeno abrocitinibom u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa. Među njima je 3050 bolesnika (što predstavlja izloženost od 5166 bolesnik-godina) bilo uključeno u analizu sigurnosti primjene. Integrirana analiza sigurnosti primjene obuhvatila je
1997 bolesnika koji su primali stalnu dozu abrocitiniba od 200 mg i 1053 bolesnika koji su primali stalnu dozu abrocitiniba od 100 mg. Bilo je 2013 bolesnika s najmanje 48 tjedana izloženosti.
Integrirano je pet placebom kontroliranih ispitivanja (703 bolesnika na 100 mg jedanput na dan, 684 bolesnika na 200 mg jedanput na dan i 438 bolesnika na placebu) kako bi se ocijenila sigurnost primjene abrocitiniba u usporedbi s placebom u trajanju do 16 tjedana.
U tablici 2 navedene su nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i
< 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tablica 2. Nuspojave
| Klasifikacija organskih sustava | Vrlo često | Često | Manje često |
| Infekcije i infestacije | herpes simpleksa herpes zosterb | upala pluća | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | trombocitopenija limfopenijaneutropenijac | ||
| Poremećaji metabolizma i prehrane | hiperlipidemijad | ||
| Poremećaji živčanog sustava | glavoboljaomaglica | ||
| Krvožilni poremećaji | venska tromboembolijae | ||
| Poremećaji probavnog sustava | mučnina | povraćanje bol u gornjemabdomenu | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | akne | ||
| Pretrage | povećana razina kreatinfosfokinaze > 5 × GGNf |
-
Herpes simpleks uključuje oralni herpes, oftalmički herpes simpleks, genitalni herpes i herpes dermatitis.
-
Herpes zoster uključuje oftalmički herpes zoster.
-
Neutropenija uključuje smanjeni broj neutrofila i granulocitopeniju.
-
Hiperlipidemija uključuje dislipidemiju i hiperkolesterolemiju.
-
Venska tromboembolija uključuje plućnu emboliju i duboku vensku trombozu.
-
Uključuje promjene otkrivene tijekom laboratorijskog praćenja (vidjeti tekst u nastavku).
Opis odabranih nuspojava
Infekcije
U placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana, prijavljene su infekcije u
27,4 % bolesnika liječenih placebom i u 34,9 % i 34,8 % bolesnika liječenih abrocitinibom u dozi od 100 mg, odnosno 200 mg. Većina infekcija bila je blaga ili umjerena. Postotci bolesnika koji su prijavili nuspojave povezane s infekcijom u skupinama koje su primale doze od 200 mg i 100 mg, u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, bili su sljedeći: herpes simpleks (4,2 % i 2,8 % naspram 1,4 %), herpes zoster (1,2 % i 0,6 % naspram 0 %), pneumonija (0,1 % i 0,1 % naspram 0 %). Herpes simpleks se pojavljivao češće u bolesnika s herpes simpleksom ili herpetičnim ekcemom u anamnezi. Većina događaja herpes zostera uključivala je jedan dermatom i nisu bili ozbiljni. Većina oportunističkih infekcija bili su slučajevi herpes zostera (0,70 na 100 bolesnik-godina u skupini s abrocitinibom od 100 mg i 0,96 na 100 bolesnik-godina u skupini s abrocitinibom od 200 mg), pri čemu je većina njih bila slučaj kožne infekcije koja obuhvaća više dermatoma i nije bila ozbiljna.
Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući i dugoročni produžetak ispitivanja, stopa incidencije herpes zostera je u bolesnika liječenih abrocitinibom u dozi od 200 mg (4,36 na 100 bolesnik-godina) bila veća od one u bolesnika liječenih abrocitinibom u dozi od 100 mg (2,61 na 100 bolesnika-godina).
Stopa incidencije herpes zostera bila je također veća u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (HR 1,76), u bolesnika s herpes zosterom u povijesti bolesti (HR 3,41), u bolesnika s teškim
atopijskim dermatitisom na početku ispitivanja (HR 1,17) i potvrđenim ABL < 1,0 × 103/mm3 prije događaja herpes zostera (HR 2,18) (vidjeti dio 4.4).
U placebom kontroliranim ispitivanjima,u trajanju do 16 tjedana, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 1,81 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih placebom, 3,32 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih sa 100 mg i 1,12 na 100 bolesnik-godina u bolesnika liječenih sa 200 mg. Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 2,20 na 100 bolesnik-godina kod liječenih sa 100 mg i 2,48 na 100 bolesnik-godina kod liječenih sa 200 mg. Najčešće prijavljene ozbiljne infekcije bile su: herpes simpleks, herpes zoster i pneumonija (vidjeti dio 4.4).
Venska tromboembolija
Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od
100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa plućne embolije iznosila je 0,21 na 100 bolesnik-godina za 200 mg i 0,05 na 100 bolesnik-godina za 100 mg. Stopa duboke venske tromboze iznosila je 0,06 na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala 200 mg i 0,05 na 100 bolesnik-godina u skupini koja je primala 100 mg (vidjeti dio 4.4).
Trombocitopenija
U placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana, liječenje se povezivalo sa smanjenjem u broju trombocita povezanim s dozom. Maksimalni učinak na trombocite zabilježen je u roku od 4 tjedna, nakon čega bi se broj trombocita vraćao na početne vrijednosti unatoč nastavljenoj terapiji. Potvrđeni brojevi trombocita < 50 × 103/mm3 prijavljeni su u 0,1 % bolesnika izloženih dozi od 200 mg i u 0 bolesnika liječenih dozom od 100 mg ili placebom. Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa potvrđenih brojeva trombocita < 50 × 103/mm3 bila je 0,15 na 100 bolesnika-godina za 200 mg i 0 na 100 bolesnika-godina za 100 mg te su se najčešće pojavljivali u 4. tjednu. Bolesnici u dobi od 65 godina i stariji imali su višu stopu brojeva trombocita < 75 × 103/mm3 (vidjeti dio 4.4).
Limfopenija
U placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana, potvrđeni ABL < 0,5 × 103/mm3 pojavio se u 0,3% bolesnika liječenih sa 200 mg i 0 % bolesnika liječenih sa 100 mg ili placebom. Oba slučaja pojavila su se u prva 4 tjedna izloženosti. Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa potvrđenog ABL-a < 0,5 × 103/mm3 bila je 0,34 na
100 bolesnik-godina za 200 mg i 0,05 na 100 bolesnik-godina za 100 mg; najviša stopa opažena je u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih (vidjeti dio 4.4).
Neutropenija
Među svim bolesnicima liječenim u kliničkim ispitivanjima s dosljednim režimom doziranja od 100 mg ili 200 mg abrocitiniba, uključujući dugoročni produžetak ispitivanja, stopa incidencije potvrđenog ABN-a < 1 × 103/mm3 bila je 0,03 na 100 bolesnik-godina za 200 mg i 0 na
100 bolesnik-godina za 100 mg.
Povećanja razina lipida
U 4. tjednu je u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana došlo do povećanja razine lipoproteina niske gustoće (engl. low-density lipoprotein, LDL), ukupnog kolesterola i lipoproteina visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein, HDL) povezanog s dozom, u odnosu na placebo, koje se održalo sve do zadnjeg posjeta tijekom razdoblja liječenja. Nije bilo značajne promjene u omjeru LDL/HDL-a u bolesnika liječenih abrocitinibom u odnosu na bolesnike liječene placebom. Događaji povezani s hiperlipidemijom pojavili su se u 0,4 % bolesnika izloženih abrocitinibu u dozi od 100 mg, 0,6 % bolesnika izloženih dozi od 200 mg i 0 % bolesnika izloženih placebu (vidjeti dio 4.4).
Povećanja razine kreatin fosfokinaze
U placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana došlo je do značajnog povećanja u vrijednostima kreatin fosfokinaze (> 5 × GGN) u 1,8 % bolesnika liječenih placebom, 1,8 % bolesnika liječenih sa 100 mg odnosno 3,8 % bolesnika liječenih sa 200 mg abrocitiniba. Većina povećanja bila je prolazna i nijedna od njih nije dovela do prekida primjene lijeka.
Mučnina
U placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 16 tjedana prijavljena je mučnina u
1,8 % bolesnika liječenih placebom i u 6,3 % i 15,1 % bolesnika liječenih lijekom u dozi od 100 mg odnosno 200 mg. Do prekida primjene lijeka zbog mučnine došlo je u 0,4 % bolesnika liječenih abrocitinibom. Među bolesnicima s mučninom, 63,5 % bolesnika imalo je pojavu mučnine u prvom
tjednu terapije. Medijan trajanja mučnine iznosio je 15 dana. Većina slučajeva bila je blage do umjerene težine.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 635 adolescenata (od 12 do manje od 18 godina) liječeno je abrocitinibom u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa, što predstavlja izloženost od 1326,1 bolesnik-godina. Sigurnosni profil primijećen u adolescenata u kliničkim ispitivanjima atopijskog dermatitisa bio je sličan onom u odrasloj populaciji.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U kliničkim ispitivanjima se lijek Cibinqo primjenjivao do jednokratne peroralne doze od 800 mg i 400 mg svaki dan tijekom 28 dana. Nuspojave su bile usporedive s onima opaženima kod primjene nižih doza i nisu utvrđene nikakve posebne toksičnosti. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika radi moguće pojave znakova i simptoma nuspojava (vidjeti dio 4.8). Liječenje treba biti simptomatsko i potporno. Ne postoji poseban protulijek za predoziranje ovim lijekom.
Farmakokinetički podaci do i uključujući jednokratnu peroralnu dozu od 800 mg u zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje da će se više od 90 % primijenjene doze izlučiti u roku od
48 sati.
Farmakološka svojstva - Cibinqo 100 mg
Farmakoterapijska skupina: Ostali dermatološki pripravci, lijekovi za dermatitis, isključujući kortikosteroide; ATK oznaka: D11AH08
Mehanizam djelovanja
Abrocitinib je inhibitor Janus kinaze (JAK)1. JAK-ovi su unutarstanični enzimi koji prenose signale koji proizlaze iz interakcija citokina ili čimbenika rasta i receptora na staničnoj membrani kako bi utjecali na stanične procese hematopoeze i funkciju imunosnih stanica. JAK-ovi fosforiliraju i aktiviraju prijenosnike signala i aktivatore transkripcije (engl. Signal Transducers and Activators of Transcription, STAT) koji moduliraju unutarstaničnu aktivnost uključujući gensku ekspresiju.
Inhibicija JAK1-a modulira signalne putove sprječavanjem fosforilacije i aktivacije STAT-ova.
U biokemijskim testovima abrocitinib ima selektivnost za JAK1 u odnosu na druge 3 izoforme JAK-a, JAK2 (28-struka), JAK3 (> 340-struka) i tirozin kinazu 2 (TYK2, 43-struka). U staničnom okruženju daje prednost inhibiranju fosforilacije STAT-ova izazvane citokinima, signaliziranjem putem parova koji uključuju JAK1, i zadržava signaliziranje putem parova JAK2/JAK2 ili JAK2/TYK2. Trenutno nije poznat značaj selektivne enzimske inhibicije specifičnih JAK enzima za klinički učinak.
Farmakodinamički učinci
Klinički biomarkeri
Liječenje abrocitinibom bilo je povezano sa smanjenjem biomarkera upale u serumu, ovisnim o dozi, u atopijskom dermatitisu [interleukin-31 (IL-31), interleukin-22 (IL-22), broj eozinofila te timusom i aktivacijski regulirani kemokin (TARC)], signaliziranja putem JAK1-a [broj stanica ubojica (engl. natural killer, NK) i interferonom gama-inducirani protein 10 (IP-10)] ili s oboje [visoko osjetljivi
C-reaktivni protein]. Te promjene su bile reverzibilne nakon prekida liječenja.
Srednja vrijednost apsolutnog broja limfocita povećala se do 2. tjedna nakon početka liječenja abrocitinibom i vratila se na početne vrijednosti do 9. mjeseca liječenja. U većine bolesnika se ABL održao unutar referentnog raspona. Liječenje abrocitinibom bilo je povezano s povećanjem broja
B stanica ovisnim o dozi i smanjenjem broja NK stanica ovisnim o dozi. Nije poznat klinički značaj navedenih promjena u broju B stanica i NK stanica.
Elektrofiziologija srca
Učinak abrocitiniba na Qtc interval ispitan je u ispitanika koji su primili jednokratnu dozu veću od terapijske doze abrocitiniba od 600 mg u placebom i aktivnim lijekom kontroliranom cjelovitom ispitivanju QT-a. Opažen je učinak abrocitiniba na produljenje Qtc intervala ovisan o koncentraciji; srednja vrijednost (interval pouzdanosti od 90 %) produljenja Qtc intervala iznosila je
6,0 (4,52; 7,49) ms, što ukazuje na izostanak klinički značajnog učinka abrocitiniba na Qtc interval pri ispitivanoj dozi.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kao monoterapije i u kombinaciji s osnovnim liječenjem topikalnim lijekovima tijekom 12-16 tjedna ocijenjene su u 1616 bolesnika u 3 pivotalna randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (MONO-1, MONO-2 i COMPARE). Uz to su djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kod primjene u monoterapiji tijekom 52 tjedna (s mogućnošću „spasonosnog” liječenja u bolesnika u kojih su se simptomi pogoršali) ocijenjene u 1233 bolesnika u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju uvodnog liječenja s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije, faze 3 (REGIMEN). Bolesnici koji su sudjelovali u navedena 4 ispitivanja bili su u dobi od 12 godina i više s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom definiranim općom ocjenom ispitivača (engl. Investigator’s Global
Assessment, IGA) ≥ 3, indeksom proširenosti i težine ekcema (engl. Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tijela ≥ 10 % te vršnim rezultatom za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale, PP-NRS) ≥ 4 na početku ispitivanja prije randomizacije. Za uključivanje u ispitivanje bili su podobni bolesnici s prethodnim neodgovarajućim odgovorom, bolesnici za koje topikalna liječenja nisu bila medicinski preporučljiva ili bolesnici koji su primili sistemske terapije. Svi bolesnici koji su dovršili izvorna ispitivanja bili su podobni za uključivanje u dugoročni produžetak ispitivanja EXTEND.
Početne značajke
U placebom kontroliranim ispitivanjima (MONO-1, MONO-2, COMPARE) i otvorenom ispitivanju uvodnog liječenja s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije (REGIMEN), u svim ispitivanim skupinama 41,4 % do 51,1 % bile su žene, 59,3 % do 77,8 % bili su pripadnici bijele rase, 15,0 % do 33,0 % bili su osobe azijskog porijekla, dok je 4,1 % do 8,3 % bilo pripadnika crne rase, a srednja vrijednost dobi je iznosila 32,1 do 37,7 godina. Ukupno je 134 bolesnika u dobi od 65 godina i više bilo uključeno u navedena ispitivanja. U tim ispitivanjima je 32,2 % do 40,8 % bolesnika imalo početni IGA 4 (teški atopijski dermatitis), dok je 41,4 % do 59,5 % bolesnika primilo prethodno sistemsko liječenje za atopijski dermatitis. Početna srednja vrijednost rezultata EASI kretala se u rasponu od 28,5 do 30,9, početni PP-NRS se kretao u rasponu od 7,0 do 7,3, dok se početni indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) kretao u rasponu od 14,4 do 16,0.
Klinički odgovor
Ispitivanja 12-tjedne monoterapije (MONO-1, MONO-2) i 16-tjedne kombinirane terapije (COMPARE)
U 12. ili 16. tjednu je značajno veći udio bolesnika postigao obje mjere primarnog ishoda IGA 0 ili 1 i/ili EASI-75 sa 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jedanput na dan u usporedbi s placebom (vidjeti tablicu 3 i tablicu 4).
Značajno veći udio bolesnika postigao je barem poboljšanje od 4 boda u rezultatu PP-NRS sa 100 mg ili 200 mg abrocitiniba jedanput na dan u usporedbi s placebom. To poboljšanje je zabilježeno već u
2. tjednu i održalo se do 12. tjedna (slika 1).
U ispitivanju COMPARE superiornost abrocitiniba u dozi od 200 mg u usporedbi s dupilumabom u
2. tjednu dokazana je za udio bolesnika koji su postigli barem poboljšanje od 4 boda u rezultatu PP-NRS sa značajno većim odgovorima svrbeža opaženima već 4. dan nakon prve doze.
Učinci liječenja u podskupinama (npr. težina, dob, spol, rasa i prethodno sistemsko liječenje imunosupresivima) u ispitivanjima MONO-1, MONO-2 i COMPARE podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji.
Tablica 3. Rezultati djelotvornosti abrocitiniba u monoterapiji u 12. tjednu
| MONO-1d | MONO-2d | |||||
| 12. tjedan | 12. tjedan | |||||
| Monoterapija abrocitinibom | Monoterapija abrocitinibom | |||||
| 200 mg | 100 mg | 200 mg | 100 mg | |||
| jedanput na | jedanput na | jedanput na | jedanput na | |||
| dan | dan | placebo | dan | dan | placebo | |
| N = 154 | N = 156 | N = 77 | N = 155 | N = 158 | N = 78 | |
| % bolesnika s odgovorom (95 % CI) | ||||||
| 43,8e | 23,7e | 7,9 | 38,1e | 28,4e | 9,1 | |
| IGA 0 ili 1a | (35,9; 51,7) | (17,0; 30,4) | (1,8; 14,0) | (30,4; 45,7) | (21,3; 35,5) | (2,7; 15,5) |
| 62,7e | 39,7e | 11,8 | 61,0e | 44,5e | 10,4 | |
| EASI-75b | (55,1; 70,4) | (32,1; 47,4) | (4,6; 19,1) | (53,3; 68,7) | (36,7; 52,3) | (3,6; 17,2) |
| 57,2e | 37,7e | 15,3 | 55,3e | 45,2e | 11,5 | |
| PP-NRS4c | (48,8; 65,6) | (29,2; 46,3) | (6,6; 24,0) | (47,2; 63,5) | (37,1; 53,3) | (4,1; 19,0) |
Kratice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; EASI (engl. Eczema Area and Severity Index) = indeks proširenosti i težine ekcema; IGA (engl. Investigator Global Assessment) = opća ocjena ispitivača; N = broj randomiziranih bolesnika; PP-NRS (engl. Peak Pruritus Numerical Rating Scale) = vršni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici.
-
Bolesnici s odgovorom prema IGA bili su bolesnici s rezultatom „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) (na ljestvici od 5 bodova) prema IGA i smanjenjem od ≥ 2 boda od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 75 % u rezultatu EASI od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema PP-NRS4 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti.
-
Abrocitinib primijenjen kao monoterapija.
-
Statistički značajno uz prilagodbu za umnoženost naspram placeba.
Tablica 4. Rezultati djelotvornosti abrocitiniba u kombinaciji s topikalnom terapijom u 12. i
16. tjednu
| COMPAREd | ||||||||
| 12. tjedan | 16. tjedan | |||||||
| Abrocitinib + topikalni lijekovi | placebo+topikaln i lijekovi N = 131 | DUP +topikalni lijekovi N = 243 | Abrocitinib + topikalni lijekovi | placebo + topikalni lijekovi N = 131 | DUP +topikalni lijekovi N = 243 | |||
| 200 mg jedanput na dan N = 226 | 100 mg jedanputna dan N = 238 | 200 mg jedanput na dan N = 226 | 100 mg jedanputna dan N = 238 | |||||
| % bolesnika s odgovorom(95 % CI) | ||||||||
| IGA 0 ili 1a | 48,4e (41,8;55,0) | 36,6e (30,4; 42,8) | 14,0(8,0; 19,9) | 36,5(30,4; 42,6) | 47,5e (40,9;54,1) | 34,8e (28,6; 40,9) | 12,9(7,0; 18,8) | 38,8(32,5; 45,1) |
| EASI-75b | 70,3e (64,3;76,4) | 58,7e (52,4; 65,0) | 27,1(19,5;34,8) | 58,1(51,9; 64,3) | 71,0e (65,1;77,0) | 60,3e (53,9; 66,6) | 30,6(22,5; 38,8) | 65,5(59,4; 71,6) |
| PP-NRS4c | 63,1(56,7;69,6) | 47,5(40,9; 54,1) | 28,9(20,8;37,0) | 54,5(47,9; 61,0) | 62,8(55,6;70,0) | 47,0(39,5; 54,6) | 28,7(19,6; 37,9) | 57,1(50,1; 64,2) |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; DUP = dupilumab; EASI = indeks proširenosti i težine ekcema; IGA = opća ocjena ispitivača; N = broj randomiziranih bolesnika; PP-NRS = vršni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici.
-
Bolesnici s odgovorom prema IGA bili su bolesnici s rezultatom „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) (na ljestvici od 5 bodova) prema IGA i smanjenjem od ≥ 2 boda od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 75 % u rezultatu EASI od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema PP-NRS4 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti.
-
Abrocitinib primijenjen u kombinaciji s topikalnom terapijom.
-
Statistički značajno uz prilagodbu za umnoženost naspram placeba.
Udio bolesnika koji su postigli PP-NRS4 tijekom vremena u ispitivanjima MONO-1, MONO-2 i COMPARE prikazan je na slici 1.
Slika 1. Udio bolesnika koji su postigli PP-NRS4 tijekom vremena u ispitivanjima MONO- 1, MONO-2 i COMPARE
Kratice: PP-NRS = vršni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici; Qd = jedanput na dan; Q2W = jedanput svaka dva tjedna.
Bolesnici s odgovorom prema PP-NRS4 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti.
-
Abrocitinib primijenjen kao monoterapija.
-
Abrocitinib primijenjen u kombinaciji s topikalnom terapijom lijekovima.
* Statistički značajno uz prilagodbu za umnoženost naspram placeba.
** Statistički značajno uz prilagodbu za umnoženost naspram dupilumaba.
Ishodi povezani sa zdravljem
U oba ispitivanja monoterapije (MONO-1 i MONO-2) i u ispitivanju kombinirane terapije (COMPARE) abrocitinib je u usporedbi s placebom u 12. tjednu značajno poboljšao ishode koje su prijavili bolesnici, uključujući svrbež, san (vizualna analogna ljestvica indeksa za procjenu težine stanja atopijskog dermatitisa - San), simptome atopijskog dermatitisa (upitnik POEM [engl. Patient- Oriented Eczema Measure]), kvalitetu života (indeks DLQI) i simptome anksioznosti i depresije (ljestvica HADS [engl. Hospital Anxiety and Depression Scale]), koji nisu bili ispravljeni za umnoženost (vidjeti tablicu 5).
Tablica 5. Ishodi koje su prijavili bolesnici kao rezultati monoterapije abrocitinibom i primjene abrocitiniba u kombinaciji s topikalnom terapijom u 12. tjednu
| Monoterapija | Kombinirano liječenje | ||||||||
| MONO-1 | MONO-2 | COMPARE | |||||||
| 200 mg jedanput na dan | 100 mg jedanput na dan | placebo | 200 mg jedanput na dan | 100 mg jedanput na dan | placebo | 200 mg jedanput na dan + topikalnilijekovi | 100 mg jedanput na dan + topikalnilijekovi | placebo + topikalni lijekovi | |
| N | 154 | 156 | 77 | 155 | 158 | 78 | 226 | 238 | 131 |
| SCORAD SanVAS, promjena od početne vrijednosti(95 % CI) | -3,7*(-4,2; -3,3) | -2,9* (-3,4; -2,5) | -1,6(-2,2; -1,0) | -3,8*(-4,2; -3,4) | -3,0* (-3,4; -2,6) | -2,1(-2,7; -1,5) | -4,6*(-4,9; -4,3) | -3,7*(-4,0; -3,4) | -2,4(-2,8; -2,0) |
| Poboljšanje rezultataDLQI-a ≥ 4 boda,% bolesnika s odgovorom | 72,6 %* | 67,2 %* | 43,6 % | 78,1 %* | 73,3 %* | 32,3 % | 86,4 %* | 74,7 %* | 56,5 % |
| Upitnik POEM, promjena od početne vrijednosti(95 % CI) | -10,6*(-11,8; -9,4) | -6,8* (-8,0; -5,6) | -3,7(-5,5; -1,9) | -11,0* (-12,1; -9,8) | -8,7* (-9,9; -7,5) | -3,6(-5,3; -1,9) | -12,6* (-13,6; -11,7) | -9,6* (-10,5; -8,6) | -5,1(-6,3; -3,9) |
| Ljestvica HADS Anksioznost, promjena od početne vrijednosti(95 % CI) | -2,1*(-2,5; -1,6) | -1,6(-2,0; -1,1) | -1,0(-1,7; -0,4) | -1,7*(-2,2; -1,2) | -1,6* (-2,1; -1,1) | -0,6(-1,3; 0,2) | -1,6*(-2,0; -1,2) | -1,2*(-1,5; -0,8) | -0,4(-0,9; 0,1) |
| Ljestvica HADS Depresija, promjena od početne vrijednosti(95 % CI) | -1,8*(-2,2; -1,4) | -1,4* (-1,8; -0,9) | -0,2(-0,8; 0,4) | -1,4*(-1,8; -1,0) | -1,0* (-1,5; -0,6) | 0,3(-0,3; 0,9) | -1,6*(-1,9; -1,2) | -1,3*(-1,6; -0,9) | -0,3(-0,7; 0,2) |
CI = interval pouzdanosti; DLQI = indeks kvalitete života kod dermatoloških bolesti; HADS = bolnička ljestvica za ocjenu tjeskobe i depresije; N = broj randomiziranih bolesnika; POEM = upitnik za samoocjenjivanje ekcema; SCORAD = indeks za procjenu težine stanja atopijskog dermatitisa (engl. SCORing for AD); VAS = vizualna analogna ljestvica (engl. visual analog scale).
*Statistički značajno bez prilagodbe za umnoženost
Otvoreno ispitivanje uvodnog liječenja s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije (REGIMEN) Ukupno je 1233 bolesnika u sklopu otvorenog liječenja primalo abrocitinib u dozi od 200 mg jedanput na dan u 12-tjednoj fazi uvođenja. Od navedenih bolesnika 798 (64,7 %) njih je ispunilo kriterije bolesnika s odgovorom na terapiju (definirane kao postizanje IGA [0 ili 1] odgovora i EASI-75) i bili su randomizirani u skupine koje su primale placebo (267 bolesnika), abrocitinib u dozi od 100 mg jedanput na dan (265 bolesnika) ili abrocitinib u dozi od 200 mg jedanput na dan (266 bolesnika).
Kontinuirano liječenje (kontinuirana primjena 200 mg) te uvodna terapija i terapija održavanja (200 mg tijekom 12 tjedana nakon čega je slijedilo 100 mg) spriječili su razbuktavanje bolesti s
vjerojatnošću od 81,1 % odnosno 57,4 % naspram 19,1 % među bolesnicima koji su prekinuli liječenje (randomizirani na placebo) nakon 12 tjedana uvodnog liječenja. Tristo pedeset i jedan (351) bolesnik,
uključujući 16,2 % bolesnika iz skupine koja je primala 200 mg, 39,2 % iz skupine koja je primala 100 mg i 76,4 % bolesnika koji su primali placebo, primio je „spasonosni” lijek u obliku 200 mg abrocitiniba u kombinaciji s topikalnom terapijom.
Placebo (razbuktavanje bolesti = 207) Abrocitinib 100 mg (razbuktavanje bolesti = 105)
Abrocitinib 200 mg (razbuktavanje bolesti = 44)
Vrijeme do razbuktavanja bolesti definiranog planom ispitivanja (u danima) Vjerojatnost razbuktavanja bolesti definiranog planom ispitivanja, %Slika 2. Vrijeme do razbuktavanja bolesti definiranog planom ispitivanja
Abrocitinib primijenjen kao monoterapija.
Razbuktavanje bolesti definirano planom ispitivanja = gubitak najmanje 50 % odgovora prema EASI-u u 12. tjednu i rezultat od 2 ili više prema IGA-u.
p < 0,0001 kontroliran umnoženošću, 200 mg naspram placeba; 100 mg naspram placeba; 200 mg naspram 100 mg.
Dugoročna djelotvornost
Podobni bolesnici koji su završili s cijelim razdobljem liječenja kvalificirajućeg izvornog ispitivanja (npr. MONO-1, MONO-2, COMPARE, REGIMEN) uzeti su u obzir za uključivanje u dugoročni produžetak ispitivanja EXTEND. U sklopu EXTEND-a bolesnici su primali abrocitinib sa ili bez osnovnog liječenja topikalnom terapijom lijekovima. Bolesnici koji su prethodno bili randomizirani na lijek u dozi od 100 mg ili 200 mg jedanput na dan u izvornim ispitivanjima, u sklopu EXTEND-a nastavili su primati istu dozu kao i u izvornom ispitivanju. U sklopu EXTEND-a bolesnici su primali liječenje dvostruko zaslijepljeno dok se nije dovršilo izvorno ispitivanje, nakon čega su bolesnici primali liječenje jednostruko zaslijepljeno (raspodjela liječenja je bila otkrivena ispitivačima, ali ne i bolesnicima).
Većina bolesnika koji su postigli odgovor nakon 12 tjedana liječenja i ušli u EXTEND održala je svoj odgovor na liječenje u 96. tjednu kumulativnog liječenja za obje doze abrocitiniba [64 % i 72 % za odgovor (0 ili 1) prema IGA, 87 % i 90 % za EASI-75 te 75 % i 80 % za PP-NRS4 sa 100 mg jedanput na dan odnosno 200 mg jedanput na dan].
Dio bolesnika koji nije postigao odgovor nakon 12 tjedana liječenja, a ušao je u EXTEND, postigao je kasni odgovor na liječenje do 24. tjedna (od početka liječenja) neprekidnog liječenja abrocitinibom [25 % i 29 % za odgovor (0 ili 1) prema IGA te 50 % i 57 % za EASI-75 sa 100 mg jedanput na dan odnosno 200 mg jedanput na dan]. Bila je veća vjerojatnost da će bolesnici koji su postigli djelomičan odgovor u 12. tjednu imati koristi od liječenja u 24. tjednu od bolesnika koji nisu imali odgovor u
12. tjednu.
Bolesnici koji su primali dupilumab u ispitivanju COMPARE i poslije toga ušli u EXTEND bili su randomizirani bilo u skupinu koja je primala 100 mg ili u skupinu koja je primala 200 mg abrocitiniba
jedanput na dan nakon ulaska u EXTEND. Značajan dio bolesnika koji nisu imali odgovor na dupilumab postigao je odgovor 12 tjedana nakon prelaska na abrocitinib [34 % i 47 % za
odgovor (0 ili 1) prema IGA te 68 % i 80 % za EASI-75 sa 100 mg jedanput na dan odnosno 200 mg jedanput na dan].
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja abrocitiniba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju atopijskog dermatitisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kod primjene u monoterapiji tijekom 12 tjedana ocijenjene su u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 (MONO-1, MONO-2) koja su uključivala 124 bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina starosti. Djelotvornost i sigurnost abrocitiniba u monoterapiji tijekom 52 tjedna (s mogućnošću „spasonosnog” liječenja u bolesnika u kojih su se simptomi pogoršali) također je ocijenjena u otvorenom ispitivanju uvođenja terapije s naknadnim randomiziranim ukidanjem terapije (REGIMEN) koje je uključivalo 246 bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina starosti. U tim ispitivanjima, rezultati podgrupe adolescenata su se podudarali s rezultatima u ukupnoj populaciji ispitanika.
Djelotvornost i sigurnost abrocitiniba kod primjene u kombinaciji s osnovnim liječenjem topikalnom terapijom tijekom 12 tjedana ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze 3, TEEN. Ispitivanje je uključivalo 287 bolesnika u dobi od 12 do manje od 18 godina s umjerenim do teškim atopijskim dermatitisom prema općoj ocjeni ispitivača (IGA) ≥ 3, indeksom proširenosti i težine ekcema (EASI) ≥ 16, zahvaćenošću površine tijela ≥ 10% te vršnim rezultatom za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (PP-NRS) ≥ 4 na prvom posjetu prije randomizacije. Bolesnici koji su prethodno imali neodgovarajući odgovor ili koji su primili sistemsku terapiju bili su podobni za uključivanje.
Početne značajke
U ispitivanju TEEN od svih liječenih skupina 49,1% bile su žene, 56,1% bila je bijela rasa, 33,0% bili su Azijati i 6,0% bili su crnci. Medijan dobi bio je 15 godina, a udio bolesnika s teškim atopijskim dermatitisom (IGA od 4) bio je 38,6%.
Rezultati liječenja abrocitinibom tijekom 12 tjedana u adolescenata u objedinjenim ispitivanjima MONO-1 i MONO-2 te u ispitivanju TEEN prikazani su u tablici 6.
Tablica 6. Rezultati djelotvornosti u adolescenata u 12. tjednu u objedinjenim ispitivanjima MONO-1 i MONO-2 te u ispitivanju TEEN
| Objedinjena ispitivanja MONO-1 i MONO-2 | TEENd | |||||
| Abrocitinib 200 mg jedanput nadan | Abrocitinib 100 mg jedanput nadan | Placebo | Abrocitinib 200 mg jedanput nadan | Abrocitinib 100 mg jedanput nadan | Placebo | |
| IGA 0 ili 1a | ||||||
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 31,3 | 22,0 | 8,7 | 46,2e | 41,6e | 24,5 |
| 95% CI | (18,1; 44,4) | (10,5; 33,5) | (0,0; 20,2) | (36,1; 56,4) | (31,3; 51,8) | (15,8; 33,2) |
| EASI-75b | ||||||
| N | 48 | 50 | 23 | 93 | 89 | 94 |
| % | 56,3 | 44,0 | 8,7 | 72,0e | 68,5e | 41,5 |
| 95% CI | (42,2; 70.3) | (30,2; 57.8) | (0,0; 20,2) | (62,9; 81,2) | (58,9; 78,2) | (31,5; 51,4) |
| PP-NRS4c | ||||||
| N | 36 | 42 | 22 | 74 | 76 | 84 |
| % | 61,1 | 28,6 | 9,1 | 55,4e | 52,6 | 29,8 |
| 95% CI | (45,2; 77,0) | (14,9; 42,2) | (0,0; 21,1) | (44,1; 66,7) | (41,4; 63,9) | (20,0; 39,5) |
Kratice: CI = interval pouzdanosti; EASI = indeks proširenosti i težine ekcema; IGA = opća ocjena ispitivača; N = broj randomiziranih bolesnika; PP-NRS = vršni rezultat za pruritus na brojčanoj ocjenskoj ljestvici.
-
Bolesnici s odgovorom prema IGA bili su bolesnici s rezultatom „čisto” (0) ili „gotovo čisto” (1) (na ljestvici od 5 bodova) prema IGA i smanjenjem od ≥ 2 boda od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema indeksu EASI-75 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 75 % u rezultatu EASI od početne vrijednosti.
-
Bolesnici s odgovorom prema PP-NRS4 bili su bolesnici s poboljšanjem ≥ 4 boda u rezultatu PP-NRS od početne vrijednosti.
-
Abrocitinib primijenjen u kombinaciji s topikalnom terapijom.
-
Statistički značajno uz prilagodbu za umnoženost naspram placeba.
Većina adolescentnih bolesnika koji su postigli odgovor nakon 12 tjedana liječenja i ušli u dugoročni nastavak ispitivanja EXTEND održala je svoj odgovor na liječenje u 96. tjednu kumulativnog liječenja za obje doze abrocitiniba [62 % i 78 % za odgovor (0 ili 1) prema IGA, 89 % i 93 % za EASI-75 i
77 % i 76 % za PP-NRS4 sa 100 mg jedanput na dan odnosno 200 mg jedanput na dan].
Dio adolescentnih bolesnika koji nije postigao odgovor nakon 12 tjedana liječenja, a ušao je u EXTEND, postigao je kasni odgovor na liječenje do 24. tjedna (od početka liječenja) neprekidnog liječenja s obje doze abrocitiniba [34 % i 28 % za odgovor (0 ili 1) prema IGA i 41 % i 55 % za EASI-75 sa 100 mg jedanput na dan odnosno 200 mg jedanput na dan].
Apsorpcija
Abrocitinib se dobro apsorbira s preko 91 % opsega peroralne apsorpcije i apsolutnom peroralnom bioraspoloživosti od približno 60 %. Peroralna apsorpcija abrocitiniba je brza i vršne koncentracije u plazmi se dosegnu u roku od 1 sata. Koncentracije abrocitiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 48 sati nakon primjene jednom dnevno. I Cmax i AUC abrocitiniba povećali su se proporcionalno dozi do 200 mg. Istodobna primjena abrocitiniba s obrokom s visokim udjelom masti nije imala klinički značajan učinak na izloženost abrocitinibu (AUC i Cmax povećali su se približno
26 % odnosno 29 %, dok se Tmax produžio za 2 sata). U kliničkim se ispitivanjima abrocitinib primjenjivao bez obzira na hranu (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Nakon intravenske primjene volumen distribucije abrocitiniba iznosi oko 100 l. Približno 64 %, 37 % i 29 % cirkulirajućeg abrocitiniba i njegovih aktivnih metabolita M1 odnosno M2 vezani su za proteine
u plazmi. Abrocitinib i njegovi aktivni metaboliti jednako se distribuiraju između crvenih krvnih stanica i plazme.
Biotransformacija
In vitro metabolizam abrocitiniba posredovan je višestrukim CYP enzimima, CYP2C19 (~53 %), CYP2C9 (~30 %), CYP3A4 (~11 %) i CYP2B6 (~6 %). U ispitivanju na ljudima s radioaktivnim obilježavanjem abrocitinib je bio prevladavajuća cirkulirajuća vrsta, s uglavnom 3 polarna monohidroksilirana metabolita identificirana kao M1 (3-hidroksipropil), M2 (2-hidroksipropil) i M4 (pirolidinon pirimidin). U stanju dinamičke ravnoteže su M2 i M4 glavni metaboliti, dok je M1 sporedni metabolit. Od 3 metabolita u cirkulaciji M1 i M2 imaju slične inhibitorne profile za JAK kao abrocitinib, dok je M4 bio farmakološki neaktivan. Farmakološka aktivnost abrocitiniba može se pripisati izloženosti nevezanoj frakciji ishodišnog spoja (~60 %) kao i M1 (~10 %) i M2 (~30 %) u sistemskoj cirkulaciji. Zbroj izloženosti nevezanoj frakciji abrocitiniba, M1 i M2, svaka izražena u molarnim jedinicama i prilagođena za relativne potentnosti, naziva se aktivnim dijelom abrocitiniba.
Nisu opaženi klinički značajni učinci abrocitiniba u ispitivanjima interakcija sa supstratima prijenosnika BCRP i prijenosnika OAT3 (npr. rosuvastatin), prijenosnika MATE1/2K (npr. metformin), enzima CYP3A4 (npr. midazolam) i enzima CYP2B6 (npr. efavirenz).
Eliminacija
Poluvijek eliminacije abrocitiniba je oko 5 sati. Abrocitinib se primarno eliminira pomoću mehanizama metaboličkog klirensa, dok se manje od 1 % doze izlučuje u urinu kao nepromijenjena djelatna tvar. Metaboliti abrocitiniba, M1, M2 i M4, pretežno se izlučuju u urinu i supstrati su prijenosnika OAT3.
Posebne populacije
Tjelesna težina, spol, genotip, rasa i dob
Tjelesna težina, spol, genotip enzima CYP2C19/2C9, rasa i dob nisu imali klinički značajan učinak na izloženost abrocitinibu (vidjeti dio 4.2).
Adolescenti (≥ 12 do <18 godina)
Na temelju analize populacijske farmakokinetike nije bilo klinički značajne razlike u srednjoj vrijednosti izloženosti abrocitinibu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika adolescenata u usporedbi s odraslim osobama pri njihovim uobičajenim tjelesnim težinama.
Pedijatrijska populacija (< 12 godina)
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih. Farmakokinetika abrocitiniba u djece mlađe od 12 godina nije još ustanovljena (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
U ispitivanju oštećenja funkcije bubrega bolesnici s teškim (eGFR < 30 ml/min) i umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega imali su približno povećanje od 191 % odnosno 110 % u vrijednosti AUCinf aktivnog dijela u usporedbi s bolesnicima s normalnom
funkcijom bubrega (eGFR ≥ 90 ml/min) (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika abrocitiniba nije utvrđena u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega, međutim, na temelju rezultata zabilježenih u drugim skupinama, očekuje se povećanje do 70 % u izloženosti aktivnom dijelu u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do < 90 ml/min). Povećanje do 70 % nije klinički značajno jer je djelotvornost i sigurnost primjene abrocitiniba u bolesnika s atopijskim dermatitisom i blagim oštećenjem funkcije bubrega (n=756) bilo usporedivo onom u ukupnoj populaciji u kliničkim
ispitivanjima faze 2 i 3. eGFR u pojedinih bolesnika procijenjena je primjenom formule modifikacije dijete u bubrežnoj bolesti (engl. modification of diet in renal disease, MDRD).
Abrocitinib nije ispitan u bolesnika s ESRD-om na bubrežnoj nadomjesnoj terapiji (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima faze 3 abrocitinib nije ocijenjen u bolesnika s atopijskim dermatitisom i početnim vrijednostima klirensa kreatinina manjim od 40 ml/min.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s blagim (Child Pugh A) i umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je približno smanjenje od 4 % odnosno povećanje od 15 % u vrijednosti AUCinf aktivnog dijela u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Te promjene nisu klinički značajne i nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). U kliničkim ispitivanjima abrocitinib nije ocijenjen u bolesnika s teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) ili u bolesnika koji su bili pozitivni na aktivni hepatitis B ili hepatitis C (vidjeti dio 4.4).
Farmaceutski podaci - Cibinqo 100 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična (E460i) kalcijev hidrogenfosfat, bezvodni (E341ii) natrijev škroboglikolat
magnezijev stearat (E470b) Film ovojnica
hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) laktoza hidrat makrogol (E1521) triacetin (E1518)
željezov oksid, crveni (E172)
Cibinqo 50 mg filmom obložene tablete
Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.
Poliviniliden kloridni (PVDC) blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.
Cibinqo 100 mg filmom obložene tablete
HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.
PVDC blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.
Cibinqo 200 mg filmom obložene tablete
HDPE bočica s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 14 ili 30 filmom obloženih tableta.
PVDC blister s pokrovnim filmom od aluminijske folije koji sadrži 7 filmom obloženih tableta. Jedno pakiranje sadrži 14, 28 ili 91 filmom obloženu tabletu.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.