Wakix 4,5 mg filmom obložene tablete
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Indikacija po HZZO
Smjernice
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Zadnje ažuriranje SmPC-a
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Wakix 4,5 mg
Wakix je indiciran za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje u odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina nadalje (vidjeti također dio 5.1).
Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja spavanja.
Doziranje
Odrasli
Wakix treba primjenjivati u najmanjoj učinkovitoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika, u skladu s planom povećanja doze lijeka, bez prekoračenja doze od 36 mg na dan:
-
1. tjedan: početna doza je 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno.
-
2. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno ili smanjiti na 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno.
-
3. tjedan: doza se može povećati na 36 mg (dvije tablete od 18 mg) dnevno.
Doza se u svakom trenutku može smanjiti (na 4,5 mg dnevno) ili povećati (do 36 mg dnevno) ovisno o
procjeni liječnika i odgovoru bolesnika.
Ukupnu dnevnu dozu treba uzeti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.
Održavanje djelotvornosti
Budući da su podaci o dugotrajnoj djelotvornosti ograničeni (vidjeti dio 5.1), liječnik treba redovito provjeravati kontinuiranu djelotvornost liječenja.
Posebne populacije
Starije osobe
Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga, doza se treba prilagoditi prema njihovom statusu bubrega i jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, maksimalna dnevna doza treba iznositi 18 mg.
Oštećenje funkcije jetre
U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) dva tjedna nakon početka liječenja, dnevna doza se može povećati bez prekoračenja maksimalne doze od 18 mg (vidjeti dio 5.2).
Pitolizant je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) (vidjeti dio 4.3).
U bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.
Pedijatrijska populacija
Wakix treba primjenjivati u optimalnoj dozi, ovisno o odgovoru i podnošljivosti svakog pojedinog bolesnika, u skladu s planom postupnog povećanja doze lijeka, a da se ne prekorači doza od 36 mg na dan (18 mg na dan u djece tjelesne težine manje od 40 kg).
-
1. tjedan: početna doza je 4,5 mg (jedna tableta od 4,5 mg) dnevno
-
2. tjedan: doza se može povećati na 9 mg (dvije tablete od 4,5 mg) dnevno
-
3. tjedan: doza se može povećati na 18 mg (jedna tableta od 18 mg) dnevno
-
4. tjedan: u djece tjelesne težine 40 kg i više, doza se može povećati na 36 mg (dvije tablete od
18 mg) dnevno.
Doza se u svakom trenutku može smanjiti (do 4,5 mg dnevno) ili povećati (do 36 mg dnevno u djece tjelesne težine od 40 kg i više ili do 18 mg dnevno u djece tjelesne težine manje od 40 kg), prema procjeni liječnika i odgovoru bolesnika.
Ukupnu dnevnu dozu treba uzeti kao jednu dozu ujutro tijekom doručka.
Spori metabolizatori
U usporedbi s CYP2D6 brzim metabolizatorima, kod CYP2D6 sporih metabolizatora primijećena je veća sistemska izloženost (do 3 puta). U planu povećanja doze, treba uzeti u obzir tu veću izloženost prilikom povećanja doze.
Način primjene
Kroz usta.
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh C). Dojenje (vidjeti dio 4.6).
Psihijatrijski poremećaji
Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika koji u anamnezi imaju psihijatrijske poremećaje, kao što su teška anksioznost ili teška depresija s rizikom od suicidalnog promišljanja. U bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi koji su liječeni pitolizantom prijavljena su suicidalna promišljanja.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), a doziranje treba prilagoditi prema dijelu 4.2. Poremećaji probavnog sustava
Uz primjenu pitolizanta zabilježeni su želučani poremećaji te ga stoga treba primjenjivati oprezno u bolesnika sa želučanim poremećajima povezanim s kiselinom (vidjeti dio 4.8) ili kad se uzima u kombinaciji s lijekovima koji nadražuju želudac, kao što su kortikosteroidi ili nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL).
Poremećaji prehrane
Pitolizant treba primjenjivati oprezno u bolesnika s teškom pretilosti ili teškom anoreksijom (vidjeti dio 4.8). U slučaju značajne promjene težine, liječnik treba ponovno procijeniti liječenje.
Srčani poremećaji
U dva ispitivanja provedena u svrhu određivanja QT intervala, supraterapijske doze pitolizanta (3 – 6 puta veće od terapijske doze, odnosno od 108 mg do 216 mg) proizvele su blago do umjereno produljenje QTc intervala (10 – 13 ms). U kliničkim ispitivanjima nije utvrđen određeni srčani sigurnosni signal pri terapijskim dozama pitolizanta. Bez obzira na to, bolesnike sa srčanim bolestima koji uzimaju druge lijekove koji produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavaju rizik za poremećaje repolarizacije ili koji uzimaju druge lijekove koji značajno povećavaju omjer Cmax i
AUC-a pitolizanta (vidjeti dio 4.5), ili bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4) treba pažljivo pratiti (vidjeti dio 4.5).
Epilepsija
Kod životinjskih modela, pri visokim dozama zabilježene su konvulzije (vidjeti dio 5.3). U kliničkim ispitivanjima zabilježeno je jedno pogoršanje epilepsije u jednog bolesnika s epilepsijom. Potrebno je biti na oprezu u bolesnika s teškom epilepsijom.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant može smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6).
Interakcije lijekova
Treba izbjegavati kombiniranje pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom
(vidjeti dio 4.5).
Povratni učinak
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježen povratni učinak (engl. rebound effect). Međutim, prekid liječenja treba nadzirati.
Zlouporaba lijeka
Prema kliničkim podacima (specifično ispitivanje potencijala za zlouporabu lijeka u ljudi pri dozama od 36 do 216 mg u odraslih i opažene nuspojave povezane sa zlouporabom u ispitivanjima faze 3), pitolizant je pokazao mali potencijal ili odsutnost potencijala za zlouporabu.
Antidepresivi
Triciklični ili tetraciklični antidepresivi (npr. imipramin, klomipramin, mirtazapin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta, jer pokazuju aktivnost antagonista H1-receptora histamina te mogu poništiti učinak endogenog histamina koji se liječenjem otpušta u mozak.
Antihistaminici
Antihistaminici (antagonisti H1-receptora) koji prelaze hemato-encefalnu barijeru (npr. feniraminmaleat, klorfeniramin, difenhidramin, prometazin, mepiramin, doksilamin) mogu smanjiti djelotvornost pitolizanta.
Tvari koje produljuju QT interval ili za koje se zna da povećavaju rizik za poremećaje repolarizacije
Kombiniranje lijekova s pitolizantom mora se provesti uz pažljivo praćenje (vidjeti dio 4.4). Farmakokinetičke interakcije
Lijekovi koji utječu na metabolizam pitolizanta
-
Induktori enzima
Istodobna primjena pitolizanta s rifampicinom u višestrukim dozama značajno smanjuje omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC-a pitolizanta za približno 39 % i 50 %. Stoga, istodobnu primjenu pitolizanta s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin) treba provoditi uz oprez. Zbog jakog indukcijskog učinka gospine trave (Hypericum perforatum) na CYP3A4, potreban je oprez kada se uzima istodobno s pitolizantom. Treba provesti klinički nadzor pri kombinaciji obiju djelatnih tvari, i na kraju prilagodbu doze tijekom kombiniranja lijekova i jedan tjedan nakon liječenja induktorom.
U kliničkom ispitivanju višekratnog doziranja, kombinacija pitolizanta s probenecidom smanjuje AUC pitolizanta za otprilike 34 %.
-
Inhibitori CYP2D6
Istodobna primjena pitolizanta s paroksetinom značajno povećava omjer srednje vrijednosti Cmax i AUC0—72h pitolizanta za 47 % i 105 %. Uzimajući u obzir dvostruko povećanje izloženosti pitolizantu, njegova istodobna primjena s inhibitorima CYP2D6 (npr. paroksetin, fluoksetin, venlafaksin, duloksetin, bupropion, kinidin, terbinafin, cinakalcet) treba se provesti uz oprez. Na kraju se može razmotriti prilagodba doze tijekom kombiniranja lijekova.
Lijekovi na čiji metabolizam pitolizant može utjecati
-
Supstrati CYP3A4 i CYP2B6
Na temelju in vitro podataka, pitolizant i njegovi glavni metaboliti mogu inducirati CYP3A4 i CYP2B6 pri terapijskim koncentracijama i ekstrapolacijom, CYP2C, UGT-ove i P-gp. Klinički podaci o jačini te interakcije nisu dostupni. Stoga, kombinaciju pitolizanta i supstrata CYP3A4 te onih s uskom terapijskom širinom (npr. imunosupresivi, docetaksel, inhibitori kinaze, cisaprid, pimozid, halofantrin) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). U pogledu drugih supstrata CYP3A4, CYP2B6 (npr. efavirenz, bupropion), CYP2C (npr. repaglinid, fenitoin, varfarin), P-gp‑a (npr. dabigatran, digoksin) i UGT-a (npr. morfin, paracetamol, irinotekan) potreban je oprez uz klinički nadzor njihove djelotvornosti.
Kombinaciju pitolizanta i oralnih kontraceptiva treba izbjegavati te je potrebno koristiti drugu pouzdanu kontracepcijsku metodu.
-
Supstrati OCT1
Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri
1,33 µM, ekstrapolirani IC50 pitolizanta je 0,795 µM.
Čak i ako se klinička relevantnost tog učinka ne ustanovi, savjetuje se oprez kada se pitolizant uzima sa supstratom OCT1 (npr. metformin (bigvanidi)) (vidjeti dio 5.2).
Kombinacija pitolizanta s modafinilom ili natrijevim oksibatom, uobičajenim lijekovima za narkolepsiju, ocijenjena je kod zdravih ispitanika pri terapijskim dozama. Nije dokazana nijedna klinički relevantna farmakokinetička interakcija lijeka s modafinilom ili natrijevim oksibatom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
Žene reproduktivne dobi
Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i barem 21 dan nakon prekida liječenja (na temelju poluvijeka pitolizanta/metabolita). Pitolizant/metaboliti mogu smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Stoga, treba koristiti alternativnu metodu učinkovite kontracepcije ako bolesnica koristi hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.5).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni pitolizanta u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući teratogenost. U štakora se pokazalo da pitolizant/metaboliti prolaze kroz posteljicu (vidjeti dio 5.3).
Pitolizant se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je moguća korist veća od mogućeg
rizika za fetus.
Dojenje
Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pitolizant/metaboliti izlučuju u mlijeko. Stoga, dojenje je
kontraindicirano tijekom liječenja pitolizantom (vidjeti dio 4.3). Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su učinak na parametre sjemena, bez značajnog utjecaja na reproduktivnu sposobnost u mužjaka i smanjenje postotka živih fetusa u liječenih ženki (vidjeti dio 5.3).
Pitolizant malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.
Bolesnike s abnormalnim stupnjem pospanosti koji uzimaju pitolizant treba upozoriti da se njihov stupanj budnosti možda neće vratiti u normalu. U bolesnika s pretjeranom pospanošću tijekom dana, uključujući one koji uzimaju pitolizant, treba često procjenjivati stupanj pospanosti te ih prema potrebi savjetovati da izbjegavaju vožnju ili neku drugu potencijalno opasnu aktivnost.
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće nuspojave na lijek zabilježene u odraslih bolesnika kod uzimanja pitolizanta bile su nesanica
(8,4 %), glavobolja (7,7 %), mučnina (4,8 %), anksioznost (2,1 %), razdražljivost (1,8 %), omaglica
(1,4 %), depresija (1,3 %), tremor (1,2 %), poremećaji spavanja (1,1 %), umor (1,1 %), povraćanje (1,0 %), vrtoglavica (1,0 %), dispepsija (1,0 %), povećanje težine (0,9 %), bol u gornjem abdomenu (0,9 %). Najozbiljnije nuspojave su abnormalno smanjenje težine (0,09 %) i spontani pobačaji (0,09
%).
Tablični popis nuspojava
Tijekom kliničkih ispitivanja s pitolizantom u kojima je sudjelovalo više bolesnika s narkolepsijom i drugim indikacijama, zabilježene su nuspojave navedene u nastavku prema preporučenim izrazima MedDRA-e, klasificirane po organskim sustavima i učestalosti; učestalost je definirana kao: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000); unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema padajućoj ozbiljnosti.
| MedDRA klasifikacija organskih sustava | Često | Manje često | Rijetko |
| Poremećaji metabolizma iprehrane | Smanjeni apetitPovećani apetit Zadržavanje tekućine | Anoreksija HiperfagijaPoremećaj apetita | |
| Psihijatrijski poremećaji | Nesanica Anksioznost Razdražljivost Depresija Poremećaj spavanja | Agitacija Halucinacije Vizualne i auditivne halucinacije Labilnost afekta Abnormalni snovi DisomnijaNesanica s buđenjem tijekom noći Nesanica s otežanim usnivanjem Nesanica s ranim buđenjemNervoza Napetost Apatija Noćne more NemirNapadaj panike Smanjenje libida Povećanje libidaSuicidalna promišljanja | Abnormalno ponašanje Stanje konfuzije Depresivno raspoloženje Ekscitabilnost Opsesivne misli Disforija Hipnopompne halucinacijeSimptomi depresije Hipnagogne halucinacije Mentalno oštećenje |
| Poremećaji živčanogsustava | Glavobolja Omaglica Tremor | Diskinezija Poremećaj ravnoteže Katapleksija Poremećaj pažnje DistonijaOn-off fenomen Hipersomnija Migrena Psihomotorna hiperaktivnostSindrom nemirnih nogu Somnolencija EpilepsijaBradikinezija Parestezija | Gubitak svijesti Tenzijska glavobolja Oštećenje pamćenja Loša kvaliteta sna |
| Poremećaji oka | Smanjena oštrina vida Blefarospazam | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Vrtoglavica | Tinitus | |
| Srčani poremećaji | Ekstrasistole Bradikardija | ||
| Krvožilni poremećaji | Hipertenzija HipotenzijaNavala vrućine | ||
| Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja | Zijevanje | ||
| Poremećaji probavnog sustava | Mučnina Povraćanje Dispepsija | Suha usta Bol u abdomenuProljev Nelagoda u abdomenu Bol u gornjem dijeluabdomena ZatvorGastroezofagealna refluksna bolest GastritisBol u probavnom sustavu HiperaciditetOralna parestezija Nelagoda u želucu | Distenzija abdomena Disfagija Flatulencija Odinofagija Enterokolitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Eritem Svrbež OsipHiperhidroza Znojenje | Toksične kožne erupcije Fotoosjetljivost | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva | ArtralgijaBol u leđima Ukočenost mišića Slabost mišića Mišićno-koštani bol MialgijaBol u ekstremiteta | Bol u vratuMišićno-koštani bol u prsištu | |
| Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava | Polakizurija |
| Stanja vezana uz trudnoću,babinje i perinatalno razdoblje | Spontani pobačaj | ||
| Poremećaji reproduktivnogsustava i dojki | Metroragija | ||
| Opći poremećaji i reakcijena mjestu primjene | Umor | Astenija Bol u prsištuAbnormalno osjećanje MalaksalostEdem Periferni edem | Bol Noćno znojenje Osjećaj opresije |
| Pretrage | Povećanje tjelesne težineSmanjenje tjelesnetežine Povišene vrijednostijetrenih enzima Produljeni QT na elektrokardiogramu Ubrzani otkucaji srca Povišena vrijednostgama-glutamil transferaze | Povišena vrijednost kreatin fosfokinaze Abnormalno opće fizičko stanje Abnormalnost repolarizacije na elektrokardiogramu Inverzija T vala na elektrokardiogramu |
Opis odabranih nuspojava
Glavobolja i nesanica
Tijekom kliničkih ispitivanja, zabilježene su epizode glavobolje i nesanice (7,7 % do 8,4 %). Većina tih nuspojava bile su blage do umjerene. Ako simptomi ustraju, treba razmotriti smanjenje dnevne doze ili prekid uzimanja lijeka.
Želučani poremećaji
Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježeni su želučani poremećaji uzrokovani hiperaciditetom kod 3,5 % bolesnika koji su primali pitolizant. Ti su učinci uglavnom bili blagi do umjereni. Ako se nastave, moglo bi se započeti korektivno liječenje inhibitorima protonske pumpe.
Pedijatrijska populacija (u dobi od 6 do 17 godina)
Pedijatrijska populacija ispitivana je u dvostruko slijepom multicentričnom randomiziranom placebom kontroliranom ispitivanju; ukupno 73 djece i adolescenata s narkolepsijom i s katapleksijom ili bez nje liječeno je pitolizantom tijekom 8 tjedana.
Učestalost, vrsta i težina nuspojava u djece i adolescenata bile su slične onima u odraslih. Najčešće nuspojave povezane s lijekom zabilježene u ovoj populaciji bile su glavobolja (11 %), nesanica (5,5 %), hipertenzija (2,7 %).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V..
Farmakološka svojstva - Wakix 4,5 mg
Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX11.
Mehanizam djelovanja
Pitolizant je potentan, oralno aktivan antagonist/inverzni agonist histaminskog H3‑receptora koji pomoću blokade histaminskih autoreceptora poboljšava aktivnost histaminergičkih neurona mozga, velikog sustava budnosti s projekcijama proširenim na cijeli mozak. Pitolizant također utječe na razne neurotransmiterske sustave, povećano otpuštanje acetilkolina, noradrenalina i dopamina u mozgu.
Međutim, povećano otpuštanje dopamina u strijatalnom kompleksu, uključujući nucleus accumbens,
nije primijećeno pri uzimanju pitolizanta.
Farmakodinamički učinci
Kod narkoleptičnih bolesnika s katapleksijom ili bez nje, pitolizant poboljšava razinu i trajanje budnosti i dnevne pozornosti na temelju procjene objektivnih mjera sposobnosti održavanja budnosti (npr. test održavanja budnosti (engl. Maintenance of Wakefulness Test, MWT)) i pažnje (npr. test održavanja pažnje za odgovor (engl. Sustained Attention to Response Task, SART)).
Klinička djelotvornost i sigurnost
Odrasli
Narkolepsija (s katapleksijom ili bez nje) kronično je stanje. Učinkovitost pitolizanta u dozi do 36 mg jednom dnevno za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje, utvrđena je u dva glavna, 8-tjedna, multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja na usporednim skupinama (Harmony I i Harmony CTP). Harmony Ibis, slično osmišljeno istraživanje, bilo je ograničeno na 18 mg jednom dnevno. Podaci o dugoročnoj sigurnosti lijeka Wakix u toj indikaciji dobiveni su u otvorenom dugoročnom ispitivanju HARMONY III.
Dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje (Harmony 1), naspram ispitivanja s placebom i modafinilom (400 mg na dan) na usporednim skupinama, s prilagodljivom promjenom doze, obuhvatilo je 94 ispitanika (31 ispitanik primao je pitolizant, 30 ih je primalo placebo, a 33 modafinil). Doziranje je započelo s 9 mg jednom dnevno i povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalu od 1 tjedna. Većina bolesnika (60 %) dosegla je dozu od 36 mg dnevno. Da bi se procijenila djelotvornost pitolizanta na pretjeranu dnevnu pospanost (engl. Excessive Daytime Sleepiness, EDS), kao primarni kriterij djelotvornosti korištena je Epworthova ljestvica pospanosti (engl. Epworth Sleepiness Scale, ESS). Rezultati u skupini koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji u odnosu na rezultate skupine koja je primala placebo (srednja razlika: -3,33; 95 %CI [-5,83 do -0,83]; p < 0,05), ali se nisu značajno razlikovali od rezultata skupine koja je primala modafinil (srednja razlika: 0,12; 95 %CI [-2,5 do 2,7]). Utvrđene su slične stope učinka na budnost dviju djelatnih tvari (slika 1).
Početak
2. tjedan
3. tjedan
7. tjedan
8. tjedan
Placebo Pitolizant Modafinil
Rezultat ESS ljestvice
Slika 1: Promjene rezultata na Epworthovoj ljestvici pospanosti (ESS) (srednja vrijednost ± standardna pogreška) od početka do 8. tjedna u ispitivanju Harmony 1
Učinak na Epworthovoj ljestvici poduprla su dva laboratorijska testa pozornosti (engl. vigilance) i pažnje (test održavanja budnosti (MWT) (p=0,044) i test održavanja pažnje za odgovor (SART) (p=0,053, zamalo, ali nije značajno)).
Učestalost napadaja katapleksije u bolesnika koji su pokazivali taj simptom, značajno je smanjen (p=0,034) primjenom pitolizanta (-65 %), u usporedbi s placebom (-10 %). Dnevna stopa katapleksije (geometrijske sredine) iznosila je za pitolizant 0,52 na početku i 0,18 na posljednjem dolasku u ispitivanju, a za placebo 0,43 na početku i 0,39 na posljednjem dolasku, s relativnom stopom rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).
Drugo pivotalno ispitivanje (Harmony Ibis) obuhvaćalo je 165 bolesnika (67 je primalo pitolizant, 33 placebo i 65 modafinil). Dizajn ispitivanja je bio sličan onom u ispitivanju Harmony I, osim što je maksimalna doza pitolizanta koju je doseglo 75 % bolesnika iznosila 18 mg jednom dnevno, dok je u ispitivanju Harmony I ta doza iznosila 36 mg. Budući da je važna neravnoteža dovela do usporedbe rezultata s grupiranjem ispitivačkih mjesta u klastere ili bez toga, najkonzervativniji pristup pokazao je kod usporedbe pitolizanta i placeba smanjenje ESS rezultata koje nije bilo značajno
(pitolizant ‑ placebo=-1,94 uz p=0,065). Rezultati stope katapleksije pri dozi od 18 mg jednom dnevno nisu se podudarali s rezultatima prvog pivotalnog ispitivanja (36 mg jednom dnevno).
Uz pitolizant, poboljšanje dvaju objektivnih testova budnosti i pažnje, MWT i SART, bilo je značajno u usporedbi s placebom (p=0,009 i p=0,002), a nije bilo značajno u usporedbi s modafinilom (p=0,713 i p=0,294).
Harmony CTP, potporno dvostruko slijepo, randomizirano pivotalno ispitivanje pitolizanta naspram placebu, provedeno na usporednim skupinama, osmišljeno je radi utvrđivanja djelotvornosti pitolizanta u bolesnika s velikom učestalošću katapleksije u narkolepsiji. Primarni ishod djelotvornosti bila je promjena prosječnog broja napadaja katapleksije tjedno između 2 tjedna na početku ispitivanja i 4 tjedna stabilnog liječenja na kraju ispitivanja. Obuhvaćeno je 105 narkoleptičnih ispitanika s vrlo učestalim tjednim napadajima katapleksije (54 bolesnika primalo je pitolizant, a 51 placebo).
Doziranje je započelo s 4,5 mg jednom dnevno, a povećavalo se u skladu s odgovorom djelotvornosti i tolerancijom na 9 mg, 18 mg ili 36 mg jednom dnevno u intervalima od 1 tjedna. Većina bolesnika (65 %) dosegla je dozu od 36 mg jednom dnevno.
U pogledu tjedne stope epizoda katapleksije (engl. Weekly Rate of Cataplexy, WRC) kao primarnog ishoda djelotvornosti, rezultati skupine koja je primala pitolizant bili su značajno superiorniji onima u skupini koja je primala placebo (p < 0,0001), uz progresivno smanjenje od 64 % od početka do kraja
liječenja (slika 2). Na početku liječenja, geometrijska sredina WRC-a iznosila je 7,31 (medijan=6,5 [4,5; 12]) za placebo i 9,15 (medijan=8,5 [5,5; 15,5]) za pitolizant. Tijekom stabilnog razdoblja (do kraja liječenja), geometrijska sredina WRC-a smanjila se na 6,79 (medijan=6 [3; 15]) za placebo i 3,28 (medijan=3 [1,3; 6]) za pitolizant u bolesnika koji su imali barem jednu epizodu katapleksije.
Zabilježeni WRC u skupini koja je primala pitolizant iznosio je približno polovicu vrijednosti WRC-a skupine koja je primala placebo: opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom izražen je relativnom stopom rR(Pt/Pb), rR=0,512; 95 %CI [0,435 do 0,603]; p < 0,0001). Opseg učinka pitolizanta u usporedbi s placebom prema modelu WRC-a na temelju početnog zapažanja prenesenog dalje (engl. baseline observation carried forward, BOCF) sa središtem kao fiksnim učinkom iznosio je 0,581, 95 %CI [0,493 do 0,686]; p < 0,0001.
Slika 2: Promjene učestalosti tjednih epizoda katapleksije (geometrijska sredina) od početka do
Početak 1. tjedan 2. tjedan 3. tjedan 4. tjedan 5. tjedan 6. tjedan 7. tjedan
Placebo Pitolizant
7. tjedna u ispitivanju Harmony CTP
*p<0,0001 u odnosu na placebo
U ovoj populaciji učinak pitolizanta na EDS procijenjen je također na temelju rezultata ESS-a. U skupini koja je primala pitolizant, ESS se značajno smanjio od početka do kraja liječenja u odnosu na skupinu koja je primala placebo, uz opaženu srednju vrijednost promjene od -1,9 ± 4,3 za placebo
i -5,4 ± 4,3 (srednja vrijednost ± SD) za pitolizant (p<0,0001) (slika 3). Taj učinak na EDS potvrdili su rezultati testa održavanja budnosti (MWT). Geometrijska sredina omjera (MWTkraj/MWTpočetak) iznosila je 1,8 (95 %CI 1,19; 2,71, p=0,005). Vrijednost MWT-a u skupini koja je primala pitolizant bila je 80 % viša nego u skupini koja je primala placebo.
Slika 3: Promjene rezultata Epworthove ljestvice pospanosti (ESS) (srednja
Početak
2. tjedan
3. tjedan
6. tjedan
7. tjedan
Placebo Pitolizant
vrijednost ± standardna pogreška) od početka do 7. tjedna u ispitivanju Harmony CTP
U otvorenom dugoročnom ispitivanju faze 3 (HARMONY III) ispitana je dugoročna sigurnost pitolizanta u bolesnika s narkolepsijom (s katapleksijom ili bez nje) tijekom 12 mjeseci i s produžetkom od 5 godina. U razdoblje praćenja u trajanju od 12 mjeseci uključena su
102 narkoleptična bolesnika s katapleksijom ili bez nje. Prvih 12 mjeseci praćenja završilo je
68 bolesnika, a 45, 38, 34 i 14 bolesnika završilo je 2, 3, 4 odnosno 5 godina praćenja. Maksimalna doza primljena tijekom ispitivanja iznosila je 36 mg na dan u 85 % bolesnika. Nakon 12 mjeseci liječenja, poboljšanja u EDS-u procijenjena na temelju rezultata ESS-a u preostalih bolesnika bila su jednake veličine kao ona opažena u drugim ispitivanjima provedenim u
narkoleptičnih bolesnika. Nakon 1 godine, smanjenje srednje vrijednosti rezultata ljestvice ESS (SD) iznosilo je -3,62 (4,63).
Nakon 12 mjeseci liječenja pitolizantom, došlo je do poboljšanja u pogledu učestalosti simptoma kao što su napadaji sna, paraliza sna, katapleksija i halucinacije.
Nisu identificirane velike zabrinutosti u pogledu sigurnosti. Opaženi rezultati sigurnosti bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima u kojima je pitolizant u dozi od 36 mg jedanput dnevno davan samo do 3 mjeseca.
Pedijatrijska populacija
Učinkovitost pitolizanta primjenjivanog u dozi do 36 mg jednom dnevno za liječenje narkolepsije s katapleksijom ili bez nje u djece u dobi od 6 do manje od 18 godina, ispitana je u 8-tjednom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na usporednim skupinama. U ispitivanje je bilo uključeno 110 bolesnika (72 bolesnika u skupini liječenoj pitolizantom, 38 bolesnika u skupini koja je primala placebo). Doziranje je započelo primjenom 4,5 mg jednom dnevno i povećavalo se na temelju odgovora djelotvornosti i podnošljivosti doze, do 18 mg ili 36 mg jednom dnevno, u razmacima od 1 tjedna. Bolesnici tjelesne težine manje od 40 kg nastavili su primati maksimalnu dozu od 18 mg. Većina bolesnika (60 %) dosegla je dozu od 36 mg jednom dnevno. 35 bolesnika (31,8 %) bilo je u dobi od 6 do 11 godina, a 75 bolesnika (68,2 %) od 12 do manje od 18 godina. Da bi se procijenila djelotvornost pitolizanta u liječenju pretjerane dnevne pospanosti (engl. excessive daytime sleepiness, EDS) i katapleksije, kao primarni kriterij djelotvornosti upotrijebljen je ukupni rezultat dobiven Ullanlinnskom ljestvicom za ocjenu narkolepsije (engl. Ullanlinna Narcolepsy Scale, UNS), određen kao promjena vrijednosti od početka ispitivanja do kraja dvostruko slijepog razdoblja. Procijenjena razlika srednjih vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) [95 % CI] između terapijskih skupina (pitolizant minus placebo) iznosila je za rezultat ljestvice UNS -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p=0,0073. Sekundarne mjere ishoda uključivale su pedijatrijsku ljestvicu za ocjenu dnevne pospanosti (engl. paediatric daytime sleepiness scale, PDSS), UNS-katapleksija (CTP) podrezultat i tjednu stopu epizoda katapleksije (engl. weekly rate of cataplexy, WRC). Procijenjena razlika srednjih vrijednosti dobivena metodom najmanjih
kvadrata (SE) [95 % CI] između terapijskih skupina (pitolizant minus placebo) iznosila je za ukupni rezultat ljestvice PDSS -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p=0,0015. U podskupini bolesnika s narkolepsijom tipa 1, koji nisu imali minimalnu razinu katapleksije potrebnu pri uključivanju (N=61 u skupini liječenoj pitolizantom; N=29 u skupini koja je primala placebo), procijenjena razlika srednjih vrijednosti dobivena metodom najmanjih kvadrata (SE) [95% CI] između terapijskih skupina (pitolizant minus placebo) iznosila je za UNS-CTP podrezultat -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, a omjer stopa između tjedne stope epizoda katapleksije u skupini liječenoj pitolizantom i one u skupini koja je primala placebo, prilagođen za početnu vrijednost, bio je u korist pitolizanta (0,42 [95% CI: 0,18; 1,01], p=0,0540).
Tablica 1: Pregled rezultata djelotvornosti nakon 8 tjedana u ispitivanju faze 3 na pedijatrijskoj populaciji
| Placebo (n= 38) | Pitolisant (n= 72) | |
| Ullanlinnska ljestvica za ocjenu narkolepsije (UNS) | ||
| Ukupni rezultat | ||
| Srednja vrijednost na početku (SD) | 23,68 (9,08) | 24,63 (7,80) |
| Srednja vrijednost na kraju liječenja (SD) | 21,77 (9,25) | 18,23 (8,14) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom | -2,60 (1,35) | -6,29 (1,14) |
| najmanjih kvadrata (SE) - promjena od | ||
| početka | ||
| Procijenjena razlika, 95% CI | -3,69 (-6,38; -0,99) | |
| p-vrijednost | 0,0073 | |
| Pedijatrijska ljestvica za ocjenu dnevne pospanosti | ||
| Srednja vrijednost na početku (SD) | 20,00 (3,49) | 20,16 (3,64) |
| Srednja vrijednost na kraju liječenja (SD) | 17,96 (5,60) | 14,57 (5,37) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom | -2,11 (0,89) | -5,53 (0,66) |
| najmanjih kvadrata (SE) - promjena od | ||
| početka | ||
| Procijenjena razlika, 95% CI | -3,41 (-5,52; -1,31) | |
| p-vrijednost | 0,0015 | |
| Placebo (n= 29) | Pitolisant (n= 61) | |
| UNS-katapleksija podrezultat * | ||
| Srednja vrijednost na početku (SD) | 9,03 (4,33) | 8,93 (3,96) |
| Srednja vrijednost na kraju liječenja (SD) | 8,07 (4,62) | 6,02 (4,00) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom | -1,12 (0,64) | -2,88 (0,44) |
| najmanjih kvadrata (SE) - promjena od | ||
| početka | ||
| Procijenjena razlika, 95% CI | -1,77 (-3,29; -0,24) | |
| p-vrijednost | 0,0229 | |
| tjedna stopa epizoda katapleksije* | ||
| Srednja vrijednost na početku (SD) | 13,44 (26,92) | 8,63 (17,73) |
| Srednja vrijednost dobivena metodom | 5,05 (0,37) | 2,14 (0,27) |
| najmanjih kvadrata (SE) - promjena od | ||
| početka | ||
| Procijenjena razlika, 95% CI | 0,42 (0,18; 1,01) | |
| p-vrijednost | 0,0540 | |
* mjerena samo u bolesnika s narkolepsijom tipa I
Pitolizant
Početak
Kraj liječenja
Ukupni rezultat [srednja vrijednost ± SEM]
Slika 4 Promjena srednje vrijednosti ukupnog rezultata Ullanlinnske ljestvice za ocjenu narkolepsije (srednja vrijednost ± SEM) od početka ispitivanja do kraja liječenja (potpuni skup podataka za analizu)
Početak = [rezultat V1 (D-14) + rezultat V2 (D0)]/2
Kraj liječenja = [rezultat V6 (D49) + rezultat V7 (D56)]/2
SEM=standardna pogreška srednje vrijednosti
Izloženost pitolizantu procijenjena je u zdravih dobrovoljaca u ispitivanjima koja su obuhvatila više
od 200 ispitanika, koji su primili doze pitolizanta u jednoj primjeni do 216 mg u trajanju do 28 dana. Apsorpcija
Pitolizant se brzo i dobro apsorbira, pri čemu se vršna koncentracija u plazmi dostiže približno tri sata
nakon primjene. Distribucija
Pitolizant ima svojstvo visokog vezivanja serumskih proteina (>90 %) i otprilike se jednako distribuira
između crvenih krvnih stanica i plazme. Biotransformacija
Metabolizam pitolizanta kod ljudi potpuno je okarakteriziran. Glavni nekonjugirani metaboliti su derivati pitolizanata hidroksilirani u nekoliko položaja i metaboliti nastali cijepanjem pitolizanta koji dovode do glavnog neaktivnog metabolita karboksilne kiseline prisutnog u urinu i serumu. Nastaju djelovanjem enzima CYP3A4 i CYP2D6. Ustanovljeno je nekoliko konjugiranih metabolita, pri čemu su glavni (neaktivni) dva glicinska konjugata kiselinskog metabolita pitolizanta i glukuronid ketonskog monohidroksi nezasićenog pitolizanta.
U jetrenim mikrosomima, pitolizant i njegovi glavni metaboliti ne inhibiraju značajno djelovanje citokroma CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 ili CYP3A4 i izoforme uridin‑difosfat‑glukuroniltransferaze UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7 do
koncentracije od 13,3 µM, razine koja je znatno viša od razina koje se postižu terapijskom dozom.
Pitolizant je inhibitor CYP2D6 umjerene potentnosti (IC50 = 2,6 µM).
Pitolizant in vitro inducira CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6. Klinički relevantne interakcije očekuju se sa supstratima CYP3A4 i CYP2B6 te ekstrapolacijom, sa supstratima UGT‑ova, CYP2C i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).
In vitro ispitivanja ukazuju da pitolizant nije ni supstrat ni inhibitor ljudskog P-glikoproteina i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Pitolizant nije supstrat prijenosnika OATP1B1, OATP1B3. Pitolizant nije značajni inhibitor prijenosnika OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ili MATE2K pri ispitivanoj koncentraciji. Pitolizant pokazuje inhibiciju veću od 50 % prema OCT1 (prijenosnik organskih kationa 1) pri 1,33 µM, ekstrapoliraniIC50pitolizanta je 0,795 µM (vidjeti dio 4.5).
Eliminacija
Pitolizantov poluvijek u plazmi je 10 – 12 sati. Nakon ponovljene primjene, stanje dinamičke ravnoteže postiže se 5 – 6 dana nakon primjene što dovodi do povećane razine serume za otprilike 100 %. Interindividualna varijabilnost prilično je visoka, neki dobrovoljci pokazuju naglašeno visoki profil (bez problema s tolerancijom).
Izlučivanje se uglavnom postiže putem urina (otprilike 63 %) putem neaktivnog nekonjugiranog metabolita (BP2.951) i konjugiranog metabolita glicina. Izdahnutim zrakom izlučuje se 25 % doze, a mala frakcija (<3%) nađe se u stolici, gdje je količina pitolizanta ili BP2.951 bila zanemariva.
Linearnost/nelinearnost
Kad se doza pitolizanta udvostruči s 27 na 54 mg, AUC0-∞ se povećava za otprilike 2,3.
Posebne populacije
Starije osobe
Farmakokinetika pitolizanta u bolesnika u dobi od 68 do 80 godina ne razlikuje se od one u mlađih bolesnika (dobi od 18 do 45 godina). Kod bolesnika u dobi iznad 80 godina, kinetika pokazuje neznatne varijacije bez kliničke značajnosti. Za starije osobe dostupni su ograničeni podaci. Stoga dozu treba prilagoditi u skladu sa statusom njihovih bubrega i jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (od 2. do 4. stupnja prema međunarodnoj klasifikaciji kroničnih bolesti bubrega, odnosno klirens kreatinina između 15 i 89 ml/min), Cmax i AUC pokazuju tendenciju povećanja za faktor od 2,5 bez ikakvog utjecaja na poluvijek (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A), nije bilo značajnih promjena u farmakokinetici u odnosu na normalne zdrave dobrovoljce. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), AUC se povećao za faktor 2,4, pri čemu se poluvijek udvostručio (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika pitolizanta nakon ponovljene primjene kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre još nije procijenjena.
Spori CYP2D6 metabolizatori
Izloženost pitolizantu bila je veća kod sporih CYP2D6 metabolizatora nakon jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže; Cmax i AUC(0-tau) bili su približno 2,7 puta odnosno 3,2 puta veći 1. dana, te 2,1 puta odnosno 2,4 puta veći 7. dana. Poluvijek pitolizanta u serumu bio je dulji kod sporih CYP2D6 metabolizatora u usporedbi s brzim metabolizatorima.
Rasa
Nije istraživan utjecaj rase na metabolizam pitolizanta.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika pitolizanta pri dozi od 18 mg u djece s narkolepsijom u dobi od 6 do manje od 18 godina ispitana je u multicentričnom ispitivanju s jednom dozom. U analizi populacijske
farmakokinetike s modelom ovisnim o tjelesnoj težini, sistemska izloženost pitolizantu pri dozi od 18 mg na temelju vrijednosti Cmax i AUC0-10h bila je otprilike 3 puta veća u djece tjelesne težine ispod 40 kg i 2 puta veća u adolescenata tjelesne težine iznad 40 kg u usporedbi s odraslima. Stoga titraciju doze treba započeti s najnižom dozom od 4,5 mg i ograničiti ju na 18 mg u djece tjelesne težine manje od 40 kg (vidjeti dio 4.2).
Farmaceutski podaci - Wakix 4,5 mg
Jezgra tablete
celuloza, mikrokristalična
krospovidon, vrsta A talk
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Ovojnica
poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350
talk
Boca:
Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim navojnim zatvaračem, sigurnim za djecu i s evidencijom otvaranja, napunjenim sredstvom za sušenje (silika gelom).
Boca s 30 ili 90 filmom obloženih tableta. Wakix 4,5 mg
Dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta.
Wakix 18 mg
Dostupan u pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 30 tableta ili pakiranju koje sadrži 1 bočicu s 90 tableta ili višestrukom pakiranju koje sadrži 90 tableta (3 bočice s 30).
Blister:
(OPA/Al/PVC//Al) blister s 28, 30 ili 90 filmom obloženih tableta. Wakix 4,5 mg
Dostupno u pakiranju od 2 blistera s po 14 tableta ili pakiranju od 2 blistera s po 15 tableta. Wakix 18 mg
Dostupno u pakiranju od 2 blistera s po 14 tableta, pakiranju od 2 blistera s po 15 tableta ili pakiranju od 6 blistera s po 15 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.