Xermelo 250 mg filmom obložene tablete

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za probavni sustav i metabolizam: različiti lijekovi za probavni sustav i metabolizam, ATK oznaka: A16AX15

Mehanizam djelovanja

Prolijek (etiltelotristat) kao i njegov aktivni metabolit (telotristat) inhibitori su L-triptofan hidroksilaza (TPH1 i TPH2, koraka koji ograničavaju brzinu biosinteze serotonina). Serotonin ima ključnu ulogu u regulaciji nekoliko glavnih fizioloških procesa, uključujući sekreciju, motilitet, upalu i osjetljivost probavnog sustava, a u bolesnika s karcinoidnim sindromom se prekomjerno luči. Inhibicijom perifernog TPH1 telotristat smanjuje proizvodnju serotonina, čime ublažava simptome povezane s karcinoidnim sindromom.

Farmakodinamički učinci

U ispitivanjima faze 1 primjena etiltelotristata u zdravih ispitanika (raspon doze: od 100 mg jednom dnevno do 500 mg TID) dovela je, u usporedbi s placebom, do statistički značajnih smanjenja serotonina u punoj krvi i 5-hidroksiindoloctene kiseline (u5-HIAA) u 24-satnoj mokraći u odnosu na početne vrijednosti.

U bolesnika s karcinoidnim sindromom, telotristat je rezultirao smanjenjem razine u5-HIAA (vidjeti tablicu 3 za ispitivanje TELESTAR i podatke ispitivanja TELECAST). Statistički značajno smanjenje razine u5-HIAA opaženo je za etiltelotristat u dozi od 250 mg TID u usporedbi s placebom u oba ispitivanja faze 3.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost telotristata u liječenju karcinoidnog sindroma u bolesnika s metastatskim neuroendokrinim tumorima koji su primali terapiju SSA-om ustanovljene su u 12-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze 3 u odraslih bolesnika. Ispitivanje je obuhvaćalo i otvoreni nastavak od 36 tjedana, u kojemu su svi bolesnici liječeni telotristatom (ispitivanje TELESTAR).

Djelotvornost je procijenjena u ukupno 135 bolesnika. Srednja vrijednost dobi bila je 64 godine (raspon od 37 do 88 godina), 52% bolesnika bili su muškarci a 90% bijelci. Svi su bolesnici imali dobro diferencirane metastatske neuroendokrine tumore i karcinoidni sindrom. Liječeni su terapijom SSA-om, a broj pražnjenja crijeva iznosio im je ≥ 4 dnevno.

Ispitivanje je uključivalo 12-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja u kojemu su bolesnici na početku primali placebo (n = 45), etiltelotristat u dozi od 250 mg (n = 45) ili višu dozu (etiltelotristat 500 mg; n = 45) TID. Bolesnicima su tijekom ispitivanja bili dopušteni simptomatski lijekovi (terapija kratkodjelujućim SSA-om) i lijekovi protiv proljeva za olakšavanje simptoma, ali su za trajanja razdoblja dvostruko slijepog liječenja morali biti na stabilnoj dozi terapije dugodjelujućim SSA-om. Xermelo su uzimali unutar 15 minuta prije ili unutar 1 sata poslije jela.

Tablica 2: Broj pražnjenja crijeva kao odgovor (ispitivanje TELESTAR)

1. Analiza kovarijance uključujući liječenu skupinu i stratifikaciju prema razini 5-HIAA u mokraći kao fiksne učinke i broj pražnjenja crijeva na početku kao fiksnu kovarijatu na randomizaciji.

2. Definirano kao udio bolesnika s odgovorom u kojih se za ≥ 50% vremena tijekom razdoblja

3. p = 0,01

Kada se promatra cjelokupni učinak telotristata (tijekom posljednjih 6 tjedana razdoblja dvostruko slijepog liječenja), udio bolesnika s odgovorom od najmanje 30% smanjenja u broju pražnjenja crijeva bio je 51% (23/45) u skupini koja primala 250 mg naspram 22% (10/45) u skupini koja primala placebo (post hoc analiza).

U usporedbi s placebom, u 12-tjednom razdoblju dvostruko slijepog liječenja u ispitivanju prosječna tjedna smanjenja učestalosti pražnjenja crijeva opažena su uz telotristat već nakon 3 tjedna, s tim da su najveća smanjenja bila u posljednjih 6 tjedana tog razdoblja (vidjeti sliku 1).

Slika 1 – Srednja vrijednost promjene u broju pražnjenja crijeva u odnosu na početnu vrijednost po tjednima ispitivanja tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja, populacija predviđena za liječenje

Srednja vrijednost promjene u broju pražnjenja crijeva na dan u odnosu na početak (i 95% CL)

Tjedan ispitivanja

Napomena: Slika prikazuje arimetičku sredinu i 95%-tne granice pouzdanosti (na temelju normalne

aproksimacije) za promjene u broju dnevnih pražnjenja crijeva (broj/dan) uprosječene za svaki tjedan.

Udjeli bolesnika za koje je zabilježeno smanjenje u dnevnoj učestalosti pražnjenja crijeva u odnosu na

početak (uprosječeno za 12 tjedana) bili su:

• bolesnici sa srednjom vrijednošću smanjenja od najmanje 1 pražnjenja crijeva na dan: 66,7% (etiltelotristat 250 mg) i 31,1% (placebo)

• bolesnici sa srednjom vrijednošću smanjenja od najmanje 1,5 pražnjenja crijeva na dan: 46,7% (etiltelotristat 250 mg) i 20,0% (placebo)

• bolesnici sa srednjom vrijednošću smanjenja od najmanje 2 pražnjenja crijeva na dan: 33,3% (etiltelotristat 250 mg) i 4,4% (placebo).

Tablica 3: Izlučivanje u5-HIAA na početku i u 12. tjednu (ispitivanje TELESTAR)

1. Početni podaci svih bolesnika za koje su postojali podaci na početku ispitivanja.

2. U statističkim testovima koristio se Wilcoxonov test sume rangova s blokovima u dva uzorka (van Elterenov test) stratificirana prema u5-HIAA stratifikaciji na randomizaciji. Vrijednosti granica pouzdanosti (CL) temeljile su se na Hodges-Lehmannovoj procjeni razlike uparenih medijana.

3. p < 0,001

Nije bilo značajne razlike između liječenih skupina u navali crvenila i bola u abdomenu kao mjerama ishoda.

Prema post hoc analizi, prosječni broj injekcija kratkodjelujućeg SSA-a na dan primjenjivanih kao simptomatska terapija tijekom 12-tjednog razdoblja dvostruko slijepog liječenja, iznosio je 0,3 u skupini koja je primala etiltelotristat 250 mg i 0,7 u skupini koja je primala placebo.

Kako bi se procijenila važnost i klinička značajnost poboljšanja simptoma, u 35 bolesnika provedeno je prethodno određeno podispitivanje s intervjuom bolesnika na izlasku iz ispitivanja. Bolesnicima koji nisu znali koju su terapiju primali postavljana su pitanja kako bi se dodatno opisale značajke stupnja promjene koje su opazili tijekom ispitivanja. Bilo je 12 bolesnika koji su bili „vrlo zadovoljni“ i svi su uzimali telotristat. Udjeli bolesnika koji su bili „vrlo zadovoljni“ bili su 0/9 (0%) za placebo, 5/9 (56%) za etiltelotristat 250 mg TID i 7/15 (47%) za višu dozu etiltelotristata.

Tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja, ispitivanje je prijevremeno prekinulo ukupno

18 bolesnika (13,2%), od toga je 7 bolesnika bilo u skupini koja primala placebo, 3 u skupini koja je primala etiltelotristat 250 mg i 8 bolesnika u skupini koja je primala višu dozu. Kada je 12-tjedno razdoblje dvostruko slijepog liječenja zaključeno, 115 bolesnika (85,2%) uključeno je u 36-tjedno razdoblje otvorenog nastavka u kojemu su svi bolesnici titrirani na višu dozu etiltelotristata

(500 mg) TID.

U ispitivanju faze 3 sličnog dizajna (TELECAST), djelotvornost je procijenjena u ukupno

76 bolesnika. Srednja dob bila je 63 godine (raspon od 35 do 84 godine), 55% bolesnika bili su

muškarci, a 97% bijelci.

Svi bolesnici imali su dobro diferencirani metastatski neuroendokrini tumor s karcinoidnim sindromom. Većina bolesnika (92,1%) imala je manje od 4 pražnjenja crijeva na dan, a svi osim njih 9 bili su liječeni terapijom SSA-om.

Primarni je ishod bio postotak promjene razine u5-HIAA u 12. tjednu u odnosu na početnu vrijednost. Srednja vrijednost izlučivanja u5-HIAA bila je na početku 69,1 mg/24 sata u skupini koja je primala 250 mg (n = 17) i 84,8 mg/24 sata u skupini koja je primala placebo (n = 22). U odnosu na početnu vrijednost, postotak promjene u izlučivanju u5-HIAA bio je u 12. tjednu +97,7% u skupini koja je primala placebo naspram -33.2% u skupini koja je primala 250 mg etiltelotristata.

Srednja vrijednost broja pražnjenja crijeva na dan bila je na početku 2,2 u skupini koja je primala placebo (n = 25) i 2,5 u skupini liječenoj dozom od 250 mg etiltelotristata (n = 25). Promjena u broju pražnjenja crijeva na dan u odnosu na početak ispitivanja, uprosječena za 12 tjedana, bila je +0,1 u skupini koja je primala placebo te -0,5 u skupini koja je primala 250 mg etiltelotristata. Pokazalo se da se uz etiltelotristat 250 mg konzistencija stolice mjerena Bristolskom ljestvicom gradacije oblika i konzistencije stolice (engl. Bristol Stool Form Scale) poboljšala u usporedbi s placebom. U skupini koja je primala etiltelotristat 250 mg, bilo je 40% bolesnika (10/25) s postojanim odgovorom (kako je definirano u tablici 2) naspram 0% u skupini koja primala placebo (0/26) (p = 0,001).

Dugoročna sigurnost i podnošljivost telotristata procijenjena je u nepivotalnom (nerandomiziranom) multicentričnom, otvorenom dugoročnom nastavku ispitivanja faze 3. Bolesnici koji su sudjelovali bilo u fazi 2 bilo u fazi 3 ispitivanja karcinoidnog sindroma sa Xermelom bili su pogodni za ulazak u ispitivanje, pri istoj dozi i režimu doziranja kao u izvornom ispitivanju, za liječenje u trajanju od najmanje 84 tjedna. Nije zabilježen nijedan novi značajan sigurnosni signal.

Sekundarni cilj ovog ispitivanja bila je procjena promjena u kvaliteti života bolesnika tijekom 84 tjedna. Općenito, kvaliteta života bila je stabilna tijekom ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Xermelo u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoidnog sindroma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Značajke farmakokinetike etiltelotristata i njegova aktivnog metabolita opisane su u zdravih dobrovoljaca i bolesnika s karcinoidnim sindromom.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, etiltelotristat se brzo apsorbirao i gotovo potpuno pretvorio u svoj aktivni metabolit. Vršne razine etiltelotristata u plazmi dosegnute su između 0,53 i 2,00 sata, a one aktivnog metabolita između 1,50 i 3,00 sata nakon peroralne primjene. Nakon primjene jedne doze etiltelotristata od 500 mg (dva puta više od preporučene doze) natašte u zdravih ispitanika, srednje vrijednosti Cmax i AUC0-inf za etiltelotristat bile su 4,4 ng/ml odnosno 6,23 ng•h/ml. Srednje vrijednosti Cmax i AUC0-inf za telotristat bile su 610 ng/ml odnosno 2320 ng•h/ml.

Konverzija etiltelotristata u njegov aktivni metabolit bila je brza i u bolesnika s karcinoidnim sindromom na terapiji dugodjelujućim SSA-om. Velika varijabilnost (raspon koeficijenta varijacije [% CV] od 18% do 99%) parametara etiltelotristata i njegova aktivnog metabolita opažena je unutar cjelokupne farmakokinetike. Srednje vrijednosti farmakokinetičkih parametara za etiltelotristat i njegov aktivni metabolit pokazale su se nepromijenjenima između 24. i 48. tjedna, što ukazuje na to da je stanje dinamičke ravnoteže dosegnuto u 24. tjednu ili prije toga.

Učinak hrane

U ispitivanju učinka hrane, primjena etiltelotristata u dozi od 500 mg uz obrok s visokim udjelom masti rezultirala je višom izloženošću nepromijenjenom lijeku (vrijednosti Cmax, AUC0-tlast i AUC0-∞ više su 112%, 272% odnosno 264% u usporedbi s onima natašte) i njegovu aktivnom metabolitu (vrijednosti Cmax, AUC0-tlast i AUC0-∞ više su 47%, 32% odnosno 33% u usporedbi s onima natašte).

Distribucija

Etiltelotristat, kao i njegov aktivni metabolit, vezani su na proteine ljudske plazme > 99%. Biotransformacija

Nakon peroralne primjene, etiltelotristat se karboksilesterazom hidrolizira u svoj aktivni i glavni metabolit. Jedini metabolit telotristata (aktivni metabolit) koji u plazmi dosljedno čini > 10% ukupnog materijala povezanog s lijekom bio je njegov oksidativni dekarboksilirani dezaminirani metabolit,

LP-951757. U ispitivanju masene bilance, na sistemsku izloženost metabolitu LP-951757 odnosilo se oko 35% sistemske izloženosti telotristatu (aktivni metabolit). LP-951757 je bio farmakološki neaktivan kod TPH1 in vitro.

Interakcije

Citokromi CYP2B6

Telotristat (aktivni metabolit) prouzročio je in vitro povećanje razina CYP2B6 mRNK ovisno o koncentraciji (povećanje > 2 puta i > 20% pozitivne kontrole s najvećim opaženim učinkom sličnim onom u pozitivne kontrole), što ukazuje na moguću indukciju CYP2B6 (vidjeti dio 4.5).

CYP3A4

Na temelju podataka dobivenih in vitro pokazalo se da etiltelotristat i njegov aktivni metabolit nisu induktori CYP3A4 u sistemski relevantnim koncentracijama. Zbog slabe topljivosti in vitro potencijal etiltelotristata kao induktora CYP3A4 nije bio procijenjen u koncentracijama koje se očekuju na razini crijeva.

In vitro etiltelotristat sudjeluje u alosteričkoj interakciji sa CYP3A4, što rezultira istodobno

smanjenom pretvorbom midazolama u 1’-OH-MDZ i povećanom pretvorbom u 4-OH-MDZ.

U jednom in vivo ispitivanju kliničke interakcije lijekova s midazolamom (osjetljivim supstratom CYP3A4), nakon primjene višestrukih doza etiltelotristata sistemska izloženost istodobno primijenjenom midazolamu bila je značajno smanjena (vidjeti dio 4.5). Kada je nakon 5-dnevnog liječenja etiltelotristatom 500 mg TID (dva puta više od preporučene doze) istodobno peroralno primijenjeno 3 mg midazolama, srednja vrijednost Cmax midazolama smanjila se za 25%, a AUC0-inf za 48%, u usporedbi s primjenom samo midazolama. Srednje vrijednosti Cmax i AUC0-inf za aktivni metabolit, 1’-hidroksimidazolam, bile se također smanjene za 34% odnosno 48%.

Drugi CYP-ovi

Na temelju podataka dobivenih in vitro ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim enzimima

citokroma P450.

Karboksilesteraze

IC50 inhibicije loperamida na metabolizam etiltelotristata putem CES2 iznosio je 5,2 µM (vidjeti dio 4.5).

Etiltelotristat inhibirao je in vitro CES2 uz IC50 od približno 0,56 μM.

Prijenosnici

P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije na više lijekova 2 (MRP-2)

Etiltelotristat inhibirao je P-gp in vitro, ali njegov aktivni metabolit nije pri klinički značajnim

koncentracijama.

Etiltelotristat inhibirao je prijenos posredovan proteinom MRP2 (inhibicija od 98%).

U specifičnom kliničkom ispitivanju interakcije lijekova, Cmax i AUC feksofenadina (supstrat P-gp-a i MRP-2) povećao se za 16% kada je jedna doza feksofenadina od 180 mg bila peroralno primijenjena

istodobno s dozom etiltelotristata od 500 mg TID (dva puta više od preporučene doze) tijekom 5 dana. Na temelju malog opaženog povećanja, klinički značajne interakcije sa supstratima P-gp-a i MRP-2 nisu vjerojatne.

Protein rezistencije raka dojke (BCRP)

Etiltelotristat je in vitro inhibirao BCRP (IC50 = 20 µM), ali njegov aktivni metabolit telotristat nije pokazao nikakvu značajnu inhibiciju aktivnosti BCRP-a (IC50 > 30 µM). Potencijal za in vivo interakciju lijekova putem inhibicije BCRP-a smatra se niskim.

Drugi prijenosnici

Na temelju in vitro podataka ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim prijenosnicima.

Kratkodjelujući oktreotid

Ispitivanje u kojem se u zdravih dobrovoljaca ispitivao učinak kratkodjelujućeg oktreotida (3 doze od 200 mikrograma injektirane supkutano u razmacima od 8 sati) na farmakokinetiku jedne doze etiltelotristata od 500 mg pokazalo je smanjenje od 86% i 81% u geometrijskoj srednjoj vrijednosti Cmax i AUC0-tlast etiltelotristata (vidjeti dio 4.5). Smanjene izloženosti nisu opažene u 12-tjednom dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom, multicentričnom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s karcinoidnim sindromom na terapiji dugodjelujućim SSA-om.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

Lijekovi koji smanjuju želučanu kiselinu

Istodobna primjena telotristatetiprata (Xermelo, hipuratna sol etiltelotristata) i lijekova koji smanjuju želučanu kiselinu (omeprazol i famotidin) pokazala je da je AUC etiltelotristata bio povećan 2 do 3 puta, dok AUC aktivnog metabolita (telotristat) nije bio promijenjen. Budući da se etiltelotristat brzo pretvara u svoj aktivni metabolit, koji je > 25× aktivniji od etiltelotristata, nije potrebna prilagodba doze kada se Xermelo koristi s lijekovima koji smanjuju želučanu kiselinu.

Eliminacija

Nakon primjene jedne peroralne doze od 500 mg ¹⁴C-etiltelotristata, otkriveno je približno 93% doze.

Veći dio eliminirao se stolicom.

Etiltelotristat i telotristat imaju nisku bubrežnu eliminaciju nakon peroralne primjene (manje od 1% doze dobivene iz urina).

Nakon jednokratne peroralne doze od 250 mg etiltelotristata u zdravih dobrovoljaca, koncentracije etiltelotristata u urinu bile su blizu ili ispod granice određivanja (< 0,1 ng/ml). Bubrežni klirens telotristata bio je 0,126 l/h.

Prividni poluvijek etiltelotristata u zdravih dobrovoljaca nakon primjene jedne peroralne doze od 500 mg ¹⁴C-etiltelotristata iznosio je približno 0,6 sata, a aktivnog metabolita 5 sati. Nakon primjene doze od 500 mg TID, prividni terminalni poluvijek bio je približno 11 sati.

Linearnost/nelinearnost

U bolesnika liječenih dozom od 250 mg TID, opažena je blaga akumulacija razina telotristata s medijanom omjera akumulacije na temelju AUC0-4h od 1,55 [minimum 0,25; maksimum 5,00; n = 11;

12. tjedan], s visokom varijabilnošću između ispitanika (%CV = 72%). U bolesnika liječenih dozom od 500 mg TID (dva puta više od preporučene doze), opažen je medijan omjera akumulacije na temelju AUC0-4h od 1,095 (minimum 0,274; maksimum 11,46; n = 16; 24. tjedan) s visokom varijabilnošću između ispitanika (%CV = 141,8%).

Na temelju opažene visoke varijabilnosti između ispitanika, akumulacija u podskupu bolesnika s karcinoidnim sindromom ne može se isključiti.

Posebne populacije

Starije osobe

Učinak dobi na farmakokinetiku etiltelotristata i njegova aktivnog metabolita nije procijenjen dovoljno

za donošenje zaključka. U starije populacije nije provedeno posebno ispitivanje.

Oštećenje funkcije bubrega

Provedeno je ispitivanje kako bi se ispitao utjecaj oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku jedne doze etiltelotristata od 250 mg. Osam ispitanika s teškim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji ne zahtijevaju dijalizu [eGFR ≤ 33 ml/min na probiru i ≤ 40 ml/min na dan prije doziranja] i osam ispitanika koji su bili zdravi ili imali blago oštećenje funkcije bubrega

[eGFR ≥ 88 ml/min na probiru i ≥ 83 ml/min na dan prije doziranja] uključeni su u ovo ispitivanje. Kod ispitanika s teškim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, uočeno je povećanje (1,3 puta) najveće izloženosti prema Cmax etiltelotristata i povećanje (< 1,52 puta) izloženosti u plazmi (AUC) i Cmax njegovom aktivnom metabolitu telotristatu, u usporedbi sa zdravim ispitanicima ili onima s blagim oštećenjem.

Varijabilnost glavnih farmakokinetičkih parametara LP-778902 u plazmi bila je veća u ispitanika s teškim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, s CV% u rasponu od 53,3% za Cmax do 77,3% za AUC u usporedbi s 45,4% za Cmax i 39,7% za AUC u zdravih ispitanika ili onih s blagim oštećenjem.

Primjena jedne doze od 250 mg dobro je podnošena u ispitanika s teškim do umjerenim oštećenjem

funkcije bubrega.

Sveukupno, teška do umjerena oštećenja funkcije bubrega nisu dovela do klinički značajne promjene u farmakokinetičkom profilu ili sigurnosti etiltelotristata i njegovog metabolita telotristata. Stoga prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega; koji ne zahtijevaju dijalizu. S obzirom na veliku promatranu varijabilnost, preporučuje se kao mjera opreza da se bolesnici s teškim oštećenjem funkcije bubrega prate na znakove smanjene podnošljivosti.

Djelotvornost i sigurnost u bolesnika s terminalnim stadijem bubrežne bolesti koji zahtijevaju dijalizu

(eGFR < 15 ml/min/1,73 m² koji zahtijeva dijalizu) nisu utvrđene.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitivanje oštećenja funkcije jetre provedeno je u ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. Primjenom jedne doze od 500 mg, izloženosti nepromijenjenom lijeku i njegovu aktivnom metabolitu (na temelju vrijednosti AUC0-last) bile su više u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (2,3 odnosno 2,4 puta) i u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (3,2 odnosno 3,5 puta) nego u zdravih ispitanika. Primjena jedne doze od 500 mg dobro se podnosila. Smanjenje doze može biti potrebno u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (odnosno Child Pugh stadij A i B) na temelju podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Daljnje ispitivanje oštećenja funkcije jetre provedeno je u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre i u zdravih ispitanika. Primjenom jedne doze od 250 mg, povećala se izloženost nepromijenjenom lijeku (AUCt i Cmax) 317,0% i 529,5%, i aktivnom metabolitu (AUCt, AUCinf, i Cmax) 497%, 500% i 217% u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. Dodatno, poluvijek aktivnog metabolita se povećao, npr. srednja vrijednost poluvijeka u ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 16 sati, u odnosu na 5,47 sati u zdravih ispitanika. Na temelju ovih saznanja, primjena telotristatetiprata ne preporučuje se u bolesnika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio 4.2).

Jezgra tablete

Laktoza hidroksipropilceluloza karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film-ovojnica

Poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

Nije primjenjivo.

5 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PCTFE/PVC/Al blister Blisteri su pakirani u kutije.

Veličine pakiranja od 90 i 180 filmom obloženih tableta. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine

pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.