Empliciti 300 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju
Informacije o propisivanju
Lista
Režim izdavanja
Ograničenje primjene lijeka
Propisivanje
Interakcije sa
Ograničenja upotrebe
Ostale informacije
Naziv
Sastav
Farmaceutski oblik
Nositelj odobrenja
Koristite Mediately aplikaciju
Dobijte informacije o lijekovima brže.
Više od 36k ocjene
SmPC - Empliciti 300 mg
Empliciti je indiciran u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom za liječenje multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili najmanje jednu terapiju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Empliciti je indiciran u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom za liječenje odraslih bolesnika s relapsirajućim i refraktornim multiplim mijelomom koji su prethodno primili najmanje dvije terapije, uključujući lenalidomid i inhibitor proteasoma, i koji su kod posljednje terapije doživjeli progresiju bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).
Terapiju elotuzumabom trebaju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma.
Premedikacija u svrhu prevencije od reakcija na infuziju
Bolesnicima se 45 – 90 minuta prije infuzije lijeka Empliciti mora primijeniti sljedeća premedikacija (vidjeti dio 4.4):
-
Deksametazon 8 mg intravenski
-
Blokator H1 receptora: difenhidramin (25 – 50 mg peroralno ili intravenski) ili ekvivalentni blokator H1 receptora.
-
Blokator H2 receptora: ranitidin (50 mg intravenski ili 150 mg peroralno) ili ekvivalentni blokator H2 receptora.
-
Paracetamol (650 – 1000 mg peroralno).
Zbrinjavanje reakcije na infuziju
Ako se tijekom primjene lijeka Empliciti pojavi reakcija na infuziju ≥ 2. stupnja, infuzija se mora privremeno prekinuti. Nakon što se reakcija ublaži do ≤ 1. stupnja, primjenu lijeka Empliciti treba ponovno započeti brzinom od 0,5 ml/min, koja se može postupno povećavati za 0,5 ml/min svakih
30 minuta sukladno podnošljivosti do brzine pri kojoj se pojavila reakcija na infuziju. Ako se reakcija na infuziju ne povrati, brzina infuzije može se nastaviti povećavati (vidjeti Tablice 3 i 4).
U bolesnika u kojih se razvije reakcija na infuziju potrebno je kontrolirati vitalne znakove svakih 30 minuta tijekom 2 sata nakon završetka infuzije lijeka Empliciti. Ako se reakcija na infuziju ponovno pojavi, infuzija lijeka Empliciti mora se prekinuti i ne smije se ponovno započeti tog dana
(vidjeti dio 4.4). Vrlo teške reakcije na infuziju (≥ 3. stupnja) mogu zahtijevati trajnu obustavu terapije lijekom Empliciti i hitno liječenje.
Doziranje kod primjene s lenalidomidom i deksametazonom
Svaki ciklus liječenja traje 28 dana; vidjeti Tablicu 1 za raspored doziranja. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza lijeka Empliciti je 10 mg/kg tjelesne težine intravenski; tijekom prva dva ciklusa liječenja primjenjuje se svaki tjedan, tj. 1., 8., 15. i 22. dana, a nakon toga svaka 2 tjedna, tj. 1. i
15. dana.
Preporučena doza lenalidomida je 25 mg peroralno jedanput na dan od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, a primjenjuje se najmanje 2 sata nakon infuzije lijeka Empliciti kada se ona daje isti dan.
Deksametazon se primjenjuje na sljedeći način:
-
Onih dana kada se primjenjuje i Empliciti, tj. 1., 8., 15. i 22. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa, deksametazon treba davati peroralno u dozi od 28 mg jedanput na dan 3 – 24 sata prije primjene lijeka Empliciti te intravenski u dozi od 8 mg 45 – 90 minuta prije primjene lijeka Empliciti.
-
Onih dana kada se Empliciti ne primjenjuje, a predviđena je primjena doze deksametazona
(8. i 22. dan 3. i svih sljedećih ciklusa), deksametazon treba davati peroralno u dozi od 40 mg.
Tablica 1: Preporučen raspored doziranja lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom
Ciklus 1. i 2. 28-dnevni ciklus 3. i svi sljedeći 28-dnevni ciklusi Dan ciklusa 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Premedikacija Empliciti (mg/kg tjelesne težine) intravenski 10. 10. 10. 10. 10. 10. Lenalidomid (25 mg) peroralno 1. – 21. dan 1. – 21. dan Deksametazon (mg) peroralno 28 28 28 28 28 40 28 40 Dan ciklusa 1. 8. 15. 22. 1. 8. 15. 22. Za više informacija o lenalidomidu i deksametazonu pročitajte odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka.
Doziranje kod primjene s pomalidomidom i deksametazonom
Svaki ciklus liječenja traje 28 dana; vidjeti Tablicu 2 za raspored doziranja. Liječenje treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Preporučena doza lijeka Empliciti tijekom prva dva ciklusa liječenja iznosi 10 mg/kg tjelesne težine intravenski i primjenjuje se svaki tjedan, tj. 1., 8., 15. i 22. dana, a nakon toga iznosi 20 mg/kg tjelesne težine i primjenjuje se 1. dana svakog ciklusa liječenja.
Preporučena doza pomalidomida je 4 mg peroralno jedanput na dan od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, a primjenjuje se najmanje 2 sata nakon infuzije lijeka Empliciti kada se ona daje isti dan.
Primjena deksametazona u odraslih osoba u dobi od ≤ 75 godina i onih u dobi od > 75 godina
-
Onih dana kada se primjenjuje i Empliciti, bolesnicima u dobi od ≤75 godina deksametazon treba dati peroralno u dozi od 28 mg 3 i 24 sata prije primjene lijeka Empliciti te intravenski u dozi od 8 mg 45 – 90 minuta prije primjene lijeka Empliciti, dok bolesnicima u dobi od
> 75 godina deksametazon treba dati peroralno u dozi od 8 mg 3 i 24 sata prije primjene lijeka Empliciti te intravenski u dozi od 8 mg 45 i 90 minuta prije primjene lijeka Empliciti.
-
Onih dana kada se Empliciti ne primjenjuje, a predviđena je primjena doze deksametazona (8., 15. i 22. dan 3. i svih sljedećih ciklusa), bolesnicima u dobi od ≤ 75 godina deksametazon treba davati peroralno u dozi od 40 mg, a onima u dobi od > 75 godina peroralno u dozi od 20 mg.
Tablica 2: Preporučen raspored doziranja lijeka Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom
Ciklus 1. i 2. 28-dnevni ciklus 3. i svi sljedeći 28-dnevni ciklusi Dan ciklusa 1 8 15 22 1 8 15 22 Premedikacija Empliciti (mg/kg tjelesne težine) intravenski 10 10 10 10 20 Pomalidomid (4 mg) peroralno 1. – 21. dan 1. – 21. dan Deksametazon (mg) intravenski 8 8 8 8 8 Deksametazon (mg) peroralno u bolesnika u dobi od ≤ 75 godina 28 28 28 28 28 40 40 40 Deksametazon (mg) peroralno u bolesnika u dobi od > 75 godina 8 8 8 8 8 20 20 20 Dan ciklusa 1 8 15 22 1 8 15 22 Za više informacija o lenalidomidu i deksametazonu pročitajte odgovarajuće sažetke opisa svojstava lijeka.
Za upute o brzini infuzije vidjeti odlomak "Način primjene" u nastavku teksta. Odgoda, privremeni prekid ili trajna obustava primjene
Ako se primjena doze jednog lijeka u sklopu režima odgodi, privremeno prekine ili trajno obustavi, liječenje drugim lijekovima može se nastaviti sukladno rasporedu. Međutim, ako se odgodi ili trajno obustavi peroralna ili intravenska primjena deksametazona, primjena lijeka Empliciti mora se temeljiti na kliničkoj procjeni (npr. riziku od preosjetljivosti) (vidjeti dio 4.4).
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Empliciti u bolesnika starijih od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Podaci o djelotvornosti i sigurnosti lijeka Empliciti u bolesnika u dobi od ≥ 85 godina vrlo su ograničeni. Doza deksametazona u kombinaciji s pomalidomidom prilagođava se prema dobi. Vidjeti prethodni odlomak o primjeni deksametazona u odraslih osoba u dobi od ≤ 75 godina i onih u dobi od
> 75 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Empliciti u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [engl. creatinine clearance, CrCl] = 60 – 89 ml/min), umjerenim (CrCl = 30 – 59 ml/min) ili teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, kao ni u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka Empliciti u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ gornje granice normale [GGN] te aspartat aminotransferaza [AST] > GGN ili ukupni bilirubin < 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a). Empliciti se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Empliciti u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju multiplog mijeloma.
Način primjene
Empliciti je namijenjen samo za intravensku primjenu.
Brzina infuzije lijeka Empliciti 10 mg/kg tjelesne težine
Infuzija rekonstituirane i razrijeđene otopine mora se započeti brzinom od 0,5 ml/min. Ako bolesnik dobro podnosi infuziju, njezina se brzina može postupno povećavati na način opisan u Tablici 3.
Najveća brzina infuzije ne smije premašiti 5 ml/min.
Tablica 3: Brzina infuzije lijeka Empliciti 10 mg/kg tjelesne težine
1. ciklus, 1. doza 1. ciklus, 2. doza 1. ciklus, 3. i 4. doza i svi sljedeći ciklusi Vremenski interval Brzina Vremenski interval Brzina Brzina 0 – 30 min 0,5 ml/min 0 – 30 min 3 ml/min 30 – 60 min 1 ml/min ≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* ≥ 60 min 2 ml/min* - - * Nastaviti primjenu tom brzinom sve do završetka infuzije.
Brzina infuzije lijeka Empliciti 20 mg/kg tjelesne težine
Primjena rekonstituirane i razrijeđene otopine mora se započeti brzinom od 3 ml/min. Ako bolesnik dobro podnosi infuziju, njezina se brzina može postupno povećavati na način opisan u Tablici 4.
Najveća brzina infuzije ne smije premašiti 5 ml/min.
U bolesnika kojima je brzina infuzije pri liječenju dozom od 10 mg/kg tjelesne težine povećana na 5 ml/min ta se brzina mora smanjiti na 3 ml/min pri prvoj infuziji doze od 20 mg/kg tjelesne težine.
Tablica 4: Brzina infuzije lijeka Empliciti 20 mg/kg tjelesne težine
1. doza 2. doza i sve sljedeće doze Vremenski interval Brzina Brzina 0-30 min 3 ml/min≥ 30 min 4 ml/min* 5 ml/min* * Nastaviti primjenu tom brzinom sve do završetka infuzije.
Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka Empliciti prije primjene vidjeti dio 6.6.
-
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Prije početka liječenja moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka za lenalidomid, pomalidomid i deksametazon, koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.
Sljedivost
Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.
Reakcije na infuziju
U bolesnika liječenih elotuzumabom prijavljene su reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8).
Bolesnicima se prije infuzije lijeka Empliciti mora primijeniti premedikacija koja se sastoji od deksametazona, blokatora H1 receptora, blokatora H2 receptora i paracetamola (vidjeti odlomak "Premedikacija" u dijelu 4.2). Stopa reakcija na infuziju bila je mnogo veća u bolesnika koji nisu primili premedikaciju.
Ako bilo koji simptom reakcije na infuziju dosegne stupanj ≥ 2, infuzija lijeka Empliciti mora se privremeno prekinuti te se moraju uvesti odgovarajuće medicinske i potporne mjere. Potrebno je kontrolirati vitalne znakove svakih 30 minuta tijekom 2 sata nakon završetka infuzije lijeka Empliciti. Nakon što se reakcija povuče (simptomi ≤ 1. stupnja), primjena lijeka Empliciti može se ponovno započeti početnom brzinom infuzije od 0,5 ml/min. Ako se simptomi ne povrate, brzina infuzije može se postupno povećavati svakih 30 minuta do najviše 5 ml/min (vidjeti odlomak "Način primjene" u dijelu 4.2).
Vrlo teške reakcije na infuziju mogu zahtijevati trajan prekid terapije lijekom Empliciti i hitno liječenje. Bolesnici s blagim ili umjerenim reakcijama na infuziju mogu primati Empliciti smanjenom brzinom infuzije i uz strogi nadzor (vidjeti odlomak "Način primjene" u dijelu 4.2).
Uvjeti za primjenu lijekova koji se koriste s lijekom Empliciti
Budući da se Empliciti koristi u kombinaciji s drugim lijekovima, uvjeti koji se odnose na primjenu tih lijekova vrijede i za kombiniranu terapiju. Prije početka terapije moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka svih drugih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s multiplim mijelomom, incidencija svih infekcija, uključujući pneumoniju, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati, a infekcije zbrinuti standardnim liječenjem.
Druge primarne zloćudne bolesti
U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom, u kojem se liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom uspoređivalo s liječenjem lenalidomidom i deksametazonom (CA204004), incidencija drugih primarnih zloćudnih bolesti, osobito solidnih tumora i nemelanomskih oblika raka kože, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti (vidjeti dio 4.8). Poznato je da su druge primarne zloćudne bolesti povezane s izlaganjem lenalidomidu, koje je bilo dugotrajnije u bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom. Stopa hematoloških zloćudnih bolesti bila je jednaka u obje liječene skupine. Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućeg razvoja drugih primarnih zloćudnih bolesti.
Pomoćne tvari
Ovaj lijek sadrži 3,92 mg natrija po dozi od 300 mg po bočici odnosno 5,23 mg natrija po dozi od
400 mg po bočici, što odgovara 0,2% odnosno 0,3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odraslu osobu.
Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija. Budući da je Empliciti humanizirano monoklonsko protutijelo, ne očekuje se da će ga metabolizirati enzimi citokroma P450 (CYP) niti drugi enzimi koji metaboliziraju lijekove. Ne očekuje se ni da će inhibicija ili indukcija tih enzima uzrokovana istodobno primijenjenim lijekovima utjecati na farmakokinetiku lijeka Empliciti.
Testovi elektroforeze serumskih proteina (engl. serum protein electrophoresis, SPEP) i imunofiksacije u serumu mogu u bolesnika s mijelomom detektirati lijek Empliciti, što može utjecati na točnu klasifikaciju odgovora. Prisutnost elotuzumaba u serumu bolesnika mogla bi uzrokovati maleni pik u ranoj gama regiji kod SPEP-a, odnosno IgGƙ kod imunofiksacije u serumu. Ta interferencija može utjecati na određivanje potpunog odgovora i potencijalno relapsa nakon potpunog odgovora u bolesnika s mijelomskim proteinom IgG kapa.
U slučaju detekcije dodatnih pikova kod imunofiksacije u serumu, potrebno je isključiti mogućnost biklonske gamapatije.
Prije početka liječenja moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka za lenalidomid, pomalidomid i deksametazon, koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti.
Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena
Empliciti se ne smije primjenjivati u žena reproduktivne dobi, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje elotuzumabom. Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i još 120 dana nakon liječenja.
Bolesnici muškog spola moraju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom i još 180 dana nakon liječenja ako im je partnerica trudna ili je žena reproduktivne dobi koja ne koristi učinkovitu kontracepciju.
Trudnoća
Nema iskustva s primjenom elotuzumaba tijekom trudnoće u ljudi. Elotuzumab će se primjenjivati u kombinaciji s lenalidomidom, koji je kontraindiciran tijekom trudnoće. Zbog nedostatka odgovarajućeg životinjskog modela nema podataka o reproduktivnoj toksičnosti u životinja. Empliciti se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje elotuzumabom.
Prije početka terapije moraju se proučiti sažeci opisa svojstava lijeka svih lijekova koji se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Empliciti. Kada se Empliciti koristi s lenalidomidom ili pomalidomidom, postoji rizik od oštećenja ploda, uključujući teške i po život opasne prirođene mane u ljudi povezane s primjenom tih lijekova, te je potrebno pridržavati se zahtjeva za sprječavanje trudnoće, koji uključuju testiranje na trudnoću i kontracepciju. Lenalidomid i pomalidomid prisutni su u krvi i spermi bolesnika koji ih primaju. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za više informacija o zahtjevima koji se odnose na kontracepciju zbog prisutnosti lijeka u spermi i prijenosa spermom. Bolesnici koji primaju Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom ili pomalidomidom moraju se pridržavati programa za sprječavanje trudnoće kod primjene lenalidomida odnosno pomalidomida.
Dojenje
Ne očekuje se izlučivanje elotuzumaba u majčino mlijeko. Elotuzumab će se primjenjivati u kombinaciji s lenalidomidom ili pomalidomidom, te se dojenje mora prekinuti zbog primjene lenalidomida ili pomalidomida.
Plodnost
Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio učinak elotuzumaba na plodnost. Stoga je učinak elotuzumaba na plodnost muškaraca i žena nepoznat.
S obzirom na prijavljene nuspojave, ne očekuje se da će Empliciti utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima u kojih se pojave reakcije na infuziju treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima dok se simptomi ne povuku.
Sažetak sigurnosnog profila
Ocijenjeni su objedinjeni podaci o sigurnosti elotuzumaba prikupljeni u ukupno 682 bolesnika s multiplim mijelomom liječena elotuzumabom u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (451 bolesnik), bortezomibom i deksametazonom (103 bolesnika) ili pomalidomidom i
deksametazonom (128 bolesnika) u 8 kliničkih ispitivanja. Većina nuspojava bila je blage do umjerene težine (1. ili 2. stupnja).
Najozbiljnija nuspojava koja se može javiti tijekom liječenja elotuzumabom je pneumonija.
Najčešće nuspojave (koje su se javile u > 10% bolesnika) kod liječenja elotuzumabom bile su reakcije na infuziju, proljev, herpes zoster, nazofaringitis, kašalj, pneumonija, infekcija gornjih dišnih putova, limfopenija i smanjenje tjelesne težine.
Tablični prikaz nuspojava
Nuspojave prijavljene u 682 bolesnika s multiplim mijelomom liječena elotuzumabom u 8 kliničkih ispitivanja prikazane su u Tablici 5.
Ove su nuspojave prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalosti pojavljivanja definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i
< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane redosljedom padajuće ozbiljnosti.
Tablica 5: Nuspojave u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lijekom Empliciti
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Ukupna učestalost | Učestalost3./4. stupnja |
| Infekcije i infestacije | Pneumonijaa | Vrlo često | Često |
| Herpes zosterb | Često | Manje često | |
| Infekcija gornjih dišnih putova | Vrlo često | Često | |
| Nazofaringitis | Vrlo često | Nepoznato | |
| Poremećaji krvi i limfnog sustava | Limfopenijac | Vrlo često | Često |
| Leukopenija | Često | Često | |
| Poremećajiimunološkog sustava | Anafilaktička reakcija | Manje često | Manje često |
| Preosjetljivost | Često | Manje često | |
| Psihijatrijski poremećaji | Promjena raspoloženja | Često | Nepoznato |
| Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja | Vrlo često | Manje često |
| Hipoestezija | Često | Manje često | |
| Krvožilni poremećaji | Duboka venska tromboza | Često | Često |
| Poremećaji dišnogsustava, prsišta i sredoprsja | Kašaljd | Vrlo često | Manje često |
| Orofaringealna bol | Često | Nepoznato | |
| Poremećaji probavnog sustava | Proljev | Vrlo često | Često |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Noćno znojenje | Često | Nepoznato |
| Klasifikacija organskih sustava | Nuspojave | Ukupna učestalost | Učestalost3./4. stupnja |
| Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Bol u prsištu | Često | Često |
| Umor | Vrlo često | Često | |
| Pireksija | Vrlo često | Često | |
| Pretrage | Smanjenje tjelesne težine | Vrlo često | Manje često |
| Ozljede, trovanja i proceduralnekomplikacije | Reakcija na infuziju | Često | Manje često |
a Pojam "pneumonija" obuhvaća sljedeće pojmove: pneumoniju, atipičnu pneumoniju, bronhopneumoniju, lobarnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu virusom influence i pneumokoknu pneumoniju.
b Pojam herpes zoster obuhvaća sljedeće pojmove: herpes zoster, oralni herpes, i infekciju virusom herpesa.
c Pojam "limfopenija" uključuje sljedeće pojmove: limfopeniju i smanjen broj limfocita.
d Pojam "kašalj" uključuje sljedeće pojmove: kašalj, produktivni kašalj i kašalj uzrokovan sindromom gornjih dišnih putova.
U Tablici 6 prikazane su stope nuspojava (svih stupnjeva i 3./4. stupnja) prilagođene za izloženost u ispitivanju CA204004, kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom u kojem se liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) uspoređivalo s liječenjem lenalidomidom i deksametazonom (N = 317).
Tablica 6: CA204004 – Stope nuspojava prilagođene za izloženost u bolesnika liječenih lijekom Empliciti naspram onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom [uključuje višestruko pojavljivanje u svih liječenih bolesnika]
| Empliciti + lenalidomid i deksametazonN = 318Svi stupnjevi 3./4. stupanj | Lenalidomid i deksametazonN = 317Svi stupnjevi 3./4. stupanj | |||||||
| Nuspojava | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) |
| Proljev | 303 | 59,2 | 19 | 3,7 | 206 | 49,3 | 13 | 3,1 |
| Pireksija | 220 | 43,0 | 8 | 1,6 | 116 | 27,7 | 10 | 2,4 |
| Umor | 205 | 40,0 | 33 | 6,4 | 145 | 34,7 | 26 | 6,2 |
| Kašalja | 170 | 33,2 | 1 | 0,2 | 85 | 20,3 | - | - |
| Nazofaringitis | 151 | 29,5 | - | - | 116 | 27,7 | - | - |
| Infekcija gornjih dišnih putova | 129 | 25,2 | 2 | 0,4 | 95 | 22,7 | 4 | 1,0 |
| Limfopenijab | 90 | 17,6 | 65 | 12,7 | 57 | 13,6 | 31 | 7,4 |
| Glavobolja | 88 | 17,2 | 1 | 0,2 | 40 | 9,6 | 1 | 0,2 |
| Pneumonijac | 80 | 15,6 | 54 | 10,5 | 54 | 12,9 | 34 | 8,1 |
| Leukopenija | 70 | 13,7 | 19 | 3,7 | 65 | 15,5 | 21 | 5,0 |
| Herpes zosterd | 51 | 10,0 | 5 | 1,0 | 24 | 5,7 | 3 | 0,7 |
| Orofaringealna bol | 45 | 8,8 | - | - | 17 | 4,1 | - | - |
| Smanjenje tjelesne težine | 44 | 8,6 | 4 | 0,8 | 20 | 4,8 | - | - |
| Noćno znojenje | 31 | 6,1 | - | - | 12 | 2,9 | - | - |
| Empliciti + lenalidomid i deksametazonN = 318Svi stupnjevi 3./4. stupanj | Lenalidomid i deksametazonN = 317Svi stupnjevi 3./4. stupanj | |||||||
| Nuspojava | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) |
| Bol u prsištu | 29 | 5,7 | 2 | 0,4 | 12 | 2,9 | 1 | 0,2 |
| Duboka venska tromboza | 26 | 5,1 | 18 | 3,5 | 12 | 2,9 | 7 | 1,7 |
| Hipoestezija | 25 | 4,9 | 1 | 0,2 | 12 | 2,9 | - | - |
| Promjena raspoloženja | 23 | 4,5 | - | - | 8 | 1,9 | - | - |
| Preosjetljivost | 10 | 2,0 | - | - | 4 | 1,0 | 1 | 0,2 |
a Pojam "kašalj" uključuje sljedeće pojmove: kašalj, produktivni kašalj i kašalj uzrokovan sindromom gornjih dišnih putova.
b Pojam "limfopenija" uključuje sljedeće pojmove: limfopeniju i smanjen broj limfocita.
c Pojam "pneumonija" obuhvaća sljedeće pojmove: pneumoniju, atipičnu pneumoniju, bronhopneumoniju, lobarnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu virusom influence i pneumokoknu pneumoniju.
d Pojam "herpes zoster" obuhvaća sljedeće pojmove: herpes zoster, oralni herpes i infekciju virusom herpesa.
U Tablici 7 prikazane su stope nuspojava (svih stupnjeva i 3./4. stupnja) prilagođene za izloženost u ispitivanju CA204125, kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom u kojem se liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (N = 60) uspoređivalo s liječenjem pomalidomidom i deksametazonom (N = 55).
Tablica 7: CA204125 – Stope nuspojava prilagođene za izloženost u bolesnika liječenih lijekom Empliciti naspram onih liječenih pomalidomidom i deksametazonom [uključuje višestruko pojavljivanje u svih liječenih bolesnika]
| Empliciti + pomalidomid i deksametazonN = 60Svi stupnjevi 3./4. stupanj | Pomalidomid i deksametazonN = 55Svi stupnjevi 3./4. stupanj | |||||||
| Nuspojava | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) |
| Kašalja | 12 | 25,2 | 1 | 2,1 | 9 | 26,2 | - | - |
| Nazofaringitis | 12 | 25,2 | - | - | 10 | 29,1 | - | - |
| Infekcija gornjih dišnih putova | 9 | 18,9 | - | - | 10 | 29,1 | 1 | 2,9 |
| Leukopenija | 13 | 27,3 | 9 | 18,9 | 3 | 8,7 | 2 | 5,8 |
| Limfopenijab | 10 | 21,0 | 6 | 12,6 | 1 | 2,9 | 1 | 2,9 |
| Pneumonijac | 6 | 12,6 | 4 | 8,4 | 9 | 26,2 | 8 | 23,3 |
| Herpes zosterd | 5 | 10,5 | - | - | 3 | 8,7 | - | - |
| Empliciti + pomalidomid i deksametazonN = 60Svi stupnjevi 3./4. stupanj | Pomalidomid i deksametazonN = 55Svi stupnjevi 3./4. stupanj | |||||||
| Nuspojava | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) | Broj doga- đaja | Stopa (stopa incidencije/100bolesnik- godina) |
| Reakcija na infuziju | 2 | 4,2 | 1 | 2,1 | 1 | 2,9 | - | - |
| Bol u prsištu | 2 | 4,2 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Noćno znojenje | 1 | 2,1 | - | - | - | 0,0 | - | - |
| Hipoestezija | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
| Promjena raspoloženja | 1 | 2,1 | - | - | 1 | 2,9 | - | - |
a Pojam "kašalj" uključuje sljedeće pojmove: kašalj, produktivni kašalj i kašalj uzrokovan sindromom gornjih dišnih putova.
b Pojam "limfopenija" uključuje sljedeće pojmove: limfopeniju i smanjen broj limfocita.
c Pojam "pneumonija" obuhvaća sljedeće pojmove: pneumoniju, atipičnu pneumoniju, bronhopneumoniju, lobarnu pneumoniju, bakterijsku pneumoniju, gljivičnu pneumoniju, pneumoniju uzrokovanu virusom influence i pneumokoknu pneumoniju.
d Pojam "herpes zoster" obuhvaća sljedeće pojmove: herpes zoster, oralni herpes, infekciju virusom herpesa i oftalmički herpes zoster.
Opis odabranih nuspojava
Reakcije na infuziju
U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s multiplim mijelomom reakcije na infuziju prijavljene su u približno 10% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) koji su primili premedikaciju te 3% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (N = 60) koji su primili premedikaciju (vidjeti dio 4.4). Stopa blagih do umjerenih reakcija na infuziju u bolesnika koji nisu primili premedikaciju bila je > 50%. Sve prijavljene reakcije na infuziju bile su ≤ 3. stupnja. Reakcije na infuziju 3. stupnja nastupile su u 1% bolesnika. Najčešći simptomi reakcije na infuziju u ispitivanju CA204004
uključivali su vrućicu, zimicu i hipertenziju. U 5% bolesnika je zbog reakcije na infuziju bilo potrebno privremeno prekinuti primjenu lijeka Empliciti tijekom medijana od 25 minuta, dok je u 1% bolesnika primjena trajno obustavljena zbog reakcija na infuziju. Među bolesnicima koji su doživjeli reakciju na infuziju, u njih 70% (23/33) reakcija se javila tijekom prve doze. Sve reakcije na infuziju prijavljene u ispitivanju CA204125 nastupile su tijekom prvog ciklusa liječenja i bile su ≤ 2. stupnja težine.
Infekcije
Incidencija infekcija, uključujući pneumoniju, bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti nego u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4). U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (CA204004), infekcije su prijavljene u 81,4% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te u 74,4% bolesnika u skupini koja je liječena lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Infekcije 3./4. stupnja primijećene su u 28% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 24,3% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Infekcije sa smrtnim ishodom nisu bile česte, a prijavljene su u 2,5% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te u 2,2% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Incidencija pneumonije bila je viša u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onoj koja je liječena lenalidomidom i deksametazonom (15,1% naspram 11,7%), a smrtni je ishod zabilježen u 0,6% odnosno 0% bolesnika.
U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (CA204125) infekcije su prijavljene u 65% bolesnika u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (N = 60) te u 65,5% bolesnika u skupini liječenoj pomalidomidom i deksametazonom (N = 55). Infekcije 3./4. stupnja primijećene su u 13,3% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom te 21,8% onih liječenih pomalidomidom i deksametazonom. Infekcije sa smrtnim ishodom (npr. infekcije 5. stupnja) prijavljene su u
5% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom te u 3,6% onih koji su liječeni pomalidomidom i deksametazonom.
Druge primarne zloćudne bolesti
Incidencija drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je viša u bolesnika liječenih lijekom Empliciti nego u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.4). U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (CA204004), invazivne druge primarne zloćudne bolesti prijavljene su u 6,9% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te 4,1% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Poznato je da su druge primarne zloćudne bolesti povezane s izlaganjem lenalidomidu, koje je bilo dugotrajnije u bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom nego u onih liječenih lenalidomidom i deksametazonom. Stopa hematoloških zloćudnih bolesti bila je jednaka u obje liječene skupine (1,6%). Solidni tumori prijavljeni su u 2,5% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 1,9% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom. Nemelanomski oblici raka kože prijavljeni su u 3,1% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 1,6% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom.
U ispitivanju CA204125, druga primarna zloćudna bolest nije prijavljena ni u jednog bolesnika u skupini liječenoj lijekom Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (N = 60), dok je u skupini liječenoj pomalidomidom i deksametazonom (N = 55) prijavljen 1 slučaj (1,8%).
Duboka venska tromboza
U kliničkom ispitivanju provedenom u bolesnika s multiplim mijelomom (CA204004), slučajevi duboke venske tromboze prijavljeni su u 7,2% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (N = 318) te 3,8% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (N = 317). Među bolesnicima liječenima aspirinom, slučajevi duboke venske tromboze prijavljeni su u 4,1% bolesnika liječenih lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (E-Ld) te 1,4% onih koji su liječeni lenalidomidom i deksametazonom (Ld). Stope duboke venske tromboze primijećene u liječenim skupinama bile su slične u bolesnika koji su primali profilaksu heparinom niske molekularne težine (2,2% u obje liječene skupine), dok je među bolesnicima koji su primali antagonistie vitamina K iznosila 0% u bolesnika koji su liječeni E-Ld-om te 6,7% u onih koji su liječeni Ld-om.
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, Empliciti može imati imunogeno djelovanje.
Od 390 bolesnika iz četiri klinička ispitivanja koji su liječeni lijekom Empliciti i u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, 72 bolesnika (18,5%) imala su pozitivan nalaz elektrokemiluminiscencijskog testa na protutijela na lijek nastala tijekom liječenja. Neutralizirajuća protutijela pronađena su u 19 od 299 bolesnika u ispitivanju CA204004. U većine je bolesnika imunogenost nastupila u ranoj fazi liječenja, no bila je prolazna i povukla se nakon 2 – 4 mjeseca. Populacijska farmakokinetička analiza i analiza odgovora na izloženost lijeku nisu pružile jasne dokaze uzročne povezanosti između izmijenjene farmakokinetike, djelotvornosti ili profila toksičnosti i razvoja protutijela na lijek.
Od 53 bolesnika iz ispitivanja CA204125 koja su bila liječena lijekom Empliciti i u kojih se mogla odrediti prisutnost protutijela na lijek, 19 bolesnika (36%) imalo je pozitivan nalaz elektrokemiluminiscencijskog testa na protutijela na lijek nastala tijekom liječenja, a 1 od njih imao je perzistentno pozitivan nalaz. U tih su se 19 bolesnika protutijela na lijek pojavila unutar prva
2 mjeseca nakon uvođenja lijeka Empliciti. U 18 (95%) od tih 19 bolesnika protutijela na lijek povukla su se unutar 2 – 3 mjeseca. Neutralizirajuća protutijela pronađena su u 2 od 53 bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
U jednog je bolesnika prijavljeno predoziranje dozom elotuzumaba od 23,3 mg/kg tjelesne težine u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom. Bolesnik nije pokazivao nikakve simptome, nije mu bilo potrebno liječenje zbog predoziranja te je mogao nastaviti terapiju elotuzumabom.
U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
Farmakološka svojstva - Empliciti 300 mg
Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, druga monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka. ATK oznaka: L01FX08.
Mehanizam djelovanja
Elotuzumab je imunostimulirajuće humanizirano IgG1 monoklonsko protutijelo koje specifiično ciljano djeluje na protein pod nazivom član 7 obitelji signalnih molekula za aktivaciju limfocita (engl. signaling lymphocyte activation molecule family member 7, SLAMF7). SLAMF7 se u velikoj mjeri eksprimira na stanicama multiplog mijeloma neovisno o citogenetskim abnormalnostima. SLAMF7 se također eksprimira i na prirodnoubilačkim (engl. natural killer, NK) stanicama, normalnim plazmatskim stanicama te drugim stanicama imunološkog sustava, uključujući neke podskupine
T-stanica, monocite, B-stanice, makrofage i plazmacitoidne dendritične stanice (engl. plasmacytoid dendritic cell, pDC), ali nije prisutan na normalnim solidnim tkivima ni hematopoetskim matičnim stanicama.
Elotuzumab izravno aktivira NK stanice i kroz signalni put proteina SLAMF7 i kroz Fc receptore, čime pojačava aktivnost protiv mijeloma in vitro. Elotuzumab također ciljano djeluje na SLAMF7 na stanicama mijeloma te interakcijama s Fc receptorima na specifičnim imunosnim stanicama pridonosi uništavanju stanica mijeloma putem stanične citotoksičnosti ovisne o protutijelima (engl.
antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) posredovane NK stanicama i stanične fagocitoze ovisne o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP) posredovane makrofagima. U nekliničkim je modelima elotuzumab ostvario sinergističko djelovanje u kombinaciji s lenalidomidom, pomalidomidom ili bortezomibom.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (CA204004)
Ispitivanje CA204004 bilo je randomizirano otvoreno ispitivanje provedeno radi ocjenjivanja djelotvornosti i sigurnosti lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom (E-Ld) u bolesnika s multiplim mijelomom koji su prethodno primili jednu do tri terapije. Svi su bolesnici imali dokumentiranu progresiju bolesti nakon posljednje terapije. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici refraktorni na lenalidomid, a 6% bolesnika je prethodno bilo liječeno lenalidomidom. Bolesnici su se morali oporavljati nakon presađivanja tijekom najmanje 12 tjedana nakon presađivanja autolognih matičnih stanica te 16 tjedana nakon presađivanja alogenih matičnih stanica. U ovo ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici sa srčanom amiloidozom niti oni s leukemijom plazmatskih stanica.
Bolesnici koji su zadovoljavali uvjete za sudjelovanje u ispitivanju randomizirani su u omjeru 1:1 za primanje lijeka Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili za primanje
lenalidomida i deksametazona (Ld). Liječenje se primjenjivalo u 4-tjednim ciklusima do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Elotuzumab se primjenjivao u intravenskoj dozi od
10 mg/kg tjelesne težine svaki tjedan tijekom prva 2 ciklusa, a zatim svaka 2 tjedna. Prije infuzije lijeka Empliciti, deksametazon se primjenjivao podijeljen u dvije doze: peroralnu dozu od 28 mg i intravensku dozu od 8 mg. U kontrolnoj skupini i u tjednima kada se nije primjenjivao Empliciti, deksametazon se davao u jednoj peroralnoj dozi od 40 mg na tjedan. Lenalidomid se primjenjivao u peroralnoj dozi od 25 mg jedanput na dan tijekom prva 3 tjedna svakog ciklusa. Odgovor tumora ocjenjivao se svaka 4 tjedna.
Ukupno je 646 bolesnika bilo randomizirano za primanje liječenja: 321 bolesnik za Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom te 325 bolesnika za lenalidomid i deksametazon.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 66 godina (raspon: 37 – 91); 57% bolesnika bilo je starije od 65 godina; 60% bolesnika bili su muškarci; bijelci su činili 84% ispitivane populacije, Azijati 10%, a crnci 4%. Stadij prema Međunarodnoj klasifikaciji za stupnjevanje bolesti (engl. International Staging System, ISS) bio je I u 43% bolesnika, II u 32% bolesnika te III u 21% bolesnika. Visokorizične citogenetske kategorije del17p i t(4;14) bile su prisutne u 32% odnosno 9% bolesnika. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 2. Trideset i pet posto (35%) bolesnika bilo je refraktorno (progresija tijekom ili unutar
60 dana od posljednje terapije), a 65% bolesnika doživjelo je relaps (progresija nakon 60 dana od posljednje terapije). Prethodne terapije uključivale su: presađivanje matičnih stanica (55%), bortezomib (70%), melfalan (65%), talidomid (48%) i lenalidomid (6%).
Primarne mjere ishoda u ovom ispitivanju – preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) ocijenjeno prema omjeru hazarda te stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) – određivale su se na temelju ocjena zaslijepljenog Neovisnog ocjenjivačkog povjerenstva (engl. Independent Review Committee, IRC). Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 8 i na Slici 1. Medijan broja ciklusa liječenja iznosio je 19 u skupini koja je primala Empliciti te 14 u usporednoj skupini.
Ukupno preživljenje (eng. overall survival OS) bio je sekundarna mjera ishoda s unaprijed planiranom konačnom analizom OS nakon najmanje 427 smrtnih slučajeva.
Tablica 8: Rezultati za djelotvornost u Ispitivanju CA204004
E-Ld N = 321 Ld N = 325 PFS (ITT)Omjer hazarda [97,61% CI] 0,68 [0,55; 0,85]
p-vrijednost stratificiranog log-rang testaa 0,0001
1-godišnja stopa PFS-a (%) [95% CI] 68 [63; 73] 56 [50; 61]
2-godišnja stopa PFS-a (%) [95% CI] 39 [34; 45] 26 [21; 31]
3-godišnja stopa PFS-ab(%) [95% CI] 23 [18; 28] 15 [10; 20]
Medijan PFS-a u mjesecima [95% CI] 18,5 [16,5; 21,4] 14,3 [12,0; 16,0]
E-Ld N = 321 Ld N = 325 OdgovorUkupan odgovor (ORR)c n (%) [95% CI] 252 (78,5) [73,6; 82,9] 213 (65,5) [60,1; 70,7]
p-vrijednostd 0,0002
| Potpun odgovor (CR + sCR)e n (%) | 14 (4,4)f | 24 (7,4) |
| Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) n (%) | 91 (28,3) | 67 (20,6) |
| Djelomičan odgovor (RR/PR) n (%) | 147 (45,8) | 122 (37,5) |
| Objedinjeni odgovori (CR+sCR+VGPR) n (%) | 105 (32,7) | 91 (28,0) |
Omjer hazarda [95,4% CI] 0,82[0,68; 1,00]
p-vrijednost stratificiranog log-rang testa 0,0408h
Medijan OS-a u mjesecima [95% CI] 48,30[40,34; 51,94] 39,62 [33,25; 45,27]
a p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema B2 mikroglobulinima (< 3,5 mg/l naspram ≥ 3,5 mg/l), broju prethodnih linija terapije (1 naspram 2 ili 3) i prethodnoj imunomodulacijskoj terapiji (bez terapije naspram prethodno samog talidomida naspram ostaloga).
b Unaprijed specificirana analiza za 3-godišnju stopu PFS-a provedena je na temelju minimalnog vremena praćenja od 33 mjeseca.
c Kriteriji Europske skupine za presađivanje krvi i koštane srži (engl. European Group for Blood and Marrow Transplatation).
d p-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenzelova hi-kvadrat testa stratificiranog prema B2 mikroglobulinima
(< 3,5 mg/l naspram ≥ 3,5 mg/l), broju prethodnih linija terapije (1 naspram 2 ili 3) i prethodnoj imunomodulacijskoj terapiji (bez terapije naspram prethodno samog talidomida naspram ostaloga).
e Potpuni odgovor (engl. complete response, CR) + striktni potpuni odgovor (engl. stringent complete response, sCR).
f Stope potpunog odgovora u skupini liječenoj lijekom Empliciti mogu biti podcijenjene zbog interferencije monoklonskog protutijela elotuzumaba s testom imunofiksacije i testom elektroforeze serumskih proteina.
g Unaprijed specificirana konačna analiza za OS provedena je na najmanje 427 smrtnih slučaja s minimalnim vremenom praćenja od 70,6 mjeseci.
h Konačna analiza OS-a dosegla je protokolom specificiranu graničnu vrijednost OS-a za statistički značajnost (p ≤ 0,046).
CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti
E-Ld
Ld
HR (97,61% CI): 0,68 (0,55; 0,85)
p-vrijednost: 0,0001
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)
Slika 1: Preživljenje bez progresije bolesti u ispitivanju CA204004
Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)
Broj ispitanika pod rizikom
| E-Ld 321 | 282 | 240 | 206 | 164 | 133 | 87 | 43 | 12 | 1 |
| Ld 325 | 262 | 204 | 168 | 130 | 97 | 53 | 24 | 7 |
Primijećena poboljšanja PFS-a bila su dosljedna u svim podskupinama, neovisno o dobi (< 65 naspram ≥ 65 godina), rizičnom statusu, prisutnosti ili odsutnosti citogenetskih kategorija del17p ili t(4;14), stadiju prema ISS klasifikaciji, broju prethodnih terapija, prethodnoj izloženosti imunomodulatorima, prethodnoj izloženosti bortezomibu, relapsnom ili refraktornom statusu ili funkciji bubrega, kao što je prikazano u Tablici 9.
Tablica 9: Rezultati za djelotvornost u podskupinama u ispitivanju CA204004
| E-Ld N = 321 | LdN = 325 | ||
| Opis podskupine | Medijan PFS-a (mjeseci) [95% CI] | Medijan PFS-a (mjeseci) [95% CI] | HR [95% CI] |
| Dob | |||
| < 65 godina | 19,4 [15,9; 23,1] | 15,7 [11,2; 18,5] | 0,74 [0,55; 1,00] |
| ≥ 65 godina | 18,5 [15,7; 22,2] | 12,9 [10,9; 14,9] | 0,64 [0,50; 0,82] |
| Faktori rizika | |||
| Visok rizik | 14,8 [9,1; 19,6] | 7,2 [5,6; 11,2] | 0,63 [0,41; 0,95] |
| Standardni rizik | 19,4 [16,5; 22,7] | 16,4 [13,9; 18,5] | 0,75 [0,59; 0,94] |
| Citogenetska kategorija | |||
| Prisutnost del17p | 19,6 [15,8; NO] | 14,9 [10,6; 17,5] | 0,65 [0,45; 0,93] |
| Odsutnost del17p | 18,5 [15,8; 22,1] | 13,9 [11,1; 16,4] | 0,68 [0,54; 0,86] |
| Prisutnost t(4;14) | 15,8 [8,4; 18,4] | 5,5 [3,1; 10,3] | 0,55 [0,32; 0,98] |
| Odsutnost t(4;14) | 19,6 [17,0; 23,0] | 14,9 [12,4; 17,1] | 0,68 [0,55; 0,84] |
| Stadij prema ISS klasifikaciji | |||
| I | 22,2 [17,8; 31,3] | 16,4 [14,5; 18,6] | 0,61 [0,45; 0,83] |
| II | 15,9 [9,5; 23,1] | 12,9 [11,1; 18,5] | 0,83 [0,60; 1,16] |
| III | 14,0 [9,3; 17,3] | 7,4 [5,6; 11,7] | 0,70 [0,48; 1,04] |
| E-Ld N = 321 | LdN = 325 | ||
| Opis podskupine | Medijan PFS-a (mjeseci) [95% CI] | Medijan PFS-a (mjeseci) [95% CI] | HR [95% CI] |
| Prethodne terapije | |||
| Broj linija prethodnih terapija = 1 | 18,5 [15,8; 20,7] | 14,5 [10,9; 17,5] | 0,71 [0,54; 0,94] |
| Broj linija prethodnih terapija = 2 ili 3 | 18,5 [15,9; 23,9] | 14,0 [11,1; 15,7] | 0,65 [0,50; 0,85] |
| Prethodno izlaganje talidomidu | 18,4 [14,1; 23,1] | 12,3 [9,3; 14,9] | 0,61 [0,46; 0,80] |
| Bez prethodnog izlaganja imunomodulatorima | 18,9 [15,8; 22,2] | 17,5 [13,0; 20,0] | 0,78 [0,59; 1,04] |
| Prethodno izlaganje bortezomibu | 17,8 [15,8; 20,3] | 12,3 [10,2; 14,9] | 0,67 [0,53; 0,84] |
| Bez prethodnog izlaganja bortezomibu | 21,4 [16,6; NO] | 17,5 [13,1; 21,3] | 0,70 [0,48; 1,00] |
| Odgovor na terapiju | |||
| Relapsni | 19,4 [16,6; 22,2] | 16,6 [13,0; 18,9] | 0,75 [0,59; 0,96] |
| Refraktorni | 16,6 [14,5; 23,3] | 10,4 [6,6; 13,3] | 0,55 [0,40; 0,76] |
| Funkcija bubrega | |||
| Početni CrCl < 60 ml/min | 18,5 [14,8; 23,3] | 11,7 [7,5; 17,4] | 0,56 [0,39; 0,80] |
| Početni CrCl ≥ 60 ml/min | 18,5 [15,9; 22,2] | 14,9 [12,1; 16,7] | 0,72 [0,57; 0,90] |
1-godišnja, 2-godišnja,3-godišnja, 4-godišnja i 5-godišnja stopa ukupnog preživljenja uz liječenje lijekom Empliciti u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom iznosile su 91%, 73%, 60%, 50% odnosno 40% u usporedbi s 83%, 69%, 53%, 43% odnosno 33% uz liječenje lenalidomidom i deksametazonom (vidjeti Sliku 2).
Unaprijed planirana konačna analiza OS-a napravljena je nakon 212 smrtnih slučajeva u E-Ld skupini i 225 smrtnih slučajeva u Ld skupini. Minimalno vrijeme praćenja bilo je 70,6 mjeseci. Statistički značajna prednost u OS-u bila je primijećena u bolesnika u E-Ld skupini u usporedbi s Ld skupinom. Medijan OS-a u E-Ld skupini bio je 48,30 mjeseci u usporedbi s 39,62 mjeseca u Ld skupini.
Bolesnici u E-Ld skupini imali su 18% smanjen rizik od smrti u usporedbi s onima u Ld skupini (HR = 0.82; 95.4% CI: 0.68, 1.00; p-value = 0.0408). Vidjeti tablicu 8 i sliku 2.
E-Ld
Ld
HR (95,4% CI): 0,82 (0,68; 1,00)
p-vrijednost: 0,0408
Slika 2: Ukupno preživljenje u ispitivanju CA204004
Vjerojatnost preživljenja
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Broj ispitanika pod rizikom
E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105 57 15 2
Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86 47 9
Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (CA204125)
CA204125 je randomizirano otvoreno ispitivanje provedeno tako da ispita djelotvornost i sigurnost lijeka Empliciti u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (E-Pd) u bolesnika s refraktornim ili relapsirajućim multiplim mijelomom koji su prethodno primili barem dvije terapije lenalinomidom i inhibitorima proteasoma (PI) i koji imaju progresiju bolesti na dan ili unutar 60 dana nakon zadnje terapije. Bolesnici su imali refraktornu bolest ako je kod njih došlo do progresije na ili unutar 60 dana od terapije lenalidomidom i s PI, i na ili unutar 60 dana od posljednje terapije ili su imali relapsirajuću i refraktornu bolest ako su postigli najmanje djelomični odgovor na prethodno liječenje lenalidomidom i s PI, ali su progredirali unutar 6 mjeseci i razvili progresivnu bolest na ili unutar 60 dana nakon završetka posljednje terapije. U klinička ispitivanja kombinacije E-Pd nisu bili uključeni bolesnici s perifernom neuropatijom 2. ili višeg stupnja.
Ukupno je 117 bolesnika bilo randomizirano za liječenje (u omjeru 1:1): 60 za primanje elotuzumaba u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom (E-Pd) i 57 za primanje pomalidomida i deksametazona (Pd). Liječenje se primjenjivalo u 4-tjednim ciklusima (28-dnevni ciklusi) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Elotuzumab se primjenjivao u intravenskoj dozi od 10 mg/kg tjelesne težine svaki tjedan tijekom prva 2 ciklusa, a zatim u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine svaka 4 tjedna.
Deksametazon se primjenjivao 1., 8., 15. i 22. dana svakog ciklusa. U tjednima kada se nije primjenjivala infuzija lijeka Empliciti,deksametazon se davao prije lijeka Empliciti, podijeljen u dvije doze: ispitanici u dobi od ≤ 75 godina primali su peroralnu dozu od 28 mg i intravensku dozu od 8 mg, dok su ispitanici u dobi od > 75 godina primali peroralnu dozu od 8 mg i intravensku dozu od 8 mg. U tjednima kada se nije primjenjivao Empliciti i u kontrolnoj skupini deksametazon se ispitanicima u dobi od ≤ 75 godina davao u peroralnoj dozi od 40 mg, a ispitanicima u dobi od > 75 godina u peroralnoj dozi od 20 mg. Odgovor tumora ocjenjivao se svaka 4 tjedna.
Demografske i početne značajke bile su dobro ujednačene među liječenim skupinama. Medijan dobi iznosio je 67 godina (raspon: 36 – 81); 62% bolesnika bilo je starije od 65 godina; 57% bolesnika bili su muškarci; bijelci su činili 77% ispitivane populacije, Azijci 21%, a crnci 1%. Stadij prema Međunarodnoj klasifikaciji za stupnjevanje bolesti (ISS) bio je I u 50% bolesnika, II u 38% bolesnika te III u 12% bolesnika. Fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) utvrđene su kromosomske
abnormalnosti del(17p), t(4;14) i t(14;16) u 5%, 11% odnosno 7% bolesnika. Jedanaest
(9,4%) bolesnika imalo je visokorizičan mijelom. Medijan broja prethodnih terapija iznosio je 3. Osamdeset i sedam posto (87%) bolesnika bilo je refraktorno na lenalidomid, 80% bolesnika bilo je refraktorno na inhibitor proteasoma, a 70% bolesnika bilo je refraktorno i na lenalidomid i na inhibitor proteasoma. Prethodne terapije uključivale su presađivanje matičnih stanica (55%), bortezomib (100%), lenalidomid (99%), ciklofosfamid (66%), melfalan (63%), karfilzomib (21%), iksazomib
(6%) i daratumumab (3%).
Medijan broja ciklusa liječenja iznosio je 9 u skupini koja je primala E-Pd te 5 u onoj koja je primala Pd.
Primarna mjera ishoda bio je PFS prema ocjeni ispitivača na temelju modificiranih kriterija Međunarodne radne skupine za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG). Medijan PFS-a u ITT populaciji iznosio je 10,25 mjeseci (95% CI: 5,59; ne može se procijeniti [NP]) u skupini koja je primala E-Pd te 4,67 mjeseci (95% CI: 2,83; 7,16) u onoj koja je primala Pd. PFS i ORR ocjenjivao je i IRC.
Rezultati za PFS prema ocjeni ispitivača i IRC-a sažeto su prikazani u Tablici 10 (minimalno praćenje od 9,1 mjeseca). Kaplan-Meierova krivulja za PFS prema ocjeni ispitivača prikazana je na Slici 3.
Tablica 10: Preživljenje bez progresije bolesti i stopa ukupnog odgovora u ispitivanju CA204125
| Ocjena ispitivača E-Pd PdN = 60 N = 57 | Ocjena IRC-af E-Pd PdN = 60 N = 57 | |
| PFS (ITT) | ||
| Omjer hazarda [95% CI] | 0,54 [0,34; 0,86] | 0,51 [0,32; 0,82] |
| p-vrijednost stratificiranog log-rang testaa | 0,0078 | 0,0043 |
| Medijan PFS-a u mjesecima [95% CI] | 10,25 4,67 | 10,25 4,70 |
| [5,59; NO] [2,83; 7,16] | [6,54; NO] [2,83;7,62] | |
| Odgovor | ||
| Ukupan odgovor (ORR)b n (%) [95% CI] | 32 (53,3) 15 (26,3) | 35 (58,3) 14 (24,6) |
| [40,0; 66,3] [15,5; 39,7] | [44,9; 70,9] [14,1; 37,8] | |
| p-vrijednostc | 0,0029 | 0,0002 |
| Potpun odgovor (CR + sCR)d n (%) | 5 (8,3)e 1 (1,8) | 0 (0,0)e 0 (0,0) |
| Vrlo dobar djelomičan odgovor (VGPR) n (%) | 7 (11,7) 4 (7,0) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
| Djelomičan odgovor (RR/PR) n (%) | 20 (33,3) 10 (17,5) | 26 (43,3) 9 (15,8) |
| Objedinjeni odgovori (CR+sCR+VGPR) n (%) | 12 (20.0) 5 (8,8) | 9 (15,0) 5 (8,8) |
a p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema stadiju bolesti pri uključivanju u ispitivanje (ISS I – II naspram III) i broju prethodnih linija terapije (2 – 3 naspram ≥ 4) pri randomizaciji.
b modificirani kriteriji Međunarodne radne skupine za mijelom (IMWG).
c p-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelova hi-kvadrat testa stratificiranog prema stadiju bolesti pri uključivanju u ispitivanje (ISS I – II naspram III) i broju prethodnih linija terapije (2 – 3 naspram ≥ 4) pri randomizaciji.
d Potpuni odgovor (CR) + striktni potpuni odgovor (sCR).
e Stope potpunog odgovora u skupini liječenoj lijekom Empliciti mogu biti podcijenjene zbog interferencije monoklonskog protutijela elotuzumaba s testom imunofiksacije i testom elektroforeze serumskih proteina.
f Ocjena IRC-a provodila se post-hoc. NP: ne-može se procijeniti
Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)
Slika 3: Preživljenje bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju CA204125
E-Pd
Pd
HR (95% CI): 0,54 (0,34; 0,86)
p-vrijednost: 0,0078
Preživljenje bez progresije bolesti (mjeseci)
Broj ispitanika pod rizikom
| E-Pd | 60 | 48 | 43 | 37 | 32 | 25 | 7 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Pd | 57 | 42 | 31 | 22 | 16 | 10 | 6 | 2 | 1 |
Ispitivač je ocjenjivao PFS u ITT populaciji u nekoliko podskupina, uključuju podskupine prema dobi (< 65 naspram ≥ 65 godina), rasi, stadiju prema ISS klasifikaciji, prethodnim terapijama, presađivanju, kategoriji rizika, ECOG statusu, klirensu kreatinina i citogenetskim abnormalnostima. Neovisno o podskupini koja se ocjenjivala, PFS je u načelu bio u skladu s onim opaženim u ITT populaciji za liječene skupine. Međutim, rezultate treba tumačiti uz oprez jer je ocjenu dosljednosti učinka unutar različitih podskupina otežavao vrlo ograničen broj bolesnika uključenih u različite podskupine.
Ključna sekundarna mjera ishoda u ispitivanju bilo je ukupno preživljenje (OS). Unaprijed planirana konačna analiza za OS izvršena je nakon što je došlo do najmanje 78 smrti. Minimalno vrijeme praćenja bilo je 45,0 mjeseci. Rezultati OS-a u konačnoj analizi dosegli su razinu statističkog značaja. Statistički značajna prednost u duljini OS-a bila je primijećena u bolesnika u E-Pd skupini u usporedbi s Pd skupinom (HR = 0,59; 95% CI: 0,37; 0,93; p-vrijednost 0,0217), što predstavlja 41% manji rizik od smrti. Rezultati za djelotvornost prikazani su u Tablici 11 i na Slici 4.
Tablica 11: Rezultati za ukupno preživljenje u ispitivanju CA204125
E-Pd N = 60 Pd N = 57 Ukupno preživljenje (OS)**Omjer hazarda [95% CI] 0,59 [0,37; 0,93]
p-vrijednost stratificiranog log-rang testa*
0,0217***
Medijan OS-a u mjesecima [95% CI] 29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema stadiju bolesti pri uključivanju u ispitivanje (ISS I – II naspram III) i broju prethodnih linija terapije (2 – 3 naspram ≥ 4) pri randomizaciji.
** Unaprijed specificirana konačna analiza za OS provedena je na najmanje 78 smrtnih slučaja (minimalno vrijeme praćenja od 45,0 mjeseci).
*** Konačna analiza za OS prekoračila je unaprijed određenu alfa granicu statističkog značaja (p ≤ 0,20) te strogu razinu 0,05.
Vjerojatnost preživljenja
Slika 4: Ukupno preživljenje u ispitivanju CA204125
OS (mjeseci)
| E-Pd | 60 | 57 | 53 | 48 | 43 | 41 | 37 | 36 | 34 | 29 | 27 | 25 | 21 | 21 | 21 | 15 | 7 | 1 | 0 |
| Pd | 57 | 49 | 43 | 36 | 34 | 29 | 25 | 22 | 22 | 18 | 17 | 15 | 14 | 12 | 10 | 8 | 3 | 1 | 0 |
Broj ispitanika pod rizikom
──∆─── E-Pd (događaja: 37/60), medijan i 95% CI: 29,80 (22,87; 45,67)
- - -- - - Pd (događaja: 41/57), medijan i 95% CI: 17,41 (13,83; 27,70) E-Pd naspram Pd – omjer hazarda i 95% CI: 0,59 (0,37; 0,93)
80% CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-vrijednost: 0,0217
Prilagođena alfa razina = 0,2.
Simboli predstavljaju cenzurirane zapažene vrijednosti.
Stratificirano prema stadiju bolesti pri uključivanju u ispitivanje (ISS I – II naspram III) i broju prethodnih linija terapije (2 – 3 naspram ≥ 4) pri randomizaciji.
Pedijatrijska populacija
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje multiplog mijeloma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Farmakokinetika elotuzumaba ispitivala se u bolesnika s multiplim mijelomom. Elotuzumab pokazuje nelinearnu farmakokinetiku sa smanjenjem klirensa kod povećanja doze od 0,5 do 20 mg/kg tjelesne težine.
Apsorpcija
Elotuzumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutačna i potpuna.
Distribucija
Geometrijska srednja vrijednost volumena distribucije elotuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže pri preporučenom režimu doziranja u kombinaciji s lenalidomidom/deksametazonom ili pomalidomidom/deksametazonom iznosi 5,7 l (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]: 23%) odnosno 5,6 l (CV: 21%).
Biotransformacija
Put metabolizma elotuzumaba nije okarakteriziran. Budući da je elotuzumab IgG monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost ukupnog klirensa elotuzumaba pri dozi od 10 mg/kg tjelesne težine (u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom) u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 0,194 l/danu (CV: 62,9%). Nakon prekida primjene elotuzumaba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom ili u kombinaciji s pomalidomidom i deksametazonom, koncentracije elotuzumaba će se unutar
3 mjeseca smanjiti na približno 3% (ispiranje od približno 97%, procijenjeno na temelju
5 poluvjekova) maksimalne serumske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju.
Posebne populacije
Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka prikupljenih u 440 bolesnika, klirens elotuzumaba povećavao se s povećanjem tjelesne težine, što podupire doziranje na temelju tjelesne težine. Populacijska farmakokinetička analiza ukazala je na to da sljedeći faktori nemaju klinički značajnog učinka na klirens elotuzumaba: dob, spol, rasa, početna vrijednost laktat dehidrogenaze (LDH), albumin, oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije jetre i istodobna primjena lenalidomida/deksametazona ili pomalidomida/deksametazona. Klirens elotuzumaba posredovan ciljnim mjestom povećavao se s višim serumskim koncentracijama M-proteina.
Oštećenje funkcije bubrega
U jednom otvorenom ispitivanju (CA204007) ocjenjivala se farmakokinetika elotuzumaba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega (koje se klasificiralo na temelju vrijednosti CrCl). Učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku elotuzumaba ocjenjivao se u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (CrCl > 90 ml/min; N = 8), teškim oštećenjem funkcije bubrega koje nije zahtijevalo dijalizu (CrCl < 30 ml/min; N = 9) ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti kojima je bila potrebna dijaliza (CrCl < 30 ml/min; N = 9). Nisu primijećene klinički značajne razlike u farmakokinetici elotuzumaba između bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (neovisno o dijalizi) i onih s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Empliciti je IgG1 monoklonsko protutijelo koje se prvenstveno izlučuje katabolizmom. Stoga nije vjerojatno da će oštećenje funkcije jetre izmijeniti njegov klirens. Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens lijeka Empliciti ocjenjivao se populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤ GGN te AST > GGN ili ukupni bilirubin < 1 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a; N = 33). Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu lijeka Empliciti između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre i onih s normalnom funkcijom jetre. Elotuzumab se nije ispitivao u bolesnika s umjerenim (ukupni bilirubin > 1,5 do 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) (vidjeti dio 4.2).
